专利名称：福沙吡坦二甲葡胺晶型化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种晶型化合物领域，尤其涉及一种福沙吡坦二甲葡胺晶型化合物。
背景技术：
福沙吡坦二甲葡胺，中文化学名为脱氧-1-(甲氨基)-D_山梨醇[3_[[ (2R, 3S)_2_[(IR)_1-[3，5-二 (二氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)_4_ 吗啉基]甲基]-2，5-二氢-5-氧代-1!1-1，2，4-三唑-1-基]磷酸盐(2:1)，分子式为C23H22F7N406P.2C7H17N05，分子量为1004.83，为白色至类白色粉末，无臭，有引湿性，在甲醇和水中易溶，在无水乙醇中极微溶解，比旋度为+28° +33°，主要用于治疗化疗过程中引起的恶心和呕吐。
发明内容
本发明实施例所要解决的技术问题在于，提供一种原料易得、反应条件温和可控、工艺过程简单、收率高以及适合工业化生产的福沙吡坦二甲葡胺晶型化合物。所述福沙吡坦二甲葡胺晶型化合物，分子式如下:C23H22F7N406P.2C7H17N05 ；所述福沙吡坦二甲葡胺晶型化合物的制备工艺包括如下步骤:(I)制备中间体:用阿瑞匹坦作为起始原料，在无水四氢呋喃中，以六甲基二硅基氨基钠为碱，与焦磷酸四苄酯反应，制得双苄酯中间体，在无水甲醇中脱去一个苄基，生成单苄酯中间体；(2)制备福沙吡坦二甲葡胺粗品:将单苄酯中间体氢化脱去剩余的一个苄酯，与葡甲胺成盐，制得福沙吡坦二葡甲胺粗品；(3)制备福沙吡坦二甲葡胺精品:将福沙吡坦二葡甲胺粗品溶于无水甲醇中，滤去不溶物，再用无水乙醇及无水乙腈的混合溶剂精制，最后得到白色固体福沙吡坦二葡甲胺
鲜口
不目口口 ο所述制备步骤中制备中间体为:准备1.6重量份的阿瑞匹坦以及2.2重量份的焦磷酸四苄酯，以kg/L计，加入16倍体积的无水四氢呋喃，冷却至_5°C，滴入4.8倍体积的六甲基二硅基氨基钠，保持-5-0°C搅拌2h，将反应液用甲基叔丁基醚萃取，即中间体双苄酯；将双苄酯中间体和16倍体积的无水甲醇进行加热，在45°C下反应20h，经冷却、抽滤以及干燥过程后，得单苄酯中间体。制备福沙吡坦二甲葡胺粗品:以kg/L计，将1.55重量份的中间体S100902、0.84重量份的葡甲胺以及0.085重量份的5%Pd/C投入氢化釜中，加入33倍体积的甲醇和0.83倍体积的水，保持在2.0MPa下氢化10-12h，滤除Pd/C，滤液在20°C下减压浓缩，除去28倍体积的溶剂，残余物中加入4.5重量份的三苯基磷，室温搅拌12h，氮气保护，滴入0-10°C的15倍体积的无水乙醇和15倍体积的无水乙腈的混合溶剂中，l_2h滴完，继续搅拌lh，升温至20-30°C，静置沉降，弃去上层清液，补入预先配制的无水乙醇和无水乙腈(6倍体积:6倍体积)的混合溶液，搅拌30min，氮气压滤，固体用2L无水乙醇洗涤，25°C下真空干燥20h，得福沙吡坦二甲葡胺粗品。福沙吡坦二甲葡胺粗品的精制:以kg/L计，氮气保护下，将1.8重量份的福沙吡坦二甲葡胺粗品溶于9倍体积的无水甲醇，滤去不溶物，滴入0-10°C的28倍体积的无水乙醇和28倍体积的无水乙腈的混合溶剂中，l-2h滴完，继续搅拌lh，升温至20-30°C，静置沉降，弃去上层清液，补入预先配制的无水乙醇和无水乙腈(7倍体积:7倍体积)的混合溶液，搅拌30min，氮气压滤，固体用2倍体积的无水乙醇洗涤后，在25°C下真空干燥20h，得白色固体，粉碎，再干燥20h，得福沙吡坦二甲葡胺产品。所述步骤(I)中的甲基叔丁基醚萃取指将反应液倒入预先冷却的甲基叔丁基醚和饱和碳酸氢钠各32倍体积的混合溶液中，搅拌，静置分液，有机层依次用各为20倍体积的饱和碳酸氢钠水溶液、8%的硫酸氢钠水溶液和水进行洗涤，有机层在20°C下减压浓缩干，得橙色粘稠状液体，加入3倍体积的甲醇，搅拌溶解，继续在20°C下减压浓缩，得橙色粘稠状液体，即为双苄酯中间体。所述步骤(I)中的冷却、抽滤以及干燥过程指将反应液冷至室温后，在0_5°C下搅拌lh，抽滤，得到固体，将固体用2.5倍体积的甲醇洗涤后，在251:下真空干燥1211，即得到单苄酯中间体。实施本发明实施例，具有如下有益效果:提供一种原料易得、反应条件温和可控、工艺过程简单、收率高以及适合工业化生产的福沙吡坦二甲葡胺晶型化合物。
