一种合成17α-羟基黄体酮的新方法
【专利摘要】本发明提供了一种合成17α-羟基黄体酮(01)的新方法，包括以下步骤：1)将17β-氰基-17α-羟基-4-雄烯-3-酮(02)在三甲基氯硅烷和甲基氯化镁溶液存在下，低温进行双保护反应，生成化合物(03)；2)升温进行格氏加成反应，转入氯化铵水溶液中，生成化合物(04)；3)经活性炭保温脱色，加稀酸水回流进行双保护基的水解反应，分离纯化后得17α-羟基黄体酮(01)。本发明所述方法将传统的3位缩酮保护、17α-羟基的烯醚保护、格氏加成、再水解3位和17位的保护基和脱色精制五步操作简化成一步操作。
【专利说明】一种合成1 7α-羟基黄体酮的新方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药中间体的合成，具体地说，涉及一种合成17α-羟基黄体酮的新 方法。
【背景技术】
[0002] 17α-羟基黄体酮是一种生产留体皮质激素类药物的通用中间体。以其为原料，可 以生产安宫黄体酮、环丙孕酮甲地孕酮、氢化可的松、泼尼松等多种常见皮质激素类药物。
[0003] 最传统的生产方法：从薯蓣植物中提取薯蓣皂素；皂素经开环、氧化、水解，获得 关键中间体醋酸妊娠双烯醇酮（简称双烯）；以双烯为原料，经环氧化、奥氏氧化、上溴、脱 溴四步反应制得17α-羟基黄体酮。由于薯蓣植物资源逐渐枯竭，提取皂素时污染大，所以 皂素原料价格高。加之后续合成步骤长，收率低，污染大，成本更高。
[0004] 从皂素生产17α-羟基黄体酮的反应通式如下：
【权利要求】
1. 一种合成17 a-羟基黄体酮（Ol)的新方法，其特征在于，包括以下步骤：
1) 将17 P _氰基-17 a -羟基-4-雄烯-3-酮（02)在三甲基氯硅烷和甲基氯化镁溶液 存在下，低温进行双保护反应，生成化合物（03); 2) 升温进行格氏加成反应，转入氯化铵水溶液中，生成化合物（04); 3) 经活性炭保温脱色，加稀酸水回流进行双保护基的水解反应，分离纯化后得 17 a-羟基黄体酮（01)。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法具体为：将17 P-氰基-17 a-羟 基-4-雄烯-3-酮（02)悬于甲苯中，加催化剂，降温，加三甲基氯硅烷，缓慢滴加2M的甲基 氯化镁溶液，低温进行双保护反应一段时间后，生成化合物（03)，然后缓慢升温进行格氏加 成反应，点板反应完全后，降温，缓慢转入氯化铵水溶液中，生成化合物（04)，静止分掉盐水 层，水洗一次，加活性炭保温脱色，保温过滤，甲苯洗涤，滤液加稀酸水回流进行双保护基的 水解反应，生成（01)，点板反应完全后，降温，用30%液碱中和至PH = 7?8,升温常压浓缩 至无甲苯馏出后，降温至40°C以下，甩滤，水洗至中性，甩干，不烘，乙醇打浆，甩滤，乙醇洗 涤，甩干，烘干，得17 a -羟基黄体酮（01)。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述催化剂为咪唑或甲基咪唑。
4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述17 0-氰基-17 a-羟基-4-雄 烯-3-酮（02)、三甲基氯硅烷和催化剂的摩尔比为1:2?3:1?3,优选1:2. 2:2。
5. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述17 0-氰基-17 a-羟基-4-雄 烯-3-酮（02)和2M的甲基氯化镁溶液的质量比为1:10?15,优选1:12。
6. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述2M的甲基氯化镁溶液和氯化铵的质 量比为1:0. 1?0. 3,优选1:0. 2。
7. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述酸水为硫酸、浓盐酸、磷酸或冰醋酸 的水溶液，优选10%的稀盐酸。
8. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述17 0-氰基-17 a-羟基-4-雄 烯-3-酮（02)和10%的稀盐酸的质量比为1:1?3,优选1:2。
9. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述17 0-氰基-17 a-羟基-4-雄 烯-3-酮（02)和活性炭的质量比为1:0. 01?0.05,优选1:0. 03。
10.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述双保护反应的反应条件：反应温度 为-KTC?KTC，优选-5°C?0°C。反应时间为1?3小时，优选2小时； 所述加成反应的反应条件：反应温度为30°C?80°C，优选55°C?60°C ;反应时间为 2?6小时，优选4小时； 所述水解反应的反应条件：反应时间为1?3小时，优选2小时； 所述脱色条件：温度为30°C?80°C，优选55°C?60°C;反应时间为1?3小时，优选2 小时。
【文档编号】C07J7/00GK104327146SQ201410577370
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年10月24日 优先权日:2014年10月24日
【发明者】甘红星, 左前进, 谢来宾 申请人:湖南科瑞生物科技有限公司