作为bace1抑制剂的二氟-六氢-环戊二烯并噁嗪基类和二氟-六氢-苯并噁嗪基类的制作方法
【专利摘要】本发明提供具有BACE1抑制活性的式(I)的二氟-环戊二烯并噁嗪基类和二氟苯并噁嗪基类，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的用途。本发明的活性化合物可用于治疗性和/或预防性治疗例如阿尔茨海默病。
【专利说明】作为BACE1抑制剂的二氟-六氢-环戊二烯并噁嗪基类和 二氟-六氢-苯并噁嗪基类
【背景技术】
[0001] 阿尔茨海默病（AD)是中枢神经系统的神经变性疾病并且是中年以上人口中的进 行性痴呆的主要原因。其临床症状是记忆、认知、暂时和局部定向、判断和推理的削弱，以及 严重的情绪紊乱。目前还没有可以预防该疾病或其进展或稳定地逆转其临床症状的有效治 疗。在所有具有高预期寿命的社会中AD成为主要的健康问题，并且也成为这些社会健康体 系的显著经济负担。
[0002] AD的特征在于中枢神经系统（CNS)中的2个主要病理学特征：淀粉样蛋白斑块的 出现和神经元纤维缠结（Hardy等S Selkoe2)。在唐氏综合征（三体性21)患者中通常也 发现有这两个病理学特征，其在早期也显示出类似AD的症状。神经元纤维缠结是微管结合 蛋白T (MPT)的细胞内聚集体。淀粉样蛋白斑块出现在细胞外空间；它们的主要组分为 A0-肽。后者是源于0-淀粉样蛋白前体蛋白（APP)经由一系列蛋白裂解步骤的一组蛋白 水解片段。已经识别出数种形式的APP，其中最大量的是695、751和770个氨基酸长度的蛋 白质。它们都经由差别剪接产生于一个基因。A0 -肽源自APP的相同结构域但是在它们的 N-和C-端不同，主要物种为40和42个氨基酸长度的物种。存在强烈暗示聚集的A0 -肽 是AD的发病机理中的必需分子的数个证据链：1)由A 0 -肽形成的淀粉样蛋白斑块是AD病 理学的不变部分；2)Af3-肽对于神经元是有毒的；3)在家族性阿尔茨海默病（FAD)中，在 致病基因 APP、PSN1、PSN2上的突变导致增加水平的A0 -肽和早期大脑淀粉样变性；4)表 达了这种FAD基因的转基因小鼠展现出带有与人类疾病的很多类似处的病理学。A0-肽 由APP通过名为0 -和y -分泌酶的2种蛋白水解酶的连续作用产生。0 -分泌酶首先将 在跨膜结构域（TM)外侧大约28个氨基酸的APP细胞外结构域断开以产生含有TM-和细胞 质结构域（CTF 0 )的APP的C端片段。CTF 0是Y _分泌酶的底物，其在TM内的数个相邻 位置裂解以产生A0肽和细胞质片段。Y-分泌酶是至少4种不同蛋白质的复合物，其催化 亚基非常类似早老素蛋白（PSEN1、PSEN2)。0 -分泌酶（BACE1，Asp2 ;BACE表示0位APP 裂解酶）是通过跨膜结构域锚定至膜中的天冬氨酰蛋白酶（Vassar等3)。它在人类机体的 很多组织中被表达，但是其水平在CNS中尤其高。BACEl基因在小鼠中的基因缺损清楚地 显示其活性对于导致A 0 -肽的产生的APP加工中是重要的，在没有BACEl的情况下不产生 A 0 -肽（Luo等4, Roberds等5)。通过基因工程表达人类APP基因并在变老过程中形成大 范围淀粉样蛋白斑块和阿尔茨海默病状病理学的小鼠，当通过将BACEl等位基因之一基因 缺损降低0-分泌酶活性时不再表现为这样（McConlogue等6)。因此推测BACEl活性的抑 制剂可以是可用于阿尔兹海默病（AD)的治疗干预中的药剂。WO 20110711357公开了适合 用作BACEl抑制剂的噁嗪衍生物。
[0003] 此外，在神经组织（例如，大脑）之中，之上或周围0-淀粉样蛋白肽的形成或者 形成和沉积被本发明的化合物抑制，即抑制来自APP或APP片段的A 0 -产生。
[0004] 本发明的目标是式I的新化合物，它们的制备，基于根据本发明的化合物的药物 以及它们的制备，以及式I化合物在控制或防止疾病如阿尔茨海默病中的用途。式I的新 化合物具有改善的药理学性质如低ER值。