具体实施例方式为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明作进一步地详细描述。 本实施例福沙吡坦二甲葡胺分子式为:C23H22F7N406P.2C7H17N05 ；合成方法包括以下步骤:反应的总路线为:
LJ 2第一步:起始原料阿瑞匹坦(SM001)的制备工艺:1、(R)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基_1_醇的合成，操作步骤包括:(l)350mL甲基硫醚硼烷和120mL (s)-CBS溶于2.5L甲基叔丁基醚，冷却至_5°C。(2) 1.5kg的3，5-二 (三氟甲基)苯乙酮溶于5L甲基叔丁基醚，缓慢滴入上述体
系O(3)滴加结束，继续搅拌I小时后，滴入1.5L浓度为lmol/L的盐酸和1.5LN, N- 二甲基甲酰胺的混合溶液，保持反应体系温度小于10°c，室温搅拌I小时。(4)加入4L正己烷萃取，有机层水洗(4L*2)，饱和食盐水洗涤(4L)，无水硫酸钠干燥，浓缩，冷却，氮气吹干，得白色固体1.43kg，产率为94%，Mp为52-530C，[ a ]D25=+23.2。(c=l, MeOH)ο2、4_苄基-2-羟基-1，4-噁嗪_3_酮的合成，操作步骤包括:(1)2.8kg的N-苄基乙醇胺溶于8.5L四氢呋喃，加热回流。
(2)滴入3.8L50%乙醛酸水溶液，滴加结束，加热回流21h。(3)减压蒸除四氢呋喃，加水8.5L，冷却至室温，抽滤，水洗，40°C下真空干燥，得白色固体 2.6kg，产率为 68%, Mp 为 132-134。。。 3、(2R, 2 a R)~4~ 节基-2-[1-[3，5- _.(二氣甲基)苯基]乙氧基]_1，4~ Il惡嗪-3-酮的合成，操作步骤包括:(I )lkg4_苄基-2-羟基-1，4-噁嗪_3_酮溶于2.5L乙腈，冷却至5°C，滴入1.3kg三氟乙酸酐，保持反应温度低于35°C，滴完继续搅拌lh。(2) 1.2kg(R)-l_(3, 5_ 二(二氣甲基)苯基)乙基-1-醇溶于1.5kg乙臆,加入上述体系中，再加入310mL三氟化硼乙醚溶液，室温搅拌2h。(3)反应液滴入4L浓度为5mol/L的氢氧化钠水溶液,保持反应温度低于25°C,再加入1.5L水，1.5kg四氢芳樟醇。(4)常压蒸馏至气相温度到92°C，冷却至50°C，加入IOL正己烷，萃取，分液。(5)有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除部分正己烷，冷却至室温，加入少量(2R，2 a R)-4-苄基-2-[1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]_1，4_噁嗪_3_酮作为晶种，继续冷却至t〈-10°C。(6)形成晶床后，加入300g四氢芳樟醇钾，混合均匀，保持体系温度-5 — 12°C，搅拌过夜。
