杂环基化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及作为MEK抑制剂的杂芳基化合物。本发明包括式I的杂芳基化合物、它们的互变异构体和可药用盐、与适合的药物的组合及其药物组合物。本发明还包括所述化合物的制备方法和它们在治疗中的目标用途。
【专利说明】杂环基化合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及抗癌化合物、它们的可药用盐、与适合药物的组合及其含有一种或多 种这样的化合物的药物组合物，以及治疗各种癌症的方法。
[0002] 与相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求2012年3月14日提交的印度临时专利申请号0288/K0L/2012的利益， 所述临时申请的公开内容以其全文通过引用并入本文。
[0004] 发明背景
[0005] 癌细胞具有某些允许它们具有生长优势的特征。这些特征包括细胞生理学方面的 6种主要变化，例如生长信号自足、对生长抑制信号不敏感、凋亡的规避、无限的增殖潜力、 持久的血管生成、组织侵入和转移（Hanahan和Weinberg，Cell, 2000, Vol. 100, 57-70)。这 些变化由基因组不稳定性和产生有益于肿瘤生长的微环境的炎症触发。除了上述特点之 夕卜，在大多数癌症中还已观察到细胞能量代谢的重编程和免疫破坏的规避。
[0006] 癌细胞的提高的存活性被异常激活的信号传导途径的存在进一步增强。已知绝大 多数癌症在生长因子信号级联中具有引起这些途径组成性激活的突变。这样的组成性激活 已在一些生长因子受体中观察到，包括但不限于表皮生长因子受体-EGFR、成纤维细胞生长 因子受体-FGFR、肝细胞生长因子受体-HGF等。此外，已在某些受体以及非受体酪氨酸激 酶中报道了激活突变，所述酪氨酸激酶包括但不限于MET受体酪氨酸激酶、EGFR-酪氨酸激 酶、Bcr-Abl酪氨酸激酶、Src酪氨酸激酶等。Ser-Thr激酶例如Ras和脂类激酶例如PI3-激 酶的激活也引起肿瘤发生。生长因子/细胞因子/激素相关信号传导的长期激活，引起下 游紧邻的组分例如Src、Ras、PI3-激酶等的激活。这些激酶进一步激活效应物例如MEK、 ERK、AKT，最终引起转录因子的激活，赋予细胞以高增殖潜力、提高的存活性、代谢途径的颠 覆和凋亡的抑制（Hanahan 和 Weinberg，Cell, 2000, Vol. 100,57-70 ;Hanahan 和 Weinberg， Cell2011, Vol. 144, 646-674)。
[0007] MEK激酶（有丝分裂原激活蛋白激酶激酶（MAPKK))是Ras-RAF-MEK-ERK细胞存 活途径的重要组分。Ras途径被生长因子、细胞因子和激素与它们的同源受体的结合所激 活。然而，在癌细胞中，这一途径被组成性激活，并引起癌细胞存活性、细胞增殖、血管发生 和转移的增加。显示出Ras或MEK激酶的组成性激活的肿瘤包括但不限于结肠、胰腺、乳腺、 脑、卵巢、肺和皮肤的肿瘤（Sebolt-Leopold 和 Herrera，Nat. Rev. Cancer2004, 4937-947 ; Fukazawa 等，Mol. Cancer Ther. 2002, Vol. 1, 303-309)。Ras 的激活（由上游信号传导造成 或作为Ras癌基因中的激活性点突变的结果）引起Raf激酶的磷酸化和激活，其进而磷酸 化并激活MEK激酶。MEK1/2激酶磷酸化并激活ERK1/2激酶（也称为MAP激酶），其进一步 磷酸化并调节参与细胞存活和凋亡的多种蛋白质例如Mcl-1、Bim和Bad的功能。因此，这 种磷酸化介导的级联的激活引起致瘤表型的引发和维持所必需的增强的细胞增殖、细胞存 活、降低的细胞死亡（Curr. Opin. Invest. Drugs, 2008, 9, 614)。
[0008] Ras-Raf-MEK-ERK级联在癌细胞的存活和增殖中发挥枢纽作用。因此，这一途径 在任何这些水平处的抑制将引起癌细胞生长、增殖和存活的抑制。事实上，已报道在动物模 型以及癌症患者中，Ras或Raf的抑制引起肿瘤生长的抑制。然而，这些抑制剂的成功仅限 于某些类型的癌症（例如，抑制Raf激酶的索拉非尼已被批准用于肾细胞癌）。因此，抑制 MEK是在癌细胞中控制这一途径的新方法。此外，设计变构抑制剂的可能性也允许提高选择 性，其对于降低与激酶抑制剂相关的毒性效应来说关键的。
[0009] 在大量炎性病症中 MEK-ERK 途径被激活（Kyriakis 和 Avruch，1996, Vol. 271，No. 40, ρρ· 24313-24316 ;Hammaker 等，J. Immunol. 2004, 172, 1612-1618)，所述病症包括类风湿 性关节炎、炎性肠病和COPD。MEk调节炎性细胞因子TNF、IL-6和IL-1的生物合成。已显 示，MEK抑制剂干扰这些细胞因子的生产/分泌。Array BioPharma已开发了全新的MEK抑 制剂（ARRY438162)并在类风湿性关节炎（RA)患者中启动了临床试验。
