盐酸噻加宾的制备与纯化方法
【专利摘要】本发明提供了盐酸噻加宾的制备与纯化方法，该方法为直接使用R-哌啶-3-甲酸乙酯×L-酒石酸盐（2）、或R-哌啶-3-甲酸乙酯作原料，在足量的碳酸钾存在下,与烃化剂1,1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4-X-1-丁烯(1，X=Cl、Br、I、OTs、OMs)反应,所得噻加宾乙酯（3）的粗品,直接进行强碱水解,所得盐酸噻加宾粗品经2次以上的“在二氯甲烷-水系统中碱溶,再以盐酸成盐”的过程，可去除噻加宾乙酯粗品中所带入的各种杂质，获得高纯度的盐酸噻加宾（4）纯品。本发明缩短了工艺步骤，革除柱层析，简化了工艺程序，大幅减低成本，获得了高纯度的产品。
【专利说明】盐酸噻加宾的制备与纯化方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及抗癫痫药一盐酸噻加宾制备与纯化的方法。
【背景技术】
[0002]0?)-(-)-N-[4，4-二(3-甲基-2-噻吩基)-1_ 丁基-3-烯]哌啶_3_甲酸盐酸盐，其通用名称为盐酸喔加宾(Tiagabine Hydrochloride)。USP 5, 010, 090 (Andersen K.E.et al, J Med.Chem.1993，1716-1725.)最早报道了盐酸噻加宾的合成及其作为GABA摄取蛋白抑制剂。在1996年由Novo Nordisk公司首先在丹麦和法国上市，现已在全球许多国家上市。作为一新型作用模式的抗癫痫新药，该药是抗癫痫药物治疗的一个重要突破。对于约30%现有药物难控制的癫痫发作，它具有显著的疗效。同其它抗癫痫药物相比，其副作用温和而无耐药性，临床研究表明，该药更适合长期服用(a.P.K.Datta and P.M.Crawford, 5feiz"_r<92000，9:51-57; b.Paul Mckeej Seizure, 2004，13:478-480)。
[0003]专利USP 5，010，090提供了盐酸噻加宾的合成工艺路线:
【权利要求】
1.一种盐酸噻加宾的制备与纯化方法，其特征在于包括以下步骤:
2.根据权利要求1所述的盐酸噻加宾的制备与纯化方法，其特征在于:所述的步骤I)中，烃化剂 1，1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4- X-1-丁烯(I)的 X 为 Br、Cl、1、OTs、OMs 中的一种。
3.根据权利要求1所述的盐酸噻加宾的制备与纯化方法，其特征在于:所述的步骤I)中，烃化剂1，1-二(3-甲基-2-噻吩基)-4- X-1-丁烯(I)与TP-哌啶-3-甲酸乙酯XL-酒石酸盐(2)反应时，两者最经济的克分子之比为1:1，无水碳酸钾的克分子数为R-哌啶-3-甲酸乙酯XL-酒石酸盐(2)克分子数的3-10倍，优选3.5倍。
4.根据权利要求1所述的盐酸噻加宾的制备与纯化方法，其特征在于:所述的步骤2)和步骤3)中，强碱是氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂溶液,其克分子用量为/?_哌啶-3-甲酸乙酯XL-酒石酸盐(2)或TP-哌啶-3-甲酸乙酯(5)的0.8-5倍。
5.根据权利要求1所述的盐酸噻加宾的制备与纯化方法，其特征在于:所述的步骤3)中的“二氯甲烷-水系统”，二氯甲烷的体积(L)与TP-哌啶-3-甲酸乙酯XL-酒石酸盐(2)或R-哌啶-3-甲酸乙酯(5)的克分子数之比为疒5:1，优选为2:1。
【文档编号】C07D409/14GK103570703SQ201310389628
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2013年9月2日 优先权日:2013年9月2日
【发明者】赵学清 申请人:赵学清