(7)加入200mL冰醋酸，搅拌0.5h，滴入2.5L5%的碳酸氢钠水溶液，搅拌至无气泡逸出，加入IOL正己烷，加热至50°C，萃取。(8)有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除部分正己烷，加入少量(2R，2 a R)_4_苄基-2-[1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-1，4-噁嗪-3-酮作为晶种，在0-5°C下保持温度2h，抽滤，50mL冷却正己烷洗涤固体，50°C真空干燥，得白色晶体1.lg，产率为50.2%，Mp 为 92-93°C，[a ]D25=+47.6° (c=l，MeOH)。4、[2R-2 a (R*)，3 α ] ]-2-[1_[3, 5_ 二 (二氣甲基)苯基]乙氧基]_3_(4_ 氣苯基)-3-吗啉盐酸盐的合成，操作步骤包括: (I )800g (2R, 2 a R) ~4~ 节基-2- [1- [3, 5- _.( 二氣甲基)苯基]乙氧基]_1，4-1l惡嗪-3-酮溶于800mL四氢呋喃，冷却至15°C。(2)滴入3L0.8M的对氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液，保持反应温度低于25°C，滴完继续揽祥Ih。(3)冰冻冷却至0°C，滴入1.5L的冰冻甲醇，保持反应温度低于10°C。(4) 680g对甲苯磺酸溶于1.5L甲醇,加入反应体系。(5)加入80g5%的钮碳,并将反应液转入氢化爸。(6)0.41\0^氢气压力下反应1011。(7)反应结束，滤去钯碳，减压蒸除溶剂，加入560g的碳酸氢钠、670g的柠檬酸钠、8L水以及5L的4-甲基-2-戊酮，搅拌0.5h。(8)滤去残余钯碳，分液，有机层中加入200g浓盐酸，搅拌lh。(9)减压蒸除溶剂，加入2L的4-甲基_2_戊酮，搅拌，冷却至室温。(10)抽滤，固体40°C烘干，得白色固体650g，收率为77%，Mp为249_250°C，[α]D25=+77.2° (c=l,MeOH)。
5、阿瑞匹坦的合成，操作步骤包括:(I) 1.lkg[2R_2a (R*)，3 α ]]-2-[1-[3，5- 二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3- (4-氟苯基)-3-吗啉盐酸盐溶于4L的DMF中，冷却至0°C，加入1.2kg的碳酸钾。(2) 400g的3-氯甲基-1，2，4_三嗪-酮溶于3L的DMF中，滴入反应体系中。(3)两小时后用TLC观察，原料消失，升至室温，加入40L水，搅拌，抽滤，水洗，固体干燥后用无水乙醇(IOL)和水(7L)重结晶，抽滤，固体50°C真空干燥，得白色晶体900g，即为阿瑞匹坦，产率为 70%，Mp 为 254-255°C，[a ]D25=+67.9° (c=l，MeOH)。第二步:中间体[3-[[(2R, 3S)~2~[ (IR)-1-[3，5_ 双(二氟甲基)苯基]乙氧基]-3- (4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-2，5- 二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]磷酸单苄酯的制备，此中间体用S100902编号代替，操作步骤包括:在50L反应釜中充满氮气，将1.6kg阿瑞匹坦、2.2kg焦磷酸四苄酯(TBPP)和16L干燥的四氢呋喃投入釜中，冷却_5°C，滴入4.8L的2M六甲基二硅基氨基钠的四氢呋喃溶液(NaHMDS)，保持反应温度_5_0 V，保持_5_0 V搅拌2h，TLC检测(二氯甲烷:甲醇=20:1)，待原料(SM001)消失，将反应液倒入预先冷却的甲基叔丁基醚和饱和碳酸氢钠各32L的混合溶液中，搅拌，静置分液，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、8%的硫酸氢钠水溶液和水各20L洗涤，有机层在20°C下减压浓缩干，得橙色粘稠状液体，稍冷，加入3L的甲醇，搅拌溶解，继续在20°C下减压浓缩，得橙色粘稠状液体，即得第一中间体，用S100901编号代替。将中间体S100901和16L无水甲醇投入充满氮气的50L反应釜中，加热，45°C下反应20h。