一种普瑞巴林的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种普瑞巴林的制备方法，其以3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸为原料，经手性拆分反应、解离反应和霍夫曼降解反应制得，且中间生成的普瑞巴林手性异构体在碱试剂的作用下反应进而水解，回收得到原料3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。与现有技术相比，本发明的优点是：本发明的普瑞巴林制备方法便于操作，制备得到的普瑞巴林纯度高，且使用的原料能循环利用，极大地降低了生产成本，利于大规模工业化生产。
【专利说明】一种普瑞巴林的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种普瑞巴林的制备方法。
【背景技术】
[0002] 普瑞巴林（Pregabalin，商品名Lyrica )是由Warner - Lambert公司开发的新 型C-氨基丁酸（GABA )受体激动剂，2003年8月由辉瑞（Pfizer)公司在美国提出注册申 请，用于抗惊厥以及辅助治疗部分性癫痫发作，随后又申请用于治疗糖尿病性外周神经病（ DPN )引起的疼痛和疱疹病毒感染后引起的神经痛。
[0003] 普瑞巴林是抑制性神经递质GABA的结构类似物，但抗癫痫作用与GABAa或GABA b 受体无关，也与其他GABA受体相关的药物靶点无关。普瑞巴林对钠通道没有直接作用，它 通过转运亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的特异性转运通道，透过血脑屏障的细胞膜，特异性和 P /Q型电压门控钙通道α 22 δ亚单位结合；可减少钙离子内流，减少人类脑皮质切片的去 甲肾上腺素释放，使过度兴奋的神经元恢复正常状态。在鼠的海马细胞中，普瑞巴林还可 以延长ΑΤΡ依赖性钾离子通道的开放时间。经颅磁刺激的研究提示，普瑞巴林对运动皮层 的作用与GABA再摄取抑制剂相似。
[0004] 辉瑞公司专利US5616793报道了普瑞巴林的合成工艺路线，如下式所示：该路线 以氰乙酸乙酯和异戊醛为原料进行反应，得到消旋的3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸后与 (R)-(+)-α-苯基乙胺反应进行手性拆分。在该拆分过程中运用到毒性大的氯仿溶剂，且拆 分收率偏低，另一异构体未做回收套用，造成了物料的浪费，不利于工业化生产。
【权利要求】
1. 一种普瑞巴林的制备方法，其结构式如式I所示， 丄
其特征在于，该制备方法包括以下步骤： (a) 、将式II的3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸与手性拆分剂（R) - (+) - α -苯基乙胺在 溶剂中反应，生成式III的3_(氨甲酰甲基）-5_甲基己酸（R)-(+)-a-苯基乙胺盐和式V 的普瑞巴林手性异构体：
所述溶剂为异丙醚、氯仿、四氢呋喃或甲苯； (b) 、将式III的3_(氨甲酰甲基）-5_甲基己酸（R)-(+)-a-苯基乙胺盐与酸试剂在 溶剂中解离反应，生成式IV的S-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸：
所述酸试剂为盐酸或硫酸，所述溶剂为乙醇、异丙醇或四氢呋喃； (c) 、将式IV的S-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸、碱试剂和卤素试剂在溶剂中进行霍 夫曼降解反应，生成式I的普瑞巴林，所述碱试剂为氢氧化钠或氢氧化钾，所述卤素试剂为 溴素或氯气，所述溶剂为异丙醇、四氢呋喃或甲苯； (d) 、将式V的普瑞巴林手性异构体与碱试剂在溶剂中反应，生成式VI的4-异丁基 环-2,4-哌啶二酮：
所述碱试剂为DMAP，所述溶剂为甲苯、DMSO或DMF ; (e) 、将式VI的4-异丁基环-2,4-哌啶二酮和碱试剂在溶剂中水解反应，生成式II的 3_ (氨甲酰甲基）-5-甲基己酸，所述碱试剂为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述溶剂为 乙醇。
【文档编号】C07C229/08GK104140375SQ201410205246
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2014年5月16日 优先权日:2014年5月16日
【发明者】林燕峰, 李泽标, 吕连岭, 马甜甜 申请人:南通常佑药业科技有限公司