含有利福昔明和氨基酸的药用组合物、其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及含有氨基酸的利福昔明组合物，特征在于它们能够增加利福昔明在水溶液中的溶解度。含有氨基酸的利福昔明组合物用于治疗其中氨基酸和利福昔明有效的疾病。本发明涉及药用组合物，其含有利福昔明或其可药用盐之一和一或多种氨基酸以及可药用的赋形剂，其中氨基酸和利福昔明的摩尔比在1:1至10:1之间，优选在1:1至5:1之间。另外，本发明涉及利福昔明晶体，其特征在于它们通过下列方法获得：a)将权利要求1的其中氨基酸和利福昔明的摩尔比在1:1至10:1之间的利福昔明和氨基酸的组合物溶于乙醇/水形成的溶液中，乙醇/水的体积比在1:1至1:10(v/v)之间；b)将步骤a)中获得的溶液于室温至40℃蒸发1－10天；其中获得的晶体具有单晶空间群P21并且晶胞参数范围如下：β：92.1(1)－91.9(1)deg。
【专利说明】含有利福昔明和氨基酸的药用组合物、其制备方法和用途
【背景技术】
[0001] 利福昔明（I順；参见llie Merck Index,第XIII版，8304)是一种衍生自利福霉 素的半合成的非氨基糖巧。更确切地说，它是意大利专利IT 1154655中描述并要求保护的 化巧并-咪哇并-利福昔明，而欧洲专利EP 0161534描述了 W利福霉素0为原料的生产方 法。
[0002] 从化学观点来看，利福昔明为（S-S，16Z，18E，20S，21S，22R，23R，24R，25S，26S，27 S, 28巧-5, 6, 21，23, 25-五轻基-27-甲氧基-2, 4, 11，16, 20, 22, 24, 26-八甲基-2, 7-(环 氧十五碳-[1，11，13] H帰亚氨基）-苯并巧喃并[4,5-e]-化巧并[1，2-(0)]-苯并咪 哇-1，15 (2H)二丽，25 -己酸醋，其结构如式1所示。
[0003]
【权利要求】
1. 药用组合物，该药用组合物含有利福昔明或其可药用盐之一和一或多种氨基酸以及 可药用的赋形剂，其中氨基酸和利福昔明的摩尔比在1:1至10:1之间，优选在1:1至5:1 之间。
2. 权利要求1的药用组合物，其中所述利福昔明为晶体形式、多晶型物形式或无定形 物形式、水合物或溶剂化物形式和/或其混合物。
3. 权利要求2的药用组合物，其中所述利福昔明的晶体形式选自： i) 具有单晶空间群P2l并且晶胞参数范围如下的晶体： a ： 13.7(1) - 13.8(1)^； b ： 19.7(1) - 19.9 (1)A; c ： 16.4(6) - 16.6(6)^; β ： 92. 1(1) - 91. 9 (I) deg., ii) 具有i)的特征并且每个利福昔明分子含有3或4. 5个水分子的晶体， iii) 具有单晶空间群P2l并且晶胞参数范围如下的晶体： a ： 14.2(1) - 14.5(1)/1; b ： 19.7(1) - 20Λ(\)Α; c ： 16.1(1) - \6.2(\)Α; β ： 108. 7(1) - 111. 4(l)deg., iv) 具有iii)的特征并且每个利福昔明分子含有〇、〇. 5或I. 5个水分子的晶体， V)利福昔明α、β、γ、δ。
4. 权利要求1 一 3中任一项的药用组合物，其中利福昔明的剂量为20mg至1200mg。
5. 权利要求1 一 4中任一项的药用组合物，其中所述氨基酸选自脂肪族氨基酸、芳族氨 基酸、碱性氨基酸、杂环氨基酸、支链氨基酸、环氨基酸、酸性氨基酸、酰胺氨基酸或其混合 物。
6. 权利要求1 一 4中任一项的药用组合物，其中所述组合物含有至少一种芳族或杂环 氨基酸。
7. 权利要求1 一 5中任一项的药用组合物，其中所述氨基酸选自丝氨酸、组氨酸、色氨 酸、缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸。
8. 权利要求1 一 4中任一项的药用组合物，其中所述氨基酸选自支链氨基酸。
9. 权利要求1 一 3中任一项的药用组合物，其含有利福昔明以及与利福昔明摩尔比为 10:1的缬氨酸、亮氨酸或异亮氨酸。
10. 权利要求1 一 9中任一项的药用组合物，其中所述可药用赋形剂包括稀释剂、粘合 齐?、崩解剂、润滑剂、控释聚合物或生物粘附聚合物。
11. 权利要求1 一 10中任一项的药用组合物，其中所述组合物为片剂、胶囊剂、霜剂、悬 浮液、溶液剂、颗粒剂、软膏或栓剂形式，适合于人类或动物给药。
12. 权利要求1 一 11中任一项的药用组合物，其中所述组合物为口服给药形式。
13. 权利要求1 一 12中任一项的药用组合物，用于治疗或预防肠道感染、腹泻、肠易激 综合征、小肠中细菌生长、克隆病、肝功能不全、肝性脑病、肠炎、纤维肌痛。