反应结束，将反应液冷至室温后，在0-5°C下搅拌lh，抽滤，固体用2.5L甲醇洗涤后，在25°C下真空干燥12h，得1.56kg中间体S100902，收率73%。第三步:福 沙吡坦二甲葡胺粗品的合成，包括以下步骤:将1.55kg中间体S100902、0.84kg葡甲胺和85g5%Pd/C投入氢化釜中，加入33L甲醇和0.83L水，保持，2.0MPa下氢化过夜(约10_12h)。反应结束后，滤除Pd/C，滤液在20°C下减压浓缩，除去约28L溶剂，残余物中加入4.5g三苯基磷，室温搅拌12h。氮气保护，滴入0-10°C的15L无水乙醇和15L无水乙腈的混合溶剂中，l_2h滴完，继续搅拌lh，升温至20-30°C，静置沉降，弃去上层清液，补入预先配制的无水乙醇和无水乙腈(6L:6L)的混合溶液，搅拌30min,氮气压滤，固体用2L无水乙醇洗漆,25°C下真空干燥20h,得1.8kg类白色固体，即为福沙吡坦二甲葡胺粗品，收率为81%。第四步:福沙吡坦二甲葡胺的精化，包括以下步骤:在氮气保护下，将1.8kg福沙吡坦二甲葡胺粗品溶于9L的无水甲醇，滤去不溶物，滴入0-10°C的28L无水乙醇和28L无水乙腈的混合溶剂中，l-2h滴完，继续搅拌lh，升温至20-30°C，静置沉降，弃去上层清液，补入预先配制的无水乙醇和无水乙腈(7L:7L)的混合溶液，搅拌30min，氮气压滤，固体用2L无水乙醇洗涤后，在25°C下真空干燥20h，得白色固体，粉碎，再干燥20h，得1.58kg福沙吡坦二甲葡胺，收率87%。以上合成福沙吡坦二甲葡胺粗品中，各物质的质量控制标准如下:第一种物质:原料阿瑞匹坦(SM001)的内控质量标准:1、性状:本品为白色至类白色结晶性粉末。2、比旋度:取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每Iml中约含IOmg的溶液，照旋光度测定法(附录VIE)依法测定，比旋度应为+62.0至+69.0°
。3、检查:( I)水分:取本品，照水分测定法(附录VDI M第一法)测定，含水分应不得过0.5%。(2)有关物质:取本品适量,精密称定,加含量测定项下流动相溶解并稀释制成每Iml约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置IOOml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为自身对照溶液；照高效液相色谱法(附录V D)试验。以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为0.2%磷酸(用NaOH试液调pH值至2.5)，流动相B为乙腈，按表I进行线性梯度洗脱，检测波长为215nm。取对照溶液20 μ I注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10% 25% ;精密量取供试品溶液和对照溶液各20μ 1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.15倍(0.15%);各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5%)。表I流动相A以及流动相B与时间的关系表
权利要求
1.一种福沙吡坦二甲葡胺晶型化合物，其特征在于，分子式如下:C23H22F7N406P.2 C7H17N05 ； 所述福沙吡坦二甲葡胺晶型化合物的制备工艺包括如下步骤: (1)制备中间体:用阿瑞匹坦作为起始原料，在无水四氢呋喃中，以六甲基二硅基氨基钠为碱，与焦磷酸四苄酯反应，制得双苄酯中间体，在无水甲醇中脱去一个苄基，生成单苄酯中间体； (2)制备福沙吡坦 二甲葡胺粗品:将单苄酯中间体氢化脱去剩余的一个苄酯，与葡甲胺成盐，制得福沙吡坦二葡甲胺粗品； (3)制备福沙吡坦二甲葡胺精品:将福沙吡坦二葡甲胺粗品溶于无水甲醇中，滤去不溶物，再用无水乙醇及无水乙腈的混合溶剂精制，最后得到白色固体福沙吡坦二葡甲胺精品。
