二氢卟吩类光、声敏剂及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一类二氢卟吩类光、声敏剂的制备方法与应用，属于化学医药领域。所述化合物具有如下通式:本发明所述的二氢卟吩类光、声敏型化合物在体外抗肿瘤活性评价中对人肝癌细胞Hep G2具有不同程度的抑制作用。光活性与暗活性的比值以及声活性与暗活性的比值均高于作为阳性对照的血卟啉单甲醚。可用于肿瘤治疗的光动力学治疗、声动力学治疗方法中光敏剂、声敏剂的制备。
【专利说明】二氢R卜盼类光、声敏剂及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类二氢卟吩类光、声敏剂的制备方法与应用，属于化学医药领域。
【背景技术】
[0002] 光动力学治疗（Photodynamictherapy,F1DT)与声动力学治疗（Sonodynamic therapy,SDT)，分别是通过光敏剂（photosensitizer)或光敏剂（sonosensitizer)在光或 超声激发下发生化学反应杀死肿瘤细胞从而达到治疗目的的一种医疗技术。其中光动力学 治疗（Photodynamictherapy,F1DT)是利用光敏剂和可见光在有氧气存在的环境中，通过 反应产生的单线态氧（1O2)和自由基对肿瘤细胞有很大的杀伤力。与外科手术、化学治疗、 放射治疗等传统的治疗方法相比，PDT有对靶组织选择性高、副作用小、对内脏器官无损伤 等优点；声动力学治疗（Sonodynamictherapy,SDT)，贝U是在光动力学治疗（Photodynamic therapy，TOT)的基础上发展起来的一种可用于恶性、深度肿瘤临床治疗的新方法。利用声 敏剂分子可在肿瘤细胞内富集，采用超声激发取代光动力学治疗的光激发，产生具有细胞 毒性的单线态氧和形成超声空化等作用，导致肿瘤细胞凋亡或死亡。与光动力学疗法相比， 还具有穿透力强，无创等优点。很多光敏型化合物也具有声敏作用，光敏剂可以作为声敏剂 而使用。目前光、声敏剂还存在对肿瘤细胞选择性不高，所需剂量较大，生理条件下溶解性 较差以及在体内清除速率较慢等缺点。因此，需要开发新的光、声敏剂来推动光动力学治疗 与声动力学治疗的发展。
【发明内容】
[0003] 本发明通过合成一类二氢卟吩类光、声敏型化合物，找到了活性更好、暗毒性更低 的可用于光、声动力学治疗的抗肿瘤化合物。
[0004] 本发明所述的二氢卟吩类光、声敏剂，具有如下通式I、II、III或IV:
【权利要求】
1. 一种二氢n卜吩类光、声敏剂，其特征在于，所述的二氢n卜吩类光、声敏剂具有如下通 式 I、II、ill 或 IV :
M 选自 Cu2+、Fe2+、Zn2+、Mg2+、Ni 2+、Co2+、Sn4+、Pt2+、Ti' Rh2+、Ru' Ir3+。
2. 权利要求I所述的二氢卟吩类光、声敏剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： ①以化合物1为原料，溶于体积比为4?5:1的DCM与DMF的混合溶液，得到0. IM化 合物1的混合溶液；再依次加入!108丨、181^、0此4和^(2-氨乙基）马来酰亚胺，化合物1:HOBt :TBTU :DIEA :N-(2-氨乙基）马来酰亚胺的摩尔比为1 :1?2 :1?2 :0? 1?0? 5 :1? 2,反应0. 5?4小时经酰胺化反应得到化合物a ;再将化合物a溶于体积比为4:1的THF与 水的混合溶液，得到〇. IM化合物a的混合溶液，加入半胱氨酸或谷胱甘肽，化合物a与半胱 氨酸或谷胱甘肽的摩尔比为1 :1?3,反应1?6小时，得到化合物b或化合物c ;反应式 如下：
② 以化合物2为原料，将化合物2溶于DMF中，得到0. IM化合物2的DMF溶液；再加 入EDCI、N_(2_氨乙基）马来酰亚胺和二乙胺，反应1?4小时，再加入碘甲烧和无水碳酸 钾反应1?4小时，得到化合物d ;其中，化合物2 :EDCI :N-(2-氨乙基）马来酰亚胺：三乙 胺：碘甲烷：无水碳酸钾的摩尔比为1 :1?5 :1?2 :0. 1?0. 5 :2?10 :2?10 ;再将化合 物d溶于体积比为4:1的THF与水的混合溶液，得到0. IM化合物d的混合溶液，加入半胱 氨酸或谷胱甘肽，反应1?6小时，得到化合物e或化合物f ;化合物d与半胱氨酸或谷胱 甘肽的摩尔比为1 :1?3 ;反应式如下：
③ 以化合物2为原料，溶于5%硫酸甲醇溶液，得到0. IM化合物2的5%硫酸甲醇溶液， 反应得到化合物3 ;再将化合物3溶于体积比为4?5:1的DCM与DMF的混合溶液，得到 0. IM化合物3的混合溶液，再依次加入HOBt、TBTU、DIEA和N-(2-氨乙基）马来酰亚胺，反 应1?4小时，再加入碘甲烷和无水碳酸钾，反应1?6小时，得到化合物g ;其中，化合物 3 :HOBt :TBTU :DIEA :N-(2-氨乙基）马来酰亚胺：碘甲烷：无水碳酸钾的摩尔比为1 :1?2 : 1?2 :0. 1?0. 5 :1?2 :2?10 :2?10 ;再将化合物g溶于体积比为4: ITHF与水的混合 溶液中，得到〇. IM化合物g的混合溶液，加入半胱氨酸或谷胱甘肽，反应1?6小时，得到 化合物h或化合物i ;其中，化合物g与半胱氨酸或谷胱甘肽的摩尔比为1 :1?3 ;5%硫酸 甲醇溶液为硫酸占甲醇的质量百分比为5% ;反应式如下：
④ 以化合物2为原料，溶于DMF中，得到0. IM化合物2的DMF溶液；再加入EDCI、2-氨 基天冬氨酸二甲酯或6-氨基-2-叔丁氧羰基-赖氨酸甲酯和三乙胺，反应1?4小时，再加 入碘甲烷和无水碳酸钾，反应1?6小时，得到化合物j或化合物k ;其中，化合物2 :EDCI : 2_氨基天冬氨酸二甲酯或6-氨基-2-叔丁氧羰基-赖氨酸甲酯：三乙胺：碘甲烷：无水碳 酸钾的摩尔比为1 :1?5 :1?3 :0? 1?0? 5 :2?10 :2?10 ;
⑤ 以上述制得化合物a?k为原料，加入金属氯化物或乙酸根络合物，其中化合物a? k与金属氯化物或乙酸根络合物的摩尔比为1 :1?6,加热回流，反应2?8小时，依次得到 化合物a?k相应的金属络合物a (M)?k (M)。
3.权利要求1所述的二氢P卜吩类光、声敏剂的应用，其特征在于，二氢P卜吩类光、声敏 剂用于制备抗肿瘤药物或作为活性部分制备靶向性抗肿瘤药物。
【文档编号】C07K5/037GK104327156SQ201410482921
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年9月19日 优先权日:2014年9月19日
【发明者】郭修晗, 赵伟杰, 李悦青, 王世盛, 曹雷, 王柳 申请人:大连理工大学