[0010] 国际专利申请 W0/2003/053960、W0/2005/023251、W0/2005/121142、 W0/2005/051906、W0/2010/121646 描述了 MEK 抑制剂。
[0011] 发明简述
[0012] 本发明提供了通式（I)的抗癌化合物、它们的可药用盐、与适合药物的组合及其 药物组合物，以及它们在治疗各种癌症中的用途。
[0013]
【权利要求】
1.通式I的化合物、其互变异构体形式、其可药用盐、它们与适合药物的组合以及含有 它们的药物组合物， 其中，
R1选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基； R2 选自-R6-E、-S02R7 和-C (0) R8 ; R3选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基； R4选自氢、卤素、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基； R5是取代或未取代的芳基，其中取代基选自Ra和Rb; 1^和Rb选自氢、卤素和卤代烷基； R6 选自直接连键、-[C(r)Rd]nNR9-、-[C(r)Rd] n〇-、-NHC( = 0) [C(r)Rd] p-、-s (0) 2NH-、-NHC ( = 0) [CRC (Rd) ] NR9-、-NHC ( = 0) [CRC (Rd) ] o-和-NHS (0) 2-; IT和Rd各自独立地选自氢和取代或未取代的烷基； E是取代或未取代的四元杂环，其中取代基选自烷基、卤素、_C( = 0)0Re和-OIT ; 选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基； R7选自取代或未取代的环烷基和取代或未取代的环烯基； R8选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取 代的环烷基和取代或未取代的环烯基； R9选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或 未取代的环烷基和取代或未取代的环烯基； η是选自0、1和2的整数； Ρ是选自〇和1的整数； 当烧基和稀基被取代时，所述烧基和稀基被1至4个独立地选自氧基、齒素、硝基、氛 基、全卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-〇R1(lb、_S02R1(la、-C( = 0)0R1(la、-0C( = 0) R10a、-C ( = 0) N (H) R1。、-0R1Qa、-C ( = 0) N (烷基）R1。、-N (H) C ( = 0) R1C\ -N (H) R1。、-N (烷基） R1CI、-N(H) C ( = 0) N(H) R1CI、-N(H) C ( = 0) N(烷基）R1CI、-NH-S02-烷基和-NH-S02-环烷基的 取代基取代； 当环烷基和环烯基被取代时，所述环烷基和环烯基被1至3个独立地选自氧基、卤 素、硝基、氰基、烷基、烯基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、_〇Rlclb、-S02R 1(la、-C( = 0) R10a、-C ( = 0) OR10a、-OC ( = 0) R10a、-C ( = 0) N (H) R10、-C ( = 0) N (烷基）R10、-N (H) C ( = 0) #'4〇1)1?1〇、4(烷基）1?1〇、4〇1)(：( = 0)叭!1)1?1〇和4〇1)(：( = 0)叭烷基）1?1〇、-順-502-烷 基和-nh-so2-环烷基的取代基取代； 当芳基被取代时，所述芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、 全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-〇-烷基、-〇-全卤代烷基、-N (烷基）烷基、-N(H)烷 基、-NH2、-S02-烷基、-S02-全卤代烷基、-N(烷基）C( = 0)烷基、-N(H)C( = 0)烷基、-C(= 〇)N(烷基）烷基、-C( = O)N(H)烷基、-C( = 0)NH2、-S02N(烷基）烷基、-S02N(H)烷 基、-S0 2NH2、-nh-so2-烷基和-nh-so2-环烷基的取代基取代； 当杂芳基被取代时，所述杂芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、 烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-0-烷基、0-全卤代烷基、-N (烷基）烷基、-N(H) 烷基、-NH2、-S02-烷基、-S02-全卤代烷基、-N(烷基）C( = 