2’-氟-6’-亚甲基碳环核苷和治疗病毒感染的方法
【专利摘要】本发明涉及2'-氟-6'-亚甲基碳环核苷、包含这些核苷的药用组合物及它们在治疗或预防一些病毒感染和其继发性疾病状态与病况中的用途，尤其包括乙型肝炎病毒（HBV）和其继发性疾病状态和病况（肝硬化和肝癌）、丙型肝炎病毒（HCV）、单纯性疱疹病毒I和II（HSV-1和HSV-2）、巨细胞病毒（CMV）、水痘带状疱疹病毒（VZV）和爱泼斯坦巴尔病毒（EBV）及其发生而继发的癌症（淋巴瘤、鼻咽癌），包括耐药的（尤其包括耐受拉米夫定和/或阿德福韦的）和这些病毒的其他突变体，尤其HBV。
【专利说明】2'-氟-6'-亚甲基碳环核苷和治疗病毒感染的方法
[0001]要求优先权和政府权力
[0002]本申请要求来自于2011年5月13日提交的美国申请序列号13/107，713的优先权，标题为“2’ -氟-6’ -亚甲基碳环核苷和治疗病毒感染的方法”，其申请的全部内容通过引用结合在此。
[0003]对本专利申请给出的工作受到了来自美国国家过敏症研究所(NationalInstitute of Allergy)白勺美国公共健康搜索(U.S.Public Health Search)拨款号Al25899的支持。因此，在本发明中该政府保留了特定的权力。
【技术领域】
[0004]本发明涉及2’ -氟-6’ -亚甲基碳环核苷、包含这些核苷的药用组合物及其在治疗或预防以下一些病毒感染及其继发性疾病状态和病况中的用途，包括:乙型肝炎病毒(HBV)和其继发性疾病状态和病况(肝硬化和肝癌)、包括肝癌，丙型肝炎病毒(HCV)，单纯性疱疹病毒I和II (HSV-1和HSV-2)，巨细胞病毒(CMV)，水痘带状疱疹病毒(VZV)和爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)，包括耐药的(尤其包括耐受拉米夫定和/或阿德福韦的)以及这些病毒的其他突变型。2’ -氟-6’亚甲基-碳环腺苷(FMCA，化合物15/18)及其单磷酸酯前药(氨基磷酸酯)(化合物15P)的使用展现了对抗HBV、并且特别是HBV的耐药型(尤其是耐受拉米夫定和/或阿德福韦抗-HBV剂的HBV)的优异活性。意外发现尤其该前药形式对抗HBV耐药型具有特别的活性。
【背景技术】
[0005]乙型肝炎病毒(HBV)感染是主要的全球健康问题之一。1尽管初次HBV感染在大多数成人体内是自限性的，3%-5%患者不消退并且发展为慢性感染，而在被HBV感染的幼儿中这个比率是更加高的。2全世界的慢性乙型肝炎(CHB)携带者的估计数量是大约3.5-4亿，每年有多于一百万例由肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌导致的死亡。2
[0006]目前对治疗HBV感染可用的药剂可被分为两个主要的类别:免疫调节剂和核苷/核苷酸类似物。尽管INFa (—种具有代表性的免疫调节剂)的功效已被许多研究确定，但INFa的临床应用已被低整体反应率、副作用和高成本打了折扣。3’4在这一方面，核苷/核苷酸类似物继续在抗HBV治疗中占主导地位。在临床用途中存在至少六种核苷/核苷酸，包括拉米夫定(Epivir-HBV?，葛兰素史克(GlaxoSmithKline))、阿德福韦二匹伏酯
(HcpscraS), Gilcad)> 恩替卡韦(BaracIudc?,百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb))、替比夫定(Tyzeka?，Idenix/Novartis)、克拉夫定(Levovir?在南韩，阶段III在US,Bukwang/Pharma sset)以及最近的泰诺福韦(Vircad?, Gilead)(图1)。这些药剂将HBVDNA的复制显著地抑制到一个最低可能的水平，这带来有利的临床产出并预防晚期肝脏后遗症。实际上，这些口服核苷/核苷酸的引入是抗HBV治疗中的突破。据报道，自应用核苷抗HBV剂以来，在US登记的针对肝脏移植的患者的数量已减少了 30%。5[0007]没有实证表明当前核苷/核苷酸治疗对HBV共价闭合环状DNA (cccDNA)具有直接作用，该共价闭合DNA具有长半衰期并且被认为在治疗终止时充当转录模板，6导致该病毒DNA重新结合。因此，可能需要长期的、高效的抗病毒治疗以预防治疗中止后病毒复发。7不幸地是，长期核苷/核苷酸治疗总与显著损害疗效的耐药突变体的形成相关联。HBV聚合酶的性质加上高复制率导致HBV突变体的出现，这些突变型在某些抗病毒剂的存在下具有生存优势。8拉米夫定(第一个被批准的抗-HBV核苷)的当前使用已被高频率的拉米夫定耐受(最常见的rtL180M±rtM204V/I)所限制。体外研究表明rtL180M+rtM204V/I突变导致该病毒对拉夫米定的敏感性降低>1000倍而不显著损害聚合酶功能。9’1(1在临床实践中，拉夫米定的耐受的大概比率在I年结束时是大约20%并且在5年治疗之后是70%。