14. 权利要求1 一 4中任一项的药用组合物，其中至少一种氨基酸为用于治疗肝性脑病 的支链氨基酸。
15. 制备权利要求1 一 12中任一项的药用组合物的方法，该方法包括下列步骤： 一将利福昔明和氨基酸混合； 一加入赋形剂，将最终混合物在V形混合器中混合10至30分钟，并且 一在滚筒制粒机中制粒。
16. 权利要求15的方法，其中将利福昔明和氨基酸混合，然后加入赋形剂，获得组合 物，为片剂、颗粒剂、软膏、霜剂、栓剂、溶液剂。
17. 氨基酸在制备药用组合物中的用途，该组合物中利福昔明浓度为4.5 μ g/ml至 60 μ g/ml。
18. 利福昔明晶体，该晶体特征在于它们通过下列方法获得： a) 将权利要求1的其中氨基酸和利福昔明的摩尔比在1:1至10:1之间的利福昔明和 氨基酸的组合物溶于乙醇/水形成的溶液中，乙醇/水的体积比在1:1至1:10 (v/v)之间； b) 将步骤a)中获得的溶液于室温至40°C蒸发1 一 10天； 其中获得的晶体具有单晶空间群P2i并且晶胞参数范围如下： a ： 13.7(1) - 13.8(1)/1; b ： 19.7(1) - 19.9 (1)A; c ： 16.4(6) - 16.6(6)/1; β ： 92. 1(1) - 91. 9(1) deg。
19. 权利要求18的利福昔明晶体，特征在于其中： i) 每个利福昔明分子含有3个水分子，或者 ii) 每个利福昔明分子含有4. 5个水分子。
20. 利福昔明晶体，其特征在于它们在脱水剂存在下通过权利要求18所获得的晶体的 脱水工艺过程获得，其中获得的晶体具有单晶空间群P2i并且晶胞参数范围如下： a ： 14.2(1) - 14.5(1)/1 ； b ： 19.7(1) - 20.1(1)/1; c ： 16.1(1) - 16.2(1)/1; β ： 108. 7(1) - 111. 4(l)deg〇
21. 权利要求20的利福昔明晶体，特征在于其中： i) 每个利福昔明分子含有〇个水分子， ii) 每个利福昔明分子含有0.5个水分子，或者 iii) 每个利福昔明分子含有1. 5个水分子。
22. 生产利福昔明晶体的方法，特征在于其包括： a) 将权利要求1的其中氨基酸和利福昔明的摩尔比在1:1至10:1之间的利福昔明和 氨基酸的组合物溶于乙醇/水形成的溶液中，乙醇/水的体积比在1:1至1:10 (v/v)之间； b) 将步骤a)中获得的溶液于室温至40°C蒸发1 一 10天； 其中获得的晶体的特征在于单晶空间群P2i并且晶胞参数范围如下： a ： 13.7(1) - 13.8(l)/i; b ： 19.7(1) - 19.9 (1)A; c ： 16.4(6) - 16.6(6)^; β ： 92. 1(1) - 91. 9 (I) deg。
23. 生产利福昔明晶体的方法，特征在于其包括： a) 将权利要求1的其中氨基酸和利福昔明的摩尔比在1:1至10:1之间的利福昔明和 氨基酸的组合物溶于乙醇/水形成的溶液中，乙醇/水的体积比在1:1至1:10 (v/v)之间； b) 将步骤a)中获得的溶液在脱水剂存在下于室温至40°C蒸发1 一 10天； 其中获得的晶体的特征在于单晶空间群P2i并且晶胞参数范围如下： a ： 14.2(1) - 14.5(1)/1 ; b ： 19.7(1) - IOA(I)A' c ： 16.1(1) - 16.2(1)/1; β ： 108. 7(1) - 111. 4(l)deg〇
24. 摩尔比在1:1至10:1之间的氨基酸和利福昔明在获得利福昔明晶体中的用途，其 特征在于具有单晶空间群P2i和晶胞参数范围如下： a ： 13.7(1) - 13.8(1)^; b ： 19.7(1) - 19.9 (1)A; c ： 16.4(6) - 16.6(6)/?; β ： 92. 1(1) - 91. 9 (I) deg。
25. 摩尔比在1:1至10:1之间的氨基酸和利福昔明在获得利福昔明晶体中的用途，其 特征在于具有单晶空间群P2i和晶胞参数范围如下： a ： 14.2(1) - 14.5(1)/1 ； b ： 19.7(1) - 20.1(1)^; c ： 16.1(1) - 16.2(1)/1; β ： 108. 7(1) - 111. 4(l)deg〇
【文档编号】C07D498/22GK104395322SQ201380033964
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2013年7月3日 优先权日:2012年7月6日
【发明者】G·C·维斯科米, L·彻拉茨, F·格雷皮奥尼, D·布拉加, M·金特 申请人:意大利阿尔法韦士曼制药公司