0)烷基、-N〇l)C( = 0)烷 基、-C( = 0)N (烷基）烷基、-C( = O)N(H)烷基、-C( = 0)NH2、-S02N (烷基）烷基、-S02N(H) 烷基、-so2nh2、-nh-so 2-烷基和-nh-so2-环烷基的取代基取代； 当杂环基被取代时，所述杂环基被1至3个取代基取代，当杂环基在"杂环"的环碳上被 取代时，所述取代基独立地选自齒素、硝基、氛基、氧基、烧基、稀基、全齒代烧基、环烧基、环 烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-〇R lclb、-C( = 0)0R1(la、-0C( = 0)R1(la、-C( = 0)N(H)R1(l、-C(= 〇)叭烷基）1?1。、4〇1)(：( = 0)1?1(\4〇1)1?1。、4(烷基）1?1。、4〇1)(：( = 0)叭!1)1?1。、4〇1)(：(= 0) N(烧基）R1CI ;当取代基在"杂环"的环氣上时，所述取代基独立地选自烧基、稀基、环烧基、 环烯基、芳基、杂芳基、-S02R 1Qa、-C( = 0)R1(la、C( = 0)0R1(la、-C( = 0)NaDR1(l、-C( = 0)N(烷 基）R1CI、-NH-S02-烷基和-NH-S02-环烷基； R1CI选自氧、烧基、稀基、环烧基、环稀基、芳基、杂芳基和杂环基； 1^选自烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；并且 Rlclb选自氧、烧基、稀基、全齒代烧基、环烧基、环稀基、芳基、杂芳基和杂环基。
2.通式la的化合物，其互变异构体形式、其可药用盐、它们与适合药物的组合以及含 有它们的药物组合物，
其中， R1选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基； R3选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基； R4选自氢、卤素、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基； 1^和Rb选自氢、卤素和卤代烷基； R6 选自直接连键、-[C(r)Rd]nNR9-、-[C(r)Rd] n〇-、-NHC( = 0) [C(r)Rd] p-、-s (0) 2NH-、-NHC ( = 0) [CRC (Rd) ] NR9-、-NHC ( = 0) [CRC (Rd) ] o-和-NHS (0) 2-; IT和Rd各自独立地选自氢和取代或未取代的烷基； E是取代或未取代的四元杂环，其中取代基选自烷基、卤素、_C( = 0)0Re和-OIT ; 选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基； R9选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或 未取代的环烷基和取代或未取代的环烯基； η是选自0、1和2的整数； Ρ是选自〇和1的整数； 当烧基和稀基被取代时，所述烧基和稀基被1至4个独立地选自氧基、齒素、硝基、氛 基、全卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-〇R1(lb、_S02R1(la、-C( = 0)0R1(la、-0C( = 0) R10a、-C ( = 0) N (H) R1。、-0R1Qa、-C ( = 0) N (烷基）R1。、-N (H) C ( = 0) R1C\ -N (H) R1。、-N (烷基） R1CI、-N(H) C ( = 0) N(H) R1CI、-N(H) C ( = 0) N(烷基）R1CI、-NH-S02-烷基和-NH-S02-环烷基的 取代基取代； 当环烷基和环烯基被取代时，所述环烷基和环烯基被1至3个独立地选自氧基、卤 素、硝基、氰基、烷基、烯基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、_〇Rlclb、-S02R 1(la、-C( = 0) R10a、-C ( = 0) OR10a、-OC ( = 0) R10a、-C ( = 0) N (H) R10、-C ( = 0) N (烷基）R10、-N (H) C ( = 0) f'NODR'-N(烷基）Rlcl、-N〇l)C( = C^NODR10 和-N〇l)C( = 0)N(烷基）R1Q、-NH-S02-烷 基和-NH-S02-环烷基的取代基取代； 当芳基被取代时，所述芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、 全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-〇-烷基、-〇-全卤代烷基、-N (烷基）烷基、-N(H)烷 基、-NH2、-S02-烷基、-S02-全卤代烷基、-N(烷基）C( = 