n_14另外一种L-核苷替比夫定，对在YMDD基序上的由rtM204I代表的主要的拉夫米定突变是交叉耐受的。这与相对于拉夫米定一年治疗之后(在HBeAg-阳性患者中大约5%)更低比率的耐受是相关的，而在2年之后该比率暴增至22%。15这些数据可能表明在持续更长时间的替比夫定治疗中一个可能的高比率的耐药性。阿德福韦属于非环状膦酸酯。带有明显的非环状糖部分的该核苷对L-核苷不是交叉耐受的。然而，在密码子181 (rtA181T)和密码子236 (rtN236T)处存在两个主要的耐受阿德福韦的突变，这导致中间有效浓度方面二倍至九倍的增加。16_18尽管增长的倍数是适度的，报道显示对阿德福韦治疗的无响应与形成一种突变的三个患者相关联。19’2°用阿德福韦治疗形成耐受的比率也是显著高的，2年时是大约3%并且5年时是29%。21另一种有效的抗HBV核苷恩替卡韦对耐药性具有高遗传障碍。然而，在预先存在耐受拉米夫定突变的患者中，恩替卡韦耐药的可能性从在I年时的1%增加至5年时的51%。22，23因此，在具有YMDD突变的患者中恩替卡韦不推荐作为单一治疗。尽管至今没有实证表明在临床上用泰诺福韦或克拉夫定持续治疗之后检测到耐药性，在延长治疗之后的结果还待确定。
[0008]抗病毒耐药的形成通常与更糟的临床产出是相关联的。8例如，拉米夫定治疗的功效被耐药性的形成而否定。24 与不具有耐药性迹象的受试者相比，形成了耐药性的患者较少可能显示出组织学改善(44%比77%)并且更多可能显示肝脏恶化(15%比5%)。特别是，已经报道在抗病毒耐药性形成之后患者肝炎发作和肝变质。25因此，在抗HBV治疗中谨慎管理抗病毒耐药是最重要的。对于对初始单一核苷治疗反应不佳的患者来说，附加(与不同的核苷或干扰素结合)治疗和向一种替代核苷单一治疗转换是两个主要的选择。尽管在耐药性管理中不清楚哪种是最有效的方式，提供具有高遗传障碍和具有来自初始药物的不同耐受曲线的附加的/替代的药剂是关键的。当前抗HBV武器库是受限的。因此，重要的是开发不仅在对抗野生型(WT)上并且也在对抗存在的HBV耐药突变体方面是有活性的新的核苷类似物。
[0009]在我们的药物发现项目的进程中，向糖部分上引入氟原子获得了一些新的具有有趣的生物学趣味的核苷。26_35因此，探索用一个6’-外-环烯烃出’-亚甲基)取代碳环核苷上的氟原子是有很大意义的。在此，我们想在本发明中报道该有趣的氟化的碳环核苷，其在对抗HBV-WT以及耐受拉夫米定和阿德福韦突变体方面是有活性的。
[0010]对于乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、单纯性疱疹病毒I和IKHSV-1和II)、巨细胞病毒(CMV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)和爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)的抗病毒剂治疗的搜寻是一个不间断的过程并且本发明是针对那些病毒疾病状态。
【发明内容】
[0011]本发明涉及根据以下结构的碳环核苷化合物:
【权利要求】
1.一种根据以下结构的核苷化合物:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Rla是H。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2各自独立地是H或一个C2-C2tl酰基基团。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1、Rla和R2各自是H。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中B是
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其是由以下化学结构代表:
7.根据权利要求6所述的化合物，其中B是
8.根据权利要求6或7所述的化合物，其中R1、Rla和R2各自独立地是H或一个C2-C2tl酰基基团。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R是H或F。
10.根据权利要求1、5、6或7所述的化合物，其中Rla是H并且R1和R2各自独立地是H或一个C2-C2tl酰基基团。
11.根据权利要求1-3或5-9中任一项所述的化合物，其中R1是一个酰基基团、一个磷酸酯、磷酸二酯或氨基磷酸酯基团。
12.根据权利要求1-3或5-9中任一项所述的化合物，其中R1与它附接其上的核苷一起形成一个根据以下结构的基团:
13.根据权利要求1-3或5-9中任一项所述的化合物，其中R1和Rla与那些基团附接其上的核苷一起形成一个根据以下结构的基团:
