卡非佐米中间体的制备方法
【专利摘要】本发明揭示了一种卡非佐米(Carfilzomib)中间体(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯(I)的制备方法，其包括如下步骤：以2-(4-吗啉基)乙酸(V)、4-苯基丁氨酸酯(VI)、L-亮氨酸酯(VIII)和L-苯丙氨酸酯(X)为原料，经过发生酰胺化反应和水解反应生成(αS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯(I)。与现有技术相比，该制备方法工艺简洁、原料易得、和副反应少，适应工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。
【专利说明】卡非佐米中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备【技术领域】，特别涉及一种卡非佐米中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]卡非佐米(Carfilzomib)是由奥尼克斯(Onyx)制药公司开发的新一代蛋白酶体抑制剂。因该化合物还不具有标准的中文译名，故本 申请人:在此将其音译为“卡非佐米”。卡非佐米注射剂于2012年7月获得美国食品药品管理局(FDA)的上市批准，商品名为Kyprolis0该药选择性地靶向血液肿瘤细胞中的蛋白酶体，可避免因抑制非恶性细胞中组成型蛋白酶体而产生的毒副作用。临床上用于接受至少两种已有疗法(其中之一必须为硼替佐米)无效的复发性或难治性骨髓瘤患者。
[0003]卡非佐米是由α -氨基酸通过肽键形成的四肽化合物，肽链的氮端和氧端分别与亚甲基吗啉和(2R)-2-甲基-2-环氧乙烷基相链接。美国专利US2005245435和世界专利W02005105827、W02009045497、W02010108172 和 W02011109355 等报道了卡非佐米及其类似
物的制备方法(路线一):
[0004]
【权利要求】
1.一种卡非佐米中间体((aS)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酰-L-苯丙氨酸酯，I)的制备方法，
2.根据权利要求1所述卡非佐米中间体的制备方法，其特征在于:4_苯基丁氨酸酯(VI)、L-亮氨酸酯(VIII)或L-苯丙氨酸酯⑴中的R独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、烯丙基、环己基、苯基、1-萘基、2-萘基或苄基。
3.根据权利要求1所述卡非佐米中间体的制备方法，其特征在于:2_(4-吗啉基)乙酸(V)与4-苯基丁氨酸酯(VI)、(a S)-[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酸(VI1-1)与L-亮氨酸酯(VIII)、或(a S)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]_L_亮氨酸(IX-1)与L-苯丙氨酸酯(X)之间的酰胺化反应的投料摩尔比为1: 0.5-1.5，优选1: 0.5-1.5。
4.根据权利要求3所述卡非佐米中间体的制备方法，其特征在于:酰胺化反应所用的缩合剂为二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、N-羟基苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯、0-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，f , N1-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，W，N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎗六氟磷酸盐。
5.根据权利要求3所述卡非佐米中间体的制备方法，其特征在于:酰胺化反应的缚酸剂为三乙胺、批唆、2，6-二甲基吡唆、4-二甲氨基吡唆、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-^^一_7_烯或 I, 4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
6.根据权利要求3所述卡非佐米中间体的制备方法，其特征在于:酰胺化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙月青。
7.根据权利要求1所述卡非佐米中间体的制备方法，其特征在于:(aS)-[2_(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酸酯(VII)或(a S)-[[2-(4-吗啉基)乙酰胺基]苯丁酰]-L-亮氨酸酯(IX)的水解反应催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氨水。
8.根据权利要求7所述卡非佐米中间体的制备方法，其特征在于:水解反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、四氢呋喃或乙腈与水的混合溶剂。
9. 根据权利要求7所述卡非佐米中间体的制备方法，其特征在于:水解反应的温度为-15-50。。。
【文档编号】C07K5/117GK103804469SQ201410052262
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2014年2月17日 优先权日:2014年2月17日
【发明者】许学农 申请人:苏州明锐医药科技有限公司, 许学农