0)烷基、-N(H)C( = 0)烷基、-C(= 〇)N(烷基）烷基、-C( = O)N(H)烷基、-C( = 0)NH2、-S02N(烷基）烷基、-S02N(H)烷 基、-S0 2NH2、-nh-so2-烷基和-nh-so2-环烷基的取代基取代； 当杂芳基被取代时，所述杂芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、 烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-0-烷基、0-全卤代烷基、-N (烷基）烷基、-N(H) 烷基、-NH2、-S02-烷基、-S02-全卤代烷基、-N(烷基）C( = 0)烷基、-N〇l)C( = 0)烷 基、-C( = 0)N (烷基）烷基、-C( = 0)Ν(Η)烷基、-C( = 0)NH2、-S02N (烷基）烷基、-S02N(H) 烷基、-so2nh2、-nh-so 2-烷基和-nh-so2-环烷基的取代基取代； 当杂环基被取代时，所述杂环基被1至3个取代基取代，当杂环基在"杂环"的环碳上被 取代时，所述取代基独立地选自齒素、硝基、氛基、氧基、烧基、稀基、全齒代烧基、环烧基、环 烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-〇R lclb、-C( = 0)0R1(la、-0C( = 0)R1(la、-C( = 0)N(H)R1(l、-C(= 〇)叭烷基）1?1。、4〇1)(：( = 0)1?1(\4〇1)1?1。、4(烷基）1?1。、4〇1)(：( = 0)叭!1)1?1。、4〇1)(：(= 0) N(烧基）R1CI ;当取代基在"杂环"的环氣上时，所述取代基独立地选自烧基、稀基、环烧基、 环烯基、芳基、杂芳基、-S02R 1Qa、-C( = 0)R1(la、C( = 0)0R1(la、-C( = 0)NaDR1(l、-C( = 0)N(烷 基）R1CI、-NH-S02-烷基和-NH-S02-环烷基； R1CI选自氧、烧基、稀基、环烧基、环稀基、芳基、杂芳基和杂环基； 1^选自烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；并且 Rlclb选自氧、烧基、稀基、全齒代烧基、环烧基、环稀基、芳基、杂芳基和杂环基。
3.通式lb的化合物，其互变异构体形式、其可药用盐、它们与适合药物的组合以及含 有它们的药物组合物， 其中，
R1选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基； R3选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基； R4选自氢、卤素、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基； 1^和Rb选自氢、卤素和卤代烷基； R7选自取代或未取代的环烷基和取代或未取代的环烯基； 当烧基和稀基被取代时，所述烧基和稀基被1至4个独立地选自氧基、齒素、硝基、氛 基、全卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-〇R1(lb、_S02R1(la、-C( = 0)0R1(la、-0C( = 0) R10a、-C ( = 0) N (H) R1。、-0R1Qa、-C ( = 0) N (烷基）R1。、-N (H) C ( = 0) R1C\ -N (H) R1。、-N (烷基） R1CI、-N(H) C ( = 0) N(H) R1CI、-N(H) C ( = 0) N(烷基）R1CI、-NH-S02-烷基和-NH-S02-环烷基的 取代基取代； 当环烷基和环烯基被取代时，所述环烷基和环烯基被1至3个独立地选自氧基、卤 素、硝基、氰基、烷基、烯基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、_〇Rlclb、-S02R 1(la、-C( = 0) R10a、-C ( = 0) OR10a、-0C ( = 0) R10a、-C ( = 0) N (H) R10、-C ( = 0) N (烷基）R10、-N (H) C ( = 0) #'4〇1)1?1〇、4(烷基）1?1〇、4〇1)(：( = 0)叭!1)1?1〇和4〇1)(：( = 0)叭烷基）1?1〇、-順-502-烷 基和-NH-S02-环烷基的取代基取代； 当芳基被取代时，所述芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、 全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-〇-烷基、-〇-全卤代烷基、-N (烷基）烷基、-N(H)烷 基、-NH2、-S02-烷基、-S02-全卤代烷基、-N(烷基）C( = 0)烷基、-N(H)C( = 0)烷基、-C(= 