14.根据权利要求1-3或5-9中任一项所述的化合物，其中R1与它附接其上的核苷一起是一个根据以下结构的基团:
15.根据权利要求14所述的化合物，其中B是
16.一种根据权利要求7所述的化合物，其中R2和Rla各自独立地是H或一个C2-C2tl酰基基团；并且 R1是一个
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R1是
18.根据权利要求17所述的化合物，其中Rp是H并且Rpl是甲基或异丙基。
19.根据权利要求16所述的化合物，其中R1是一个
20.根据权利要求17所述的化合物，其中Rp是H。
21.根据权利要求16所述的化合物，其中Rpl是一个C1-C4烷基基团。
22.化合物
23.一种药用组合物，包括有效量的一种根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，可任选地与一种药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合。
24.根据权利要求23所述的药用组合物，包括有效量的一种另外的抗病毒剂。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述的另外的抗病毒剂是阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、阿糖腺苷、利巴韦林、带状疱疹免疫球蛋白(ZIG)、拉米夫定、阿德福韦二匹伏酯、恩替卡韦、替比夫定、克拉夫定、泰诺福韦或其一种混合物。
26.根据权利要求24所述的组合物，其中所述的另外的抗病毒剂选自下组，该组由以下各项组成:阿德福韦酯(阿德福韦二匹伏酯)、拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定、泰诺福韦、恩曲他滨、克拉夫定、伐托他滨、氨多索韦、普雷福韦、racivir、BAM205、硝唑尼特、UT231-B、Bay41-4109、EHT899、日达仙(胸腺素 a -1 )、NM283、VX-950 (特拉匹韦)、50150304、了]\?:435、VX-500、ΒΧ-813、SCH503034、R1626、ΙΤΜΝ-191 (R7227 )、R7128、PF-868554、ΤΤ033、CGH-759、GI5005、MK-7009、SIRNA-034、MK-0608、A-837093、GS9190、ACH-1095、GSK625433、TG4040(MVA-HCV), A-831、F351、NS5A、NS4B、ΑΝΑ598、A-689、GN1-104、IDX102、ADX184, GL59728、GL60667、PS1-7851、TLR9 激动剂、PHX1766, SP-30 及其混合物。
27.根据权利要求24所述的组合物，其中所述的另外的抗病毒剂选自下组，该组由以下各项组成:阿德福韦酯(阿德福韦二匹伏酯)、拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定、泰诺福韦、恩曲他滨、克拉夫定、伐托他滨、氨多索韦、普雷福韦、racivir、BAM205、硝唑尼特、UT231-B、Bay41_4109、EHT899、日达仙(胸腺素α -1)及其混合物。
28.根据权利要求24所述的组合物，其中所述的另外的抗病毒剂选自下组，该组由以下各项组成:NM283、VX-950 (特拉匹韦)、SCH50304、TMC435、VX-500、BX-813、SCH503034、R1626、ITMN-191 (R7227)、R7128、PF-868554、TT033、CGH-759、GI5005、MK-7009、SIRNA_034、MK-0608、A-837093、GS9190、ACH-1095,GSK625433、TG4040 (MVA-HCV)、A-831、F351、NS5A、NS4B、ANA598、A-689、GN1-104、IDX102、ADX184、GL59728、GL60667、PS1-7851、TLR9 激动剂、PHX1766, SP-30及其混合物。
29.一种根据权利要求23-28中任一项所述的组合物，进一步与至少一种抗癌剂组合。
30.根据权利要求29所述的组合物，其中所述抗癌剂选自下组，该组由以下各项组成:奥沙利钼、5-氟尿嘧啶、吉西他滨或其混合物。
31.根据权利要求29所述的组合物，其中所述抗癌剂是一种抗代谢药、拓扑异构酶I或II的一种抑制剂、烧化剂或一种微管抑制剂。