[0005] 本发明提供式I的新化合物，其为具有BACEl抑制活性的二氟-六氢-环戊二烯 并噁嗪基类和二氟-六氢-苯并噁嗪基类，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为 治疗活性物质的用途。 发明领域
[0006] 本发明提供式I化合物，
[0007]
【权利要求】
1. 式I化合物，
其中 R1选自由以下各项组成的组： i)芳基， ii)被1-4个取代基取代的芳基，所述取代基单独地选自氰基、氰基-Cp6-烷基、卤素、 齒代-Cp6-烧氧基、1?代-Cp6-烧基、Cp6-烧氧基、Cp6-烧氧基-Cp6-烧基、C2_6-炔基-Cp6-烧 氧基、c2_6-炔基和CV6-烷基， iii)杂芳基，和 iv)被1-4个取代基取代的杂芳基，所述取代基单独地选自氰基、氰基-Cp6-烷基、 齒素、齒代-C1-J5-烧氧基、齒代-Cu-烧基、C1-J5-烧氧基、C1-J5-烧氧基-Cu-烧基、c2_6-炔 基-Cp6-烧氧基、C2_6-块基和Cp6-烧基； R2选自由以下各项组成的组： i)氢， iDCp6-烷基，和iii)卤素； R3选自由以下各项组成的组： DCp6-烷基，和 ii) 齒代-Cu-烧基； R4选自由以下各项组成的组：i)氢，和 iDCp6-烷基，且 R5选自由以下各项组成的组： i)氢，和 iDC^6-烷基； η是1或2 ; 或其药用盐。
2. 根据权利要求1的式I化合物，其中R1是被1-2个取代基取代的杂芳基，所述取代 基单独地选自氰基、齒素、齒代-Cp6-烧基和C2_6-炔基-Cp6-烧氧基。
3. 根据权利要求1-2中任一项的式I化合物，其中R1选自： i)被1-2个取代基取代的吡啶基，所述取代基单独地选自氰基和卤素， ii)被1-2个取代基取代的吡嗪基，所述取代基单独地选自氰基、卤代-Cp6-烷基和 QmT炔基-Cp6-烧氧基，和 iii)被1-2个卤素取代的噻吩基。
4. 根据权利要求1-3中任一项的式I化合物，其中R1是5- 丁 -2-炔基氧基-吡 嗪-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氟甲基-吡嗪-2-基、5-氰基-吡 嗪-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、5-氯-噻吩-2-基或5-(1，1_二氟-乙 基） _啦嘆_2_基。
5. 根据权利要求1-4中任一项的式I化合物，其中R2是卤素。
6. 根据权利要求1-5中任一项的式I化合物，其中R2是F。
7. 根据权利要求1-6中任一项的式I化合物，其中R3是Cη-烷基。
8. 根据权利要求1-7中任一项的式I化合物，其中R3是甲基。
9. 根据权利要求1-8中任一项的式I化合物，其中R4是氢。
10. 根据权利要求1-9中任一项的式I化合物，其中R5是氢。
11. 根据权利要求1-10中任一项的式I化合物，其中η是1。
12. 根据权利要求1-10中任一项的式I化合物，其中η是2。
13. 根据权利要求1-12中任一项的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组： 5- 丁 -2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3- ((4S，4aR，7aR) -2-氨基-5, 5-二氟-4-甲基-4， 4a，5,6, 7, 7a_六氢-环戊二稀并[e] [1，3]卩惡嘆-4-基）_4_氟-苯基]-酰胺、 5-氟甲基-吡嗪_2-甲酸[3-((45,4&1?，7&1〇-2-氨基-5,5-二氟-4-甲基-4,4&，5， 6, 7, 7a-六氢-环戊二烯并[e][l，3]噁嗪-4-基）-4-氟-苯基]-酰胺、 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((45,4&1?，7&1〇-2-氨基-5,5-二氟-4-甲基-4,4&，5,6， 7, 7a-六氢-环戊二烯并[e] [1，3]噁嗪-4-基）-4-氟-苯基]-酰胺、 5-氯-吡啶_2-甲酸[3-((45,4&1?