一种合成5-氟胞嘧啶的新工艺的制作方法
【专利摘要】本发明叙述了一种合成5-氟胞嘧啶的新工艺，它包括：以乙腈，甲酸酯，氯化氢的低级饱和脂肪醇溶液，尿素，氟气，无水氟化氢为主要原料，经过缩合、酸化、环化、氟化后精制得到5-氟胞嘧啶，重量收率1.45～1.55(以乙腈计算)，未知单杂小于0.1％，总杂小于0.2％，产品质量符合CP2010，USP36和BP2013的质量标准。
【专利说明】一种合成5-氟胞卩密陡的新工艺
【技术领域】
[0001] 本发明涉及合成5-氟胞嘧啶的新工艺，属于医药原料药及医药中间体领域。
【背景技术】
[0002] 5-氟胞嘧啶（5-Fluorocytosine)，化学名为4-氨基-5-氟-2(1Η)_嘧啶酮。5-氟 胞嘧啶对隐藏球菌属，念珠菌属有较高的抗真菌活性，对芽生菌属，分枝芽孢菌属，某些着 色真菌属和曲菌属也有较高的抗菌活性。本品低浓度时抑菌，高浓度时具有杀菌作用。作 用机制为阻断真菌核酸合成。同时，5-氟胞嘧啶也是应用及其广泛的医药中间体，是合成氟 西他滨，恩曲他滨，卡培他滨等抗肿瘤药物的关键中间体。
[0003] 关于5-氟胞嘧啶的合成，有如下报道：
[0004] US2802005中报道的合成路线如下：
[0005]
【权利要求】
1. 一种合成5-氟胞嘧啶的新工艺，其特征在于包括以下步骤： a、 在一定温度和压力下，在溶剂中，乙腈和甲酸酯在碱的作用下缩合得到丙烯腈醇 钠； b、 在一定温度下，在溶剂中，步骤a中得到的丙烯腈醇钠和氯化氢的醇溶液经酸化反 应得到3, 3-二烧氧基丙臆； c、 在一定温度下，在溶剂中，步骤b中得到的3, 3-二烷氧基丙腈和尿素经环合反应后 得到胞嘧啶； d、 在一定温度下，在溶剂中，步骤c中得到胞嘧啶在氟气的作用下经氟化反应后得到 5_氟胞嘧啶粗品； e、 在一定温度下，在溶剂中，步骤d中得到的5-氟胞嘧啶粗品重结晶后得到精品5-氟 胞嘧啶。
2. 根据权利要求1所述的合成5-氟胞嘧啶的新工艺，其特征在于步骤a中所用的甲酸 醋中的R为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，正戊基，异戊基，苯基和苯基衍生物中的一种； 反应温度为〇?150°C ;所用的碱为碱金属的醇盐，碳酸盐，碳酸氢盐，有机酸盐及氢氧化物 中的一种或两种；所用的的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1，4_二氧 六环、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、正己烷、环己烷等有机溶剂中的一种或两种；反应时间为0? 72小时；反应压力为1?lOOatm。
3. 根据权利要求1所述的合成5-氟胞嘧啶的新工艺，其特征在于步骤b中反应温度 为-20?60°C ;反应时间为0?24小时；所用的氯化氢醇溶液为氯化氢甲醇溶液、氯化氢 乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液等；氯化氢醇溶液的浓度为〇?99% ;所用的的溶剂为甲醇、 乙醇、异丙醇、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1，4_二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、正己烷、环 己烧等有机溶剂中的一种或两种。
4. 根据权利要求1所述的合成5-氟胞嘧啶的新工艺，其特征在于步骤c中反应温度 为0?120°C ;反应时间0?24小时；所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲基四氢 呋喃、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、正己烷、环己烷等有机溶剂中的一种或两种。
5. 根据权利要求1所述的合成5-氟胞嘧啶的新工艺，其特征在于步骤d中反应温度 为-20?40°C ;反应时间为0?24小时；反应所用溶剂为无水氟化氢、三氟乙酸、甲酸、乙 酸、甲醇、乙醇、异丙醇、石油醚、正己烷、环己烷、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1，4_二氧六环、 二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等有机溶剂中的一种或两种。
6. 根据权利要求1所述的合成5-氟胞嘧啶的新工艺，其特征在于步骤e中所用的溶剂 为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、石油醚、正己烷、 环己烷、乙腈、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、1，4_二氧六环、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等有机溶 剂中的一种或两种；反应温度为-20?100°C。
【文档编号】C07D239/47GK104086489SQ201310110081
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2013年4月1日 优先权日:2013年4月1日
【发明者】吴彬, 叶华天, 李青霖 申请人:北京澳林森科技有限公司