32.根据权利要求29所述的组合物，其中所述抗癌剂选自下组，该组由以下各项组成:阿地白介素；阿仑单抗；阿利维A酸；别嘌醇；六甲蜜胺；氨磷汀；阿那曲唑；三氧化二砷；天冬酰胺酸酶；BCG活菌；贝沙罗汀胶囊剂；贝沙罗汀凝胶剂；博莱霉素；白消安静脉注射剂；白消安口服剂；卡普睾酮；卡培他滨；脱羧钼氨；卡莫司汀；具有聚苯丙生20植入片的卡莫司汀；塞来昔布；苯丁酸氮芥；顺钼；克拉屈滨；环磷酰胺；阿糖胞苷；阿糖胞苷脂质体；达卡巴嗪；更生霉素；放线菌素D ;达贝泊汀α ;柔红霉素脂质体；柔红霉素、道诺霉素；地尼白介素、右雷佐生；多西他赛；阿霉素；阿霉素脂质体；丙酸屈他雄酮；Elliott’ s B溶液；表柔比星；依伯汀α雌氮芥；磷酸依托泊苷；依托泊苷(VP-16);依西美坦；非格司亭；氮尿苷(动脉注射);氟达拉滨；氟尿嘧啶(5-FU);氟维司群；吉西他滨、吉姆单抗、奥佐米星；格列卫、醋酸戈舍瑞林；羟基脲；替伊莫单抗；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；干扰素a _2a;干扰素a _2b;伊立替康；来曲唑；亚叶酸；左旋咪唑；洛莫司汀(CCNU);氮芥(meclorethamine 或nitrogen mustard);醋酸甲地孕酮；美法仑(L-PAM);疏基嘌呤(6-MP);美司钠；甲氨蝶呤；甲氧沙林；丝裂霉素C ;米托坦；米托蒽醌；苯丙酸南诺龙；诺莫单抗；LOddC ;奥普瑞白介素；奥沙利钼；紫杉醇；帕米膦酸盐；培加酶；培门冬酶；培非司亭；喷司他丁 ；喊泊漠烧；普卡霉素；光神霉素；卟吩姆纳；丙卡巴餅；米帕林；拉布立酶；利妥昔单抗；沙格司亭；链佐星；talbuvidine (LDT)Jf^ ;他莫西芬；替莫唑胺；替尼泊苷(VM-26);睾内酯；硫鸟嘌呤(6-TG);噻替派；托泊替康；托瑞米芬；托西莫单抗；曲妥珠单抗；维甲酸(ATRA);乌拉莫司汀；戊柔比星；伐托他滨(单LDC);长春碱；长春瑞滨；唑来膦酸盐；及其混合物。
33.一种试剂盒，该试剂盒包括一种根据权利要求23-32中任一项所述的组合物和向有需要的一个患者给予所述组合物的说明书。
34.一种用于治疗需要治疗的患者的一种病毒感染的方法，该病毒感染是由选自下组的病毒因子引起，该组由以下各项组成:乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、单纯性疱疹I (HSV-1)、单纯性疱疹2 (HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)和爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)，该方法包括向所述患者给予有效量的一种根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或一种根据权利要求21所述的组合物。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述病毒感染是由HBV或HCV引起。`
36.根据权利要求34或35所述的方法，其中该病毒感染是由HBV引起。
37.根据权利要求34所述的方法，其中所述HBV是HBV的一种耐药菌株。
38.根据权利要求35所述的方法，其中所述HBV菌株耐受拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦中的至少一种。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述HBV菌株耐受拉米夫定和恩替卡韦。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述HBV菌株耐受拉米夫定和阿德福韦。
41.根据权利要求38所述的方法，其中所述HBV菌株耐受恩替卡韦和阿德福韦。
42.根据权利要求38所述的方法，其中所述HBV菌株耐受拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦。
43.根据权利要求37所述的方法，其中所述HBV耐药菌株是HBV的一种多重耐药菌株。
44.根据权利要求37所述的方法，其中所述HBV菌株是rtM204V、rtM2041、rtL180M、rtLM/rtMV、rtN236T 或 L180M+M204V+S202G。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述HBV菌株是L180M+M204V+S202G。
46.根据权利要求34或35所述的方法，其中所述病毒感染是由HCV引起。
47.根据权利要求34所述的方法，其中所述病毒感染是由单纯性疱疹I或2引起。
48.根据权利要求34所述的方法，其中所述病毒感染是由巨细胞病毒(CMV)引起。
49.根据权利要求34所述的方法，其中所述病毒感染是由水痘带状疱疹病毒(VZV)引起。
50.根据权利要求34所述的方法，其中所述病毒感染是由爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)引起。
