一种氨基葡萄糖硫酸钾复盐的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种氨基葡萄糖硫酸钾复盐的制备方法，包括下述步骤：（1）配制体积比为1：10～15的水、四氢呋喃混合溶液；（2）升温至30～60℃，将摩尔比为1.0：2.0～2.2的硫酸氢钾、氨基葡萄糖盐酸盐加入混合溶液中，搅拌10～20h；（3）降温至0～5℃，结晶3～6h，过滤得结晶物；于40～60℃下真空干燥0.5～5.0h得氨基葡萄糖硫酸钾复盐。本发明操作更简单可控，易于实现，产率高，易生产得到晶型一致、均匀度更好的产品，可以符合医药级产品的要求；本发明还具有溶剂回收方便、后处理简单、污染少、易重复、适宜工业化生产等优点。
【专利说明】一种氨基葡萄糖硫酸钾复盐的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于海洋资源和医药化工【技术领域】，具体地说是涉及一种氨基葡萄糖硫酸钾复盐的制备方法。
【背景技术】
[0002]氨基葡萄糖硫酸盐可以明显缓解关节炎及风湿病患者的疼痛，改善、预防、治疗及修复结缔组织损伤，随骨骼和关节炎也有一定的疗效，同时也有助于急性、慢性炎症的愈合，因此对心脏病、肺炎也有一定的疗效。但是氨基葡萄糖硫酸盐极不稳定，具有吸湿性，容易被氧化，以致于氨基葡萄糖硫酸盐很难在临床上得到应用。
[0003]氨基葡萄糖硫酸钾复盐是一种海洋生物制剂，不仅具有与氨基葡萄糖硫酸盐相同的药物功效，在医药上，还可以治疗口内炎、化脓性湿疹、毒蛇咬伤等临床功能；在日用品上，作为化妆品中美容膏、洗发剂添加剂等，可以优化肌肤，起到抗氧化功效；在农业上，可用于植物生长调节、植物活性剂等。同时，还具有抗衰老、减肥、调节内分泌多种有益的生理作用；被广泛用于食品添加剂和保健食品的生产这，更重要的是它在常温和正常湿度下比较稳定，使其在临床使用上成为可能。
[0004]现有技术中，氨基葡萄糖硫酸钾复盐的制备大多采用机械物理混合，该方法制备得到的氨基葡萄糖硫酸钾复盐作为药品级产品存在较多缺陷，产品极不稳定，具有吸湿性，光学纯度在24小时内极不稳定，氮气试验显示混合通氮气后氯化物含量发生变化；同时物理混合的产品由于物料之间的密度不同，加上操作等原因，产品含量均匀度较差。
[0005]中国专利CN102850411A公开了一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钾盐的制备方法，该方法通过将D-氨基葡萄糖盐酸盐用含钾的碱性物质，使之成为游离态的D-氨基葡萄糖水溶液，然后加入硫酸使之成盐并同时在溶液中与氯化钾络合，得到含有D-氨基葡萄糖硫酸钾盐络合物的溶液，经过处理，真空干燥，得到白色的D-氨基葡萄糖硫酸氯化钾盐络合物。上述制备方法过程繁琐，产率低，其中涉及的碱性物质回收麻烦，不适宜工业化生产。
[0006]中国专利CN101066274A公开了一种D-氨基葡萄糖硫酸钾复式盐的制备方法，属于海洋资源和医药化工【技术领域】。它解决了现有技术的氨基葡萄糖硫酸盐极不稳定，具有吸湿性，容易被氧化的缺陷；以及现有采用物理混合的氨基葡萄糖硫酸钾复式盐物料之间密度不同、均匀程度较差缺陷。但是，该发明方法很难进行重复，由于氨基葡萄糖硫酸钾、硫酸钾以及氨基葡萄糖硫酸钾复盐均不溶于有机溶剂，能溶于水，但在不同温度下溶解度不同，一般通过先控制条件将反应物溶于水后，再在一定条件下加入有机溶剂进行反应，反应过程中，条件控制苛刻，反应结束后，对于后处理的结晶温度也需要很高的要求，很难得到各项指标均合格的产品，产物产率低。
【发明内容】
[0007]为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种操作简便、产率高、均匀度好的氨基葡萄糖硫酸钾复盐的制备方法。[0008]一种氨基葡萄糖硫酸钾复盐的制备方法，包括下述步骤:
(O配制体积比为1:10~15的水、四氢呋喃混合溶液；
(2)升温至30~60°C，将摩尔比为1.0:2.0~2.2的硫酸氢钾、氨基葡萄糖盐酸盐加入混合溶液中，搅拌10~20h ；