〇)N(烷基）烷基、-C( = O)N(H)烷基、-C( = 0)NH2、-S02N(烷基）烷基、-S02N(H)烷 基、-S0 2NH2、-nh-so2-烷基和-nh-so2-环烷基的取代基取代； 当杂芳基被取代时，所述杂芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、 烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-0-烷基、0-全卤代烷基、-N (烷基）烷基、-N(H) 烷基、-NH2、-S02-烷基、-S02-全卤代烷基、-N(烷基）C( = 0)烷基、-N〇l)C( = 0)烷 基、-c( = 0)N (烷基）烷基、-c( = O)N(H)烷基、-c( = 0)NH2、-S02N (烷基）烷基、-S02N(H) 烷基、-so2nh2、-nh-so2-烷基和-nh-so2-环烷基的取代基取代； 当杂环基被取代时，所述杂环基被1至3个取代基取代，当杂环基在"杂环"的环碳上被 取代时，所述取代基独立地选自齒素、硝基、氛基、氧基、烧基、稀基、全齒代烧基、环烧基、环 烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-〇R lclb、-C( = 0)0R1(la、-0C( = 0)R1(la、-C( = 0)N(H)R1(l、-C(= 〇)叭烷基）1?1。、4〇1)(：( = 0)1?1(\4〇1)1?1。、4(烷基）1?1。、4〇1)(：( = 0)叭!1)1?1。、4〇1)(：(= 0) N(烧基）R1CI ;当取代基在"杂环"的环氣上时，所述取代基独立地选自烧基、稀基、环烧基、 环烯基、芳基、杂芳基、-S02R 1Qa、-C( = 0)R1(la、C( = 0)0R1(la、-C( = 0)NaDR1(l、-C( = 0)N(烷 基）R1CI、-NH-S02-烷基和-NH-S02-环烷基； R1CI选自氧、烧基、稀基、环烧基、环稀基、芳基、杂芳基和杂环基； 1^选自烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；并且 Rlclb选自氧、烧基、稀基、全齒代烧基、环烧基、环稀基、芳基、杂芳基和杂环基。
4.通式Ic的化合物，其互变异构体形式、其可药用盐、它们与适合药物的组合以及含 有它们的药物组合物，
其中， R1选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环基； R3选自氢、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基； R4选自氢、卤素、取代或未取代的烷基和取代或未取代的环烷基； 1^和Rb选自氢、卤素和卤代烷基； R8选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取 代的环烷基和取代或未取代的环烯基； 当烧基和稀基被取代时，所述烧基和稀基被1至4个独立地选自氧基、齒素、硝基、氛 基、全卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-〇R1(lb、_S02R1(la、-C( = 0)0R1(la、-0C( = 0) R10a、-C ( = 0) N (H) R1。、-0R1Qa、-C ( = 0) N (烷基）R1。、-N (H) C ( = 0) R1C\ -N (H) R1。、-N (烷基） R1CI、-N(H) C ( = 0) N(H) R1CI、-N(H) C ( = 0) N(烷基）R1CI、-NH-S02-烷基和-NH-S02-环烷基的 取代基取代； 当环烷基和环烯基被取代时，所述环烷基和环烯基被1至3个独立地选自氧基、卤 素、硝基、氰基、烷基、烯基、全卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、_〇Rlclb、-S02R 1(la、-C( = 0) R10a、-C ( = 0) OR10a、-0C ( = 0) R10a、-C ( = 0) N (H) R10、-C ( = 0) N (烷基）R10、-N (H) C ( = 0) #'4〇1)1?1〇、4(烷基）1?1〇、4〇1)(：( = 0)叭!1)1?1〇和4〇1)(：( = 0)叭烷基）1?1〇、-順-502-烷 基和-NH-S02-环烷基的取代基取代； 当芳基被取代时，所述芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烯基、 全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-〇-烷基、-〇-全卤代烷基、-N (烷基）烷基、-N(H)烷 基、-NH2、-S02-烷基、-S02-全卤代烷基、-N(烷基）C( = 0)烷基、-N(H)C( = 0)烷基、-C(= 〇)N(烷基）烷基、-C( = O)N(H)烷基、-C( = 