专利名称：一组替诺福韦酯化合物、制备方法及其在抗病毒方面的应用的制作方法
技术领域：
:本发明涉及一组类核苷化合物，尤其涉及一组具有抑制Hiv-1病毒复制活性的替诺福韦酯化合物、制备方法及其在抗病毒方面的应用。
背景技术：
:人类在病毒感染性疾病的治疗中，病毒耐药性问题日益突出。与环状核苷类逆转录酶抑制剂相比，非环核苷化合物阿德福韦和替诺福韦在防止病毒耐药性问题上具有明显优势，其对耐环状核苷类药物的病毒株有效，本身耐药发生率低，且毒性相对较小，可用于治疗感染HIV-1的患者。但是，由于磷酸酯基带负电荷，极性太强，生物膜透过性差，导致生物利用度很低，使其不能成为药物应用于临床，其双酯性前药替诺福韦双异丙酰氧基甲酯富马酸盐(TDF) K商品名:韦瑞德(Viread)，其IC5tl为1.6 y M3改善了药物的生物利用度，于2001年被FDA批准上市，是迄今为止抗病毒活性较强、肾毒性又较低的HIV逆转录酶抑制剂类AIDS治疗药物。作为前药，本身没有抗病毒活性，进入体内后必须游离出原药后才能发挥疗效，而部分药物在吸收进入血液前即被水解；另外，释放出的原药阿德福韦和替诺福韦同样由于膜透过性差的问题，迅速被排出体外而难以在感染部分保持足够的浓度，致使其人体生有28%左右。因此，对阿德福韦和替诺福韦进彳丁进一步的研究和改造具有重要价值。一份专利申请W02012/041015A1中，其发明人论述道:“专利(CN1810816)在替诺福韦分子中磷酸基的一个羟基上引入脂溶性长链烷氧乙基长链，使分子结构中磷酸基团的一个羟基被酯化、一个仍处于游离状态，得到阿德福韦和替诺福韦的磷酸长链烷氧乙/丙基单酯衍生物。该 化合物在引入长链烷氧乙/丙基后，不仅改善了化合物的药代动力学性质，而且磷酸基中另一个游离羟基仍可以被磷酸化、参与病毒复制过程，发挥抗病毒效果，因而保留了替诺福韦的抗病毒活性。即脂溶性长链的引入既改善了化合物的药代动力学性质又保留了抗病毒活性。”专利CN1810816中的发明化合物的通式结构式为:
权利要求
1.具有通式I的替诺福韦酯化合物或其药学上可接受的盐:
2.如权利要求1所述的替诺福韦酯化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:其中:m=0-4, n=12_16。
3.如权利要求2所述的替诺福韦酯化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中m=l，n=14，具体如下结构式:
4.如权利要求3所述的替诺福韦酯化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其药学上可接受的盐是富马酸盐，具体如下结构式:
5.一种制备权利要求1至4任一项所述的替诺福韦酯化合物或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，所述方法的合成路线如下:
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤a中反应温度为55°C_65°C，反应时间为反应时间为14-16个小时；在步骤中b中反应温度为95°C _105°C，反应时间为反应时间为9-13个小时。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1-4中任一项所述的替诺福韦酯化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
8.权利要求1-4中任一项所述的替诺福韦酯化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗病毒疾病药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，其中病毒疾病为HIV或HBV感染或HIV和HBV同时感染。`
全文摘要
本发明公开了一组具有抑制HIV/HBV病毒复制活性的替诺福韦酯化合物、制备方法及其药物用途。该组化合物具有通式I，其中X=H，Y=H；R1=-CH2(CH2)mCH2OCH2(CH2)nCH3，m=0-4,n=10-20；R2=-OCH2OC(O)OCH(CH3)2。还公开了含有该组化合物的药物组合物。实验证明本发明化合物之一具有的抑制HIV-1病毒复制的活性是齐多夫定(AZT)的4.5倍、约是目前治疗艾滋病最好药物韦瑞德(TDF)的250倍、是处于临床阶段的药物CMX157的1.37倍，且脂溶性又约是CMX157的2倍的优点；还具有的抑制HBV病毒复制的活性；可用于治疗艾滋病/乙型肝炎药物的开发。
文档编号C07F9/6561GK103242366SQ20131013449
公开日2013年8月14日 申请日期2013年4月17日 优先权日2012年8月13日
发明者游国战, 刘洪海, 杨松峰 申请人:洛阳聚慧投资股份有限公司