(3)降温至O~5°C，结晶3~6h，过滤得结晶物；于40~60°C下真空干燥0.5~5.0h
得氨基葡萄糖硫酸钾复盐。
[0009]优选地，步骤(1)中，水、四氢呋喃的体积比1:12。
[0010]优选地，步骤(2)中，硫酸氢钾、氨基葡萄糖盐酸盐的摩尔比为1.0:2.0，控制搅拌转速为100~180转/分。该搅拌转速不仅有利于促进反应的进行，而且不会对晶型造成破坏。 [0011]优选地，步骤(3)中，采用冰水浴进行降温，结晶温度为2°C，真空干燥温度为
50。。。
[0012]优选地，所述水为纯净水。纯净水中杂质极少，有利于制备得到产率高、品质好的氨基葡萄糖硫酸钾复盐。
[0013]优选地，氨基葡萄糖硫酸钾复盐的制备方法包括下述步骤:
(O配制体积比为1:12的水、四氢呋喃混合溶液；
(2)升温至55°C，将摩尔比为1.0:2.0的硫酸氢钾、氨基葡萄糖盐酸盐加入混合溶液中，搅拌15h ;其中，控制搅拌转速为170转/分；
(3)降温至2V，结晶4h，过滤得结晶物；于50°C下真空干燥3h得氨基葡萄糖硫酸钾复盐。
[0014]采用一步反应，使硫酸氢钾、氨基葡萄糖盐酸盐在一定温度下，有机溶剂四氢呋喃并在水相存在的混合溶液中进行边溶解边反应，操作更简单可控，生成由质子化氨基葡萄糖和钾离子为阳离子，以及硫酸氢根离子和氯离子为阴离子的复式盐，该复式盐为配位体复式盐。本发明采用有机溶剂-水体系，通过一步反应制备得到氨基葡萄糖硫酸钾复盐，在一定转速条件下，以四氢呋喃为溶剂主体，并在一定水量存在下，促进反应的进行，四氢呋喃在一定温度下，对盐类也会有一定的溶解性，而在低温时，在反应结束后，由于体系中只存在相对少量的水，避免了在结晶过程中，水对产物溶解而造成产物不能完全析出，影响产率。
[0015]本发明反应过程中，反应温度的控制很关键，温度过高，不仅会影响反应进程，而且产品易出现褐变现象，影响产品品质；温度过低，不利于反应进行，反应过于缓慢，不仅不经济，而且对最终产品的品质也会有一定影响。
[0016]本发明操作更简单可控，易于实现，产率高，易生产得到晶型一致、均匀度更好的产品，可以符合医药级产品的要求；本发明还具有溶剂回收方便、后处理简单、污染少、易重复、适宜工业化生产等优点。
【具体实施方式】
[0017]下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
[0018]实施例1
40ml纯净水以及480ml四氢呋喃，搅拌混合均匀后加入至四口烧瓶中，升温至55°C，加Λ 10.9g (0.08mol)硫酸氢钾、34.5g (0.16mol)氨基葡萄糖盐酸盐,搅拌反应15h,控制搅拌转速为170转/分；然后用冰水浴将温度降至2°C保温结晶4h，过滤得结晶物；结晶物在50°C下真空干燥3h得氨基葡萄糖硫酸钾复盐，其分子式为(C6H13O5N)2HS04C1KC1，45.16g，产率99.48%，产品纯度99.79%，比旋光度[a ]严。为+58.2。(c2，H2O)0
[0019]实施例2
40ml纯净水以及440ml四氢呋喃，搅拌混合均匀后加入至四口烧瓶中，升温至50°C，加入10.9g(0.08mol)硫酸氢钾、37.95g(0.176mol)氨基葡萄糖盐酸盐,搅拌反应12h,控制搅拌转速为160转/分；然后用冰水浴将温度降至5°C保温结晶5h，过滤得结晶物；结晶物在55°C下真空干燥2.5h得氨基葡萄糖硫酸钾复盐44.95g，其分子式为(C6H1305N)2HS04C1KC1，产率99.01%，产品纯度98.25%，比旋光度[a ]严。为+54.6。(c2，H2O)0
[0020]实施例3
400ml纯净水以及6000ml四氢呋喃，搅拌混合均匀后，加入反应器中，升温至50°C，加入136.17g( 1.0mol)硫酸氢钾、431.26g(2.0mol)氨基葡萄糖盐酸盐,搅拌反应20h,控制搅拌转速为180转/分；然后用冰水浴将温度降至3°C保温结晶6h，过滤得结晶物；结晶物在55°C下真空干燥5h得氨基葡萄糖硫酸钾复盐562.15g，其分子式为(C6H1305N)2HS04C1KC1，产率 99.07%，产品纯度 98.7%，比旋光度[a ]D25OS +59.1° (c2，H20)。