0)NH2、-S02N(烷基）烷基、-S02N(H)烷 基、-S0 2NH2、-nh-so2-烷基和-nh-so2-环烷基的取代基取代； 当杂芳基被取代时，所述杂芳基被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、 烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环、-0-烷基、0-全卤代烷基、-N (烷基）烷基、-N(H) 烷基、-NH2、-S02-烷基、-S02-全卤代烷基、-N(烷基）C( = 0)烷基、-N〇l)C( = 0)烷 基、-C( = 0)N (烷基）烷基、-C( = O)N(H)烷基、-C( = 0)NH2、-S02N (烷基）烷基、-S02N(H) 烷基、-so2nh2、-nh-so 2-烷基和-nh-so2-环烷基的取代基取代； 当杂环基被取代时，所述杂环基被1至3个取代基取代，当杂环基在"杂环"的环碳上被 取代时，所述取代基独立地选自齒素、硝基、氛基、氧基、烧基、稀基、全齒代烧基、环烧基、环 烯基、芳基、杂芳基、杂环基、-〇R 1Qb、-C( = 0)0R1Qa、-0C( = 0)R1Qa、-C( = 0)N(H)R1Q、-C(= 〇)叭烷基）1?1。、4〇1)(：( = 0)1?1(\4〇1)1?1。、4(烷基）1?1。、4〇1)(：( = 0)叭!1)1?1。、4〇1)(：(= 0) N(烧基）R1CI ;当取代基在"杂环"的环氣上时，所述取代基独立地选自烧基、稀基、环烧基、 环烯基、芳基、杂芳基、-S02R 1Qa、-C( = 0)R1(la、C( = 0)0R1(la、-C( = 0)NaDR1(l、-C( = 0)N(烷 基）R1CI、-NH-S02-烷基和-NH-S02-环烷基； R1CI选自氧、烧基、稀基、环烧基、环稀基、芳基、杂芳基和杂环基； 1^选自烷基、烯基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基；并且 Rlclb选自氧、烧基、稀基、全齒代烧基、环烧基、环稀基、芳基、杂芳基和杂环基。
5. 权利要求1-4任一项的化合物，其中R1选自氢、烧基和环烧基。
6. 权利要求1-5任一项的化合物，其中R1选自氢、甲基和环丙基。
7. 权利要求1-6任一项的化合物，其中R3是甲基。
8. 权利要求1-7任一项的化合物，其中R4被选为甲基。
9. 权利要求1-8任一项的化合物，其中Ra和Rb是卤素。
10. 权利要求1-9任一项的化合物，其中Ra和Rb独立地是氟和碘。
11. 权利要求1-10任一项的化合物，其中R6选自直接连键、-[COORlNR9-、-[COO R d] n〇_ 和-NHC ( = 0) [C (Re) Rd] p-。
12. 权利要求1-11任一项的化合物，其中R6选自直接连 键、-NH-、 _0_、_CH20_ 和 _NHC ( = 0)_。
13. 权利要求1-12任一项的化合物，其中E是取代或未取代的四元杂环。
14. 权利要求1-13任一项的化合物，其中E选自被甲基、氟、-C( = 0)0Re和-0Re取代 或未取代的3-氧杂环丁烷、1-氮杂环丁烷、1-氮杂环丁烷-2-酮和3-氮杂环丁烷，其中IT 是氢、叔丁基和_CH2C ( = 0) NH2。
15. 权利要求1-14任一项的化合物，其中R7是环丙基。
16. 权利要求1-15任一项的化合物，其中R8是环丙基。
17. 权利要求1-16任一项的化合物，其中R1选自氢、烷基、环烷基；R3是烷基；R4是烷 基；R a 和 Rb 是卤素；R6 选自直接连键、-[C 〇〇 Rd] nNR9-、- [C (r) Rd] n0-和-NHC ( = 0) [c (r) Rd]p_ ;E是取代或未取代的四元杂环；R7是取代或未取代的环烷基；R8是取代或未取代的环 烧基。
18. 权利要求1-17任一项的化合物，其中R1选自氢、甲基、环丙基；R3是甲基；R4是甲 基；R a和Rb是氟和碘；R6是直接连键、-NH-、-0-、-CH20-和-NHC( = 0)- ;E是被甲基、氟、叔 丁氧基羰基、-0H和-〇CH2 ( = 0) NH2取代或未取代的3-氧杂环丁烷、1-氮杂环丁烷、1-氮 杂环丁烷-2-酮和3-氮杂环丁烷；R 7是环丙基并且R8是环丙基。