51.一种用于治疗需要治疗的患者由乙型肝炎病毒(HBV)引起的病毒感染的方法，该方法包括向所述患者给予有效量的一种根据权利要求23-27中任一项所述的组合物。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述HBV是HBV的一种耐药菌株。
53.根据权利要求51所述的方法，其中所述HBV是HBV的一种多重耐药菌株。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述HBV耐药菌株是rtM204V、rtM2041、rtL180M、rtLM/rtMV、rtN236T 或 L180M+M204V+S202G。
55.根据权利要求52所述的方法，其中所述HBV耐受拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦中的至少一种。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述HBV耐受拉米夫定和恩替卡韦。
57.根据权利要求55所述的方法，其中所述HBV耐受拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦。
58.一种用于治疗需要治疗的患者的由丙型肝炎病毒(HCV)引起的病毒感染的方法，该方法包括向所述患者给予有效量的一种根据权利要求23-25或28中任一项所述的组合物。·
59.一种用于减少有病毒感染风险的患者的病毒感染可能性的方法，该病毒感染是由选自下组的病毒因子引起，该组由以下各项组成:乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、单纯性疱疹l(HSV-l)、单纯性疱疹2(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)和爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)，该方法包括向所述患者给予有效量的一种根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或一种根据权利要求21所述的组合物。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述病毒感染是由HBV或HCV引起。
61.根据权利要求59或60所述的方法，其中所述病毒感染是由HBV引起。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述HBV是HBV的一种耐药菌株。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述HBV菌株耐受拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦中的至少一种。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述HBV菌株耐受拉米夫定和恩替卡韦。
65.根据权利要求62所述的方法，其中所述HBV耐药菌株是rtM204V、rtM2041、rtL180M、rtLM/rtMV、rtN236T 或 L180M+M204V+S202G。
66.根据权利要求62所述的方法，其中所述HBV耐药菌株是L180M+M204V+S202G。
67.根据权利要求59或60所述的方法，其中所述病毒感染是由HCV引起。
68.根据权利要求59所述的方法，其中所述病毒感染是由单纯性疱疹I或2引起。
69.根据权利要求59所述的方法，其中所述病毒感染是由巨细胞病毒(CMV)引起。
70.根据权利要求59所述的方法，其中所述病毒感染是由水痘带状疱疹病毒(VZV)引起。
71.根据权利要求59所述的方法，其中所述病毒感染是由爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)引起。
72.一种用于减少一个患者的由乙型肝炎病毒(HBV)引起的病毒感染的可能性的方法，所述患者有所述感染的风险，该方法包括向所述患者给予有效量的一种根据权利要求23-27中任一项所述的组合物。
73.一种用于减少需要治疗的患者的由丙型肝炎病毒(HCV)引起的病毒感染的可能性的方法，该方法包括向所述患者给予有效量的一种根据权利要求23-25或28中任一项所述的组合物。
74.一种用于治疗对其有需要的患者的由HBV感染继发的肝纤维化、肝硬化或癌症的方法，该方法包括向所述患者给予有效量的一种根据权利要求23-27中任一项所述的组合物。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述HBV是HBV的一种耐药菌株。
76.根据权利要求74所述的方法，其中所述HBV菌株耐受拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦中的一种或多种。