2.根据权利要求1所述的福沙吡坦二甲葡胺晶型化合物，其特征在于，所述制备步骤中制备中间体为:准备1.6重量份的阿瑞匹坦以及2.2重量份的焦磷酸四苄酯，以kg/L计，加入16倍体积的无水四氢呋喃,冷却至_5°C,滴入4.8倍体积的六甲基二硅基氨基钠,保持-5-0°C搅拌2h，将反应液用甲基叔丁基醚萃取，即中间体双苄酯；将双苄酯中间体和16倍体积的无水甲醇进行加热，在45°C下反应20h，经冷却、抽滤以及干燥过程后，得单苄酯中间体。
3.根据权利要求1所述的福沙吡坦二甲葡胺晶型化合物，其特征在于，制备福沙吡坦二甲葡胺粗品:以kg/L计，将1.55重量份的中间体S100902、0.84重量份的葡甲胺以及0.085重量份的5%Pd/C投入氢化釜中，加入33倍体积的甲醇和0.83倍体积的水，保持在2.0MPa下氢化10-12h，滤除Pd/C，滤液在20°C下减压浓缩，除去28倍体积的溶剂，残余物中加入4.5重量份的三苯基磷，室温搅拌12h，氮气保护，滴入0-10°C的15倍体积的无水乙醇和15倍体积的无水乙腈的混合溶剂中，l_2h滴完，继续搅拌lh，升温至20-30°C，静置沉降，弃去上层清液，补入预先配制的无水乙醇和无水乙腈(6倍体积:6倍体积)的混合溶液，搅拌30min，氮气压滤，固体用2L无水乙醇洗涤，25°C下真空干燥20h，得福沙吡坦二甲葡胺粗品。
4.根据权利要求1所述的福沙吡坦二甲葡胺晶型化合物，其特征在于，福沙吡坦二甲葡胺粗品的精制:以kg/L计，氮气保护下，将1.8重量份的福沙吡坦二甲葡胺粗品溶于9倍体积的无水甲醇，滤去不溶物，滴入0-10°C的28倍体积的无水乙醇和28倍体积的无水乙腈的混合溶剂中，l_2h滴完，继续搅拌lh，升温至20-30°C，静置沉降，弃去上层清液，补入预先配制的无水乙醇和无水乙腈(7倍体积:7倍体积)的混合溶液，搅拌30min，氮气压滤，固体用2倍体积的无水乙醇洗涤后，在25°C下真空干燥20h，得白色固体，粉碎，再干燥20h，得福沙吡坦二甲葡胺产品。
5.根据权利要求2述的福沙吡坦二甲葡胺晶型化合物，其特征在于，所述步骤(I)中的甲基叔丁基醚萃取指将反应液倒入预先冷却的甲基叔丁基醚和饱和碳酸氢钠各32倍体积的混合溶液中，搅拌，静置分液，有机层依次用各为20倍体积的饱和碳酸氢钠水溶液、8%的硫酸氢钠水溶液和水进行洗涤，有机层在20°C下减压浓缩干，得橙色粘稠状液体，加入3倍体积的甲醇，搅拌溶解，继续在20°C下减压浓缩，得橙色粘稠状液体，即为双苄酯中间体。
6.根据权利要求2述的福沙吡坦二甲葡胺晶型化合物，其特征在于，所述步骤(I)中的冷却、抽滤以及干燥过程指将反应液冷至室温后，在0-5°C下搅拌lh，抽滤，得到固体，将固体用2.5倍体积的甲醇洗涤后， 在25°C下真空干燥12h，即得到单苄酯中间体。
全文摘要
本发明实施例公开了一种福沙吡坦二甲葡胺晶型化合物，分子式为C23H22F7N4O6P 2C7H17NO5，制备工艺包括如下步骤制备中间体用阿瑞匹坦作为起始原料，在无水四氢呋喃中，以六甲基二硅基氨基钠为碱，与焦磷酸四苄酯反应，制得双苄酯中间体，在无水甲醇中脱去一个苄基，生成单苄酯中间体；制备福沙吡坦二甲葡胺粗品将单苄酯中间体氢化脱去剩余的一个苄酯，与葡甲胺成盐，制得福沙吡坦二葡甲胺粗品；制备福沙吡坦二甲葡胺精品将福沙吡坦二葡甲胺粗品溶于无水甲醇中，滤去不溶物，再用无水乙醇及无水乙腈的混合溶剂精制，最后得到白色固体福沙吡坦二葡甲胺精品，本化合物具有原料易得、反应条件温和可控、工艺过程简单、收率高以及适合工业化生产的优点。
文档编号C07C213/08GK103159797SQ20131010631
公开日2013年6月19日 申请日期2013年3月29日 优先权日2013年3月29日
发明者李明杰, 罗兆亮, 李强, 王连慧 申请人:山东罗欣药业股份有限公司