19. 权利要求1-18任一项的化合物，其中所述化合物选自 1-(3-(环丙基磺酰基）苯基）-5-((2-氟-4-碘苯基）氨基）-6, 8-二甲基吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-2, 4, 7 (1H，3H，6H)-三酮（化合物 1) 3-环丙基-1-(2-氟-4-碘苯基）-5-((3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基）苯基）氨 基）-6, 8-二甲基吡啶并[2, 3-d]嘧啶-2, 4, 7 (1H，3H，8H)-三酮（化合物2) 3-环丙基-1- (3-(环丙基磺酰基）苯基）-5- ((2-氟-4-碘苯基）氨基）-6, 8-二甲基 吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2, 4, 7 (1H，3H，6H)-三酮（化合物3) 3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基）氨基）-6, 8-二甲基-1-(3-(2-氧基氮杂环丁 烷-1-基）苯基）吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2, 4, 7 (1H，3H，6H)-三酮（化合物4) 3-环丙基-5- ((2-氟-4-碘苯基）氨基）-6, 8-二甲基-1- (3-(氧杂环丁烷-3-基氨 基）苯基）吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2, 4, 7 (1H，3H，6H)-三酮（化合物5) 3-环丙基-5- ((2-氟-4-碘苯基）氨基）-6, 8-二甲基-1- (3-(氧杂环丁烷-3-基氧 基）苯基）吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2, 4, 7 (1H，3H，6H)-三酮（化合物7) 1- (3-(氮杂环丁烷-1-基）苯基）-3-环丙基-5- ((2-氟-4-碘苯基）氨基）-6, 8-二 甲基吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2, 4, 7 (1H，3H，6H)-三酮（化合物8) 3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基）氨基）-1-(3-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基）苯 基）-6, 8-二甲基吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2, 4, 7 (1H，3H，6H)-三酮（化合物9) N-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基）氨基）-6,8-二甲基-2, 4, 7-三氧 基-3, 4, 6, 7-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1 (2H)-基）苯基）-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰 胺（化合物10) 1- (3-(环丙烧羰基）苯基）-3-环丙基-5- ((2-氟-4-碘苯基）氨基）-6, 8-二甲基批 啶并[4, 3-d]嘧啶-2, 4, 7 (1H，3H，6H)-三酮（化合物 11) 1-(3-(环丙基磺酰基）苯基）-5-((2-氟-4-碘苯基）氨基）-3, 6, 8-三甲基吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-2, 4, 7 (1H，3H，6H)-三酮（化合物 12) 5-((2-氟-4-碘苯基）氨基）-3, 6, 8-三甲基-1-(3-((氧杂环丁烷-3-基氧基）甲 基）苯基）吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2, 4, 7 (1H，3H，6H)-三酮（化合物13) 5- ((2-氟-4-碘苯基）氨基）-1- (3- (3-羟基氧杂环丁烷-3-基）苯基）-3, 6, 8-三甲 基吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2, 4, 7 (1H，3H，6H)-三酮（化合物14) 5- ((2-氟-4-碘苯基）氨基）-3, 6, 8-三甲基-1- (3-(氧杂环丁烷-3-基氧基）苯基） 吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2, 4, 7 (1H，3H，6H)-三酮（化合物15) 1- (3-(氮杂环丁烷-1-基）苯基）-5-((2-氟-4-碘苯基）氨基）-3, 6, 8-三甲基吡啶 并[4, 3-d]嘧啶-2, 4, 7 (1H，3H，6H)-三酮（化合物 16) 5- ((2-氟-4-碘苯基）氨基）-3, 6, 8-三甲基-1- (3-(氧杂环丁烷-3-基氨基）苯基） 吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2, 4, 7 (1H，3H，6H)-三酮（化合物17) N- (3- (5- ((2-氟-4-碘苯基）氨基）-3, 6, 8-三甲基-2, 4, 7-三氧基-3, 4, 6, 7四氢吡 啶并[4, 3-d]嘧啶-1 (2H)-基）苯基）-3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酰胺（化合物18) 