77.根据权利要求75所述的方法，其中所述HBV耐药菌株是rtM204V、rtM2041、rtL180M、rtLM/rtMV、rtN236T 或 L180M+M204V+S202G。
78.根据权利要求75所述的方法，其中所述HBV耐药菌株是L180M+M204V+S202G。
79.一种用于治疗对其有需要的患者的由HCV感染继发的肝纤维化、肝硬化或癌症的方法，该方法包括向所 述患者给予有效量的一种根据权利要求23-25和28中任一项所述的组合物。
80.一种用于治疗对其有需要的患者的由EBV感染继发的癌症的方法，该方法包括向所述患者给予有效量的一种根据权利要求23-28中任一项所述的组合物。
81.根据权利要求74-80中任一项所述的方法，其中癌症发生继发于所述HBV或HCV感染并且所述化合物是与一种抗癌剂联合给药的。
82.根据权利要求81所述的方法，其中所述癌症是肝细胞癌。
83.根据权利要求81或82所述的方法，其中所述抗癌剂是选自下组，该组由以下各项组成:5_氟尿嘧啶、吉西他滨和奥沙利钼。
84.根据权利要求80所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤或鼻咽癌。
85.一种用于减少患者的以下可能性的方法:患者的HBV或HCV感染将恶化至所述感染继发的肝纤维化、肝硬化或肝癌，该方法包括向所述患者给予有效量的一种根据权利要求23-28中任一项所述的组合物。
86.根据权利要求85所述的方法，其中所述组合物是与至少一种抗癌剂联合给药的。
87.根据权利要求85或86所述的方法，其中所述HBV是HBV的一种耐药菌株。
88.根据权利要求73所述的方法，其中所述HBV菌株耐受拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦中的至少一种或多种。
89.根据权利要求87所述的方法，其中所述HBV耐药菌株是rtM204V、rtM2041、rtL180M、rtLM/rtMV、rtN236T 或 L180M+M204V+S202G。
90.根据权利要求87所述的方法，其中所述HBV耐药菌株是L180M+M204V+S202G。
91.根据权利要求34-90中任一项所述的方法，其中所述患者是人类。
92.根据权利要求1-22中任一项所述的一种化合物在制造一种药物中的用途，该药物用于治疗由乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、单纯性疱疹I (HSV-1)、单纯性疱疹2(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)和爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)中的任一种或多种引起的病毒感染。
93.根据权利要求1-22中任一项所述的一种化合物在制造一种药物中的用途，该药物用于减少有病毒感染风险的患者的一种病毒感染的可能性，该病毒感染由乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、单纯性疱疹I (HSV-1)、单纯性疱疹2 (HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)和爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)中的一种或多种引起。
94.根据权利要求23-27中任何一项所述的一种组合物在制造用于治疗由HBV感染继发的肝纤维化、肝硬化或癌症的药物中的用途。
95.根据权利要求93或94所述的用途，其中所述HBV感染是HBV的一种耐药菌株。
96.根据权利要求95所述的用途，其中所述HBV菌株耐受拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦中的一种或多种。
97.根据权利要求95所述的用途，其中所述HBV菌株是rtM204V、rtM2041、rtL180M、rtLM/rtMV、rtN236T 或 L180M+M204V+S202G。
98.根据权利要求95所述的用途，其中所述HBV菌株是L180M+M204V+S202G。
99.根据权利要求22-25和28中任何一项所述的一种组合物在制造用于治疗由HCV感染继发的肝纤维化、肝硬化或癌症的药物中的用途。
100.根据权利要求23-28中任何一项所述的一种组合物在制造用于治疗由EBV感染继发的肝纤维化、肝硬化或癌症的药物中的用途。
【文档编号】C07H19/16GK103827130SQ201280034528
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2012年5月11日 优先权日:2011年5月13日
【发明者】楚钟凯, 王佳宁 申请人:乔治亚大学研究基金公司