[0021]实施例4
40ml纯净水以及400ml四氢呋喃，搅拌混合均匀后加入至四口烧瓶中，升温至40°C，加Λ 10.9g (0.08mol)硫酸氢钾、34.5g (0.16mol)氨基葡萄糖盐酸盐,搅拌反应IOh,控制搅拌转速为150转/分；然后用冰水浴将温度降至4°C保温结晶3h，过滤得结晶物；结晶物在45 °C下真空干燥3.5h得氨基葡萄糖硫酸钾复盐44.9g，其分子式为(C6H1305N)2HS04C1KC1，产率98.9%，产品纯度99.12%，比旋光度[a ]严。为+57.9。(c2，H2O)0
[0022]实施例5
40ml纯净水以及520ml四氢呋喃，搅拌混合均匀后加入至四口烧瓶中，升温至50°C，加Λ 10.9g (0.08mol)硫酸氢钾、34.5g (0.16mol)氨基葡萄糖盐酸盐,搅拌反应16h,控制搅拌转速为140转/分；然后用冰水浴将温度降至3°C保温结晶5h，过滤得结晶物；结晶物在50°C下真空干燥5h得氨基葡萄糖硫酸钾复盐45.03g，产率99.2%，产品纯度99.65%，比旋光度[a ]D25r为+57.3。(c2，H20)。
[0023]本发明制备得到的氨基葡萄糖硫酸钾复盐中，钾含量较低，将本发明实施例1~5制备得到的氨基葡萄糖硫酸钾复盐分别在25°C，60%的相对湿度条件下放置12个月，仍保持稳定；在401:、85%相对湿度条件下，放置12个月后可以观察到颜色略微变暗，氨基葡萄糖的含量略有下降(大约3~4%)，继续放置12个月，则氨基葡萄糖含量保持稳定不变。说明根据本发明制备得到的氨 基葡萄糖硫酸钾复盐具有很好的化学稳定性，在高湿度条件下不吸潮、不褐变、制备方法简单，而且复盐产品种含钾量低，符合药用标准。
【权利要求】
1.一种氨基葡萄糖硫酸钾复盐的制备方法，其特征在于包括下述步骤:(O配制体积比为1:10~15的水、四氢呋喃混合溶液；(2)升温至30~60°C，将摩尔比为1.0:2.0~2.2的硫酸氢钾、氨基葡萄糖盐酸盐加入混合溶液中，搅拌10~20h ；(3)降温至-5~5°C，结晶3~6h，过滤得结晶物；于40~60°C下真空干燥0.5~5.0h得氨基葡萄糖硫酸钾复盐。
2.根据权利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸钾复盐的制备方法，其特征在于:步骤(1)中，水、四氢呋喃的体积比1:12。
3.根据权利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸钾复盐的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，硫酸氢钾、氨基葡萄糖盐酸盐的摩尔比为1.0:2.0，控制搅拌转速为100~180转/分。
4.根据权利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸钾复盐的制备方法，其特征在于:步骤(3)中，采用冰水浴进行降温，结晶温度为2°C，真空干燥温度为50°C。
5.根据权利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸钾复盐的制备方法，其特征在于:所述水为纯净水。
6.根据权利要求1所述的氨基葡萄糖硫酸钾复盐的制备方法，其特征在于包括下述步骤:(1)配制体积比为1:12的`水、四氢呋喃混合溶液；(2)升温至55°C，将摩尔比为1.0:2.0的硫酸氢钾、氨基葡萄糖盐酸盐加入混合溶液中，搅拌15h ;其中，控制搅拌转速为170转/分；(3)降温至_2°C，结晶4h，过滤得结晶物；于50°C下真空干燥3h得氨基葡萄糖硫酸钾复盐。
【文档编号】C07H1/00GK103601763SQ201310620455
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2013年11月29日 优先权日:2013年11月29日
【发明者】庄小恩, 汪存红 申请人:浙江康多利药业有限公司