2- ((1- (3- (5- ((2-氟-4-碘苯基）氨基）-3, 6, 8-三甲基-2, 4, 7-三氧基-3, 4, 6, 7-四 氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1 (2H) -基）苯基）氮杂环丁烷-3-基）氧基）乙酰胺（化合物 19) 5-((2-氟-4-碘苯基）氨基）-1-(3-(3-氟氧杂环丁烷-3-基）苯基）-3, 6, 8-三甲基 吡啶并[4, 3-d]嘧啶-2, 4, 7 (1H，3H，6H)-三酮（化合物20) N-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基）氨基）-6,8-二甲基-2, 4, 7-三氧 基-3, 4, 6, 7-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶-1 (2H)-基）苯基）氮杂环丁烷-3-甲酰胺（化合 物21)
20. -种药物组合物，其包含权利要求1-19任一项的化合物或可药用盐以及一种或多 种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
21. -种用于抑制MEK酶的方法，所述方法包括将所述MEK酶与足以抑制所述酶的量的 包含权利要求1-19任一项中所要求的式I、la、lb、Ic的化合物、它们的互变异构体形式、 它们的可药用盐的组合物相接触，其中所述酶被抑制。
22. 权利要求21的方法，其中所述MEK酶是MEK激酶。
23. 权利要求21的方法，其中所述接触在细胞内发生。
24. -种在患有MEK介导的障碍的个体中治疗所述障碍的方法，所述方法包括向所述 个体给药有效量的包含权利要求1-19任一项中所要求的式I、la、lb、Ic的化合物、它们的 互变异构体形式、它们的可药用盐的组合物。
25. 权利要求24的方法，其还包括施用其他疗法。
26. 权利要求25的方法，其中所述其他疗法是放疗、化疗或两者的组合。
27. 权利要求24的方法，其还包括给药至少一种其他治疗剂。
28. 权利要求24的方法，其中所述MEK介导的障碍选自炎性疾病、感染、自体免疫障碍、 卒中、局部缺血、心脏障碍、神经障碍、纤维化障碍、增殖性障碍、过度增殖性障碍、肿瘤、白 血病、赘生物、癌症、恶性肿瘤、代谢疾病和恶性疾病。
29. 权利要求24的方法，其中所述MEK介导的障碍是过度增殖性疾病。
30. 权利要求24的方法，其中所述MEK介导的障碍是癌症、肿瘤、白血病、赘生物或恶性 肿瘤。
31. 权利要求24的方法，其中所述MEK介导的障碍是炎性疾病。
32. 权利要求24的方法，其中所述个体是哺乳动物。
33. -种在需要的个体中治疗或预防增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述个体给 药有效量的包含权利要求1-19中所要求的式I、la、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形 式、它们的可药用盐的组合物。
34. 权利要求33的方法，其中所述增殖性疾病是癌症、银屑病、再狭窄、自体免疫疾病 或动脉粥样硬化。
35. -种在需要的个体中治疗或预防炎性疾病的方法，所述方法包括向所述个体给药 有效量的包含权利要求1-19中所要求的式I、Ia、Ib、Ic的化合物、它们的互变异构体形式、 或它们的可药用盐的组合物。
36. 权利要求35的方法，其中所述炎性疾病是类风湿性关节炎或多发性硬化症。
37. -种降低、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的方法，所述方法包括将所述细胞与有效 量的组合物相接触以降低、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞，其中所述组合物包含权利要求 1-19中所要求的式I、la、lb、Ic的化合物、它们的互变异构体形式或它们的可药用盐。
38. -种在个体中抑制肿瘤尺寸增加、减小肿瘤尺寸、降低肿瘤增殖或防止肿瘤增殖的 方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的组合物以抑制肿瘤尺寸增加、减小肿瘤尺寸、 降低肿瘤增殖或防止肿瘤增殖，其中所述组合物包含权利要求1-19中所要求的式I、la、 lb、Ic的化合物、它们的互变异构体形式或它们的可药用盐。
【文档编号】C07D471/04GK104203947SQ201380014210
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2013年3月11日 优先权日:2012年3月14日
【发明者】巴韦什·戴夫, 拉凯什·库马尔·班纳吉, 萨米伦·普坎, 阿比吉特·达塔·霍耶, 拉伊库马尔·昂加尔戈, 奇滕德拉·萨姆巴哈吉·贾达夫, 文卡塔·P·帕勒, 拉金德·库马尔·坎博伊 申请人:鲁宾有限公司