，7&1〇-2-氨基-5,5-二氟-4-甲基-4,4 &，5,6,7， 7a_六氢-环戊二烯并[e] [1，3]噁嗪-4-基）-4-氟-苯基]-酰胺、 5-氰基-吡嗪-2-甲酸[3-((45,4&1?，7&1〇-2-氨基-5,5-二氟-4-甲基-4,4 &，5,6， 7, 7a-六氢-环戊二烯并[e][l，3]噁嗪-4-基）-4-氟-苯基-酰胺、 5_ 氣-P比啶 _2_ 甲酸[3_ ((4S，4aR，8aR) _2_ 氛基 _5, 5_ 二氣 _4_ 甲基 _4a，5,6, 7,8， 8a-六氢-4H-苯并[e] [ 1，3]噁嗪-4-基）-4-氟-苯基]-酰胺、 5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((45,4&1?，8&1〇-2-氨基-5,5-二氟-4-甲基-4 &，5,6,7， 8，8a-六氢-4H-苯并[e] [ 1，3]噁嗪-4-基）-4-氟-苯基]-酰胺、 5-氯-噻吩-2-甲酸[3-((45,4&1?，8&1〇-2-氨基-5,5-二氟-4-甲基-4 &，5,6,7,8， 8a-六氢-4H-苯并[e] [ 1，3]噁嗪-4-基）-4-氟-苯基]-酰胺、和 5-(1，1-二氟-乙基）-吡嗪-2-甲酸[3-((45,4&1?，7 &1〇-2-氨基-5,5-二氟-4-甲 基-4,4a，5,6, 7, 7a-六氢-环戊二烯并[e] [1，3]噁嗪-4-基）-4-氟-苯基]-酰胺， 或其药用盐。
14. 一种用于制备如权利要求1至13中任一项所定义的式I化合物的方法，所述方法 包括使式I'化合物与式XIV化合物反应，
其中n、R1、R2、R3、R4、R5如权利要求1至12中任一项所定义。
15. 通过如权利要求14中所定义的方法制备的根据权利要求1至13中任一项的式I 化合物。
16. 根据权利要求1至13中任一项的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
17. 根据权利要求1至13的式I化合物，所述化合物用作治疗活性物质，所述治疗活性 物质用于治疗性和/或预防性治疗以升高的淀粉样蛋白水平和/或淀粉样蛋白低 聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块和进一步沉积物为特征的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默 病。
18. -种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至13中任一项的式I化合 物和药用载体和/或药用辅助物质。
19. 根据权利要求1至13中任一项的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于 治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/ 或β-淀粉样蛋白斑块和进一步沉积物为特征的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病。
20. -种用于抑制BACEl活性，尤其是用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉 样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块和进一步沉积物为特 征的疾病和病症或阿尔茨海默病的方法，所述方法包括将根据权利要求1至13中任一项的 式I化合物对人或动物给药。
21. 如上所述的本发明。
【文档编号】C07D413/12GK104470915SQ201380033783
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年6月24日 优先权日:2012年6月26日
【发明者】汉斯·希尔珀特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司