一种制备醋酸地加瑞克的方法
【专利摘要】本发明涉及一种制备醋酸地加瑞克的技术，具体步骤为：首先，在RinkAmideMBHA树脂上依次偶联10个氨基酸，其顺序为：Fmoc-D-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ilys(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-4Aph(Dde)-OH、Fmoc-4Aph(Teoc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-D-3Pal-OH、Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH、Fmoc-D-2Nal-OH；然后，脱去保护基Fmoc，醋酐封端后用2%水合肼的DMF混合溶液脱去6位D-苯丙氨酸侧链氨基上的Dde，再通过三甲基硅基异氰酸酯DMF溶液引入Cbm；使用四丁基氟化铵DMF混合溶液脱去5位苯丙氨酸侧链氨基上的Teoc，通过偶联反应在该氨基上引入L-Hor。裂解、纯化、冻干后得到醋酸地加瑞克。本发明选择了一条分步、正交、特异性强的保护基合成策略制备地加瑞克，直接在载体上合成修饰有效的构件，能有效提高收率、降低生产成本。
【专利说明】一种制备醋酸地加瑞克的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种多肽类药物的制备方法，是一种合成促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂，通过与脑下垂体的GnRH受体可逆的结合，减少促性腺激素及睾酮的释放，从而发挥抗前列腺癌作用的特效药-醋酸地加瑞克的制备方法。
【背景技术】
[0002]地加瑞克，英名为:Degarelix，为一种含有7个非天然氨基酸的线性十肽，结构式如下:
【权利要求】
1.一种制备醋酸地加瑞克的方法，所述方法步骤如下: 步骤1，在Rink Amide MBHA树脂上依次偶联10个氨基酸，然后脱去保护基Fmoc，醋酐封端； 步骤2，使用V
水合肼:Vdmf
=2:98混合溶液去6位D-苯丙氨酸残基侧链氨基上的Dde，加入三甲基硅基异氰酸酯的DMF溶液，使6位D-苯丙氨酸残基侧链氨基偶联上Cbm ； 步骤3，使用四丁基氟化铵的DMF混合溶液去5位苯丙氨酸残基侧链氨基上的Teoc，加入L-Hor-OH,6-Cl-HOBt和DIC，使5位苯丙氨酸残基侧链氨基偶联上L-Hor ； 步骤4，裂解、纯化、冻干后得到醋酸地加瑞克。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是: 其中，步骤I所述合成方法，以Rink Amide MBHA树脂载体为起始原料，依次偶联10 个氛基酸，偶联氛基酸顺序为:Fmoc-D-Ala_OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-1Iys (Boc)-OH>Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D_4Aph (Dde)-OH、Fmoc_4Aph (Teoc)-OH、Fmoc-Ser (tBu) -OH>Fmoc-D-3Pal-OH、Fmoc-D-Phe (4C1)-OH、Fmoc-D-2Nal-OH,然后脱去保护基 Fmoc，醋酐封端; 其中，步骤2所述使用V7l^w:VDMF =2:98混合溶液去6位D-苯丙氨酸残基侧链氨基上的Dde，加入三甲基硅基异氰酸酯的DMF溶液，使6位D-苯丙氨酸残基侧链氨基偶联上Cbm ；操作过程为:V
水合肼:^DMF
=2:98混合溶液，在25-35°C下反应5min，搅拌反应后抽滤除去液体，再次加入上述溶液，25-35°C下反应lOmin，搅拌反应后抽滤除去液体，然后用DMF洗涤6次后，加入三甲基硅基异氰酸酯的DMF溶液，冰浴冷却，缓慢加入载体中，低温反应2小时，常温下反应24小时，抽除液体，用DMF洗涤3次； 其中，步骤3所述使用四丁基氟化铵的DMF混合溶液去5位苯丙氨酸残基侧链氨基上的Teoc，W；V L-Hor-OH,6-Cl-HOBt和DIC，使5位苯丙氨酸残基侧链氨基偶联上L_Hor，偶联条件为:缩合试剂为=Cl-HOBt和DIC，反应溶剂为:DMF，反应温度:在25_35°C反应2小时，常温下反应结束后，抽除液体，DMF洗涤3次； 其中，步骤4所述的地加瑞克的裂解，裂解液为:Vtis: VPhSMe:Vtfa=5: 5: 90;裂解时间:2小时，旋蒸后滤液加入到其体积6-10倍的乙醚中，沉降后离心洗涤6次制得地加瑞克粗肽。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是:选择了一条正交、特异性强的保护基合成策略合成地加瑞克，在Rink Amide MBHA树脂的载体上分步、正交、特异性的去保护后偶联上相应的构件得到地加瑞克，该方法直接在载体上合成修饰有效的构件，避免了直接购买或者液相合成昂贵的非天然氨基酸，有效地提高了收率、降低生产成本。
【文档编号】C07K1/06GK103992378SQ201310531473
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2013年11月1日 优先权日:2013年11月1日
【发明者】路杨, 杨东晖, 陈晓航, 周亮 申请人:杭州诺泰制药技术有限公司