一种哌嗪衍生物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种哌嗪衍生物(4-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法，以4-羟基哌嗪为起始原料，经过上Boc、缩合、亲核取代、酰胺化得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。
【专利说明】一种脈嗪衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种哌嗪衍生物 (4-(4-甲基苯甲酰基）哌嗪-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备方法。 技术背景
[0002] 化合物（4-(4-甲基苯甲酰基）哌嗪-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯，结构式为：
[0003]
【权利要求】
1. 一种制备哌嗪衍生物（4-(4-甲基苯甲酰基）哌嗪-1-基）哌啶-1-甲酸叔丁酯的 制备方法，以4-羟基哌嗪为起始原料，经过上Boc、缩合、亲核取代、酰胺化得到目标产物5， 合成路线如下。
2. 根据权利要求1的方法，其特征为所述的4步反应是， (1) 以4-羟基哌嗪为起始原料，经过上Boc保护反应得到2 ; (2) 把2进行缩合反应，得到3
(3) 把3进行亲核取代得到4 ;
(4) 把4进行酰胺化反应得到5 ;
3. 根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的上Boc保护反应制备化合物2所用 的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙 基胺、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物；所述的缩合反应制备化合物3所用的碱选自氢 氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸 氢钾中的一种或几种的混合物；所述的亲核反应制备化合物4所用的碱选自氢氧化钠、氢 氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾中的一 种或几种的混合物；所述的酰胺化反应制备化合物5所用的试剂选自1-(3-二甲氨基丙 基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、Ν，Ν' -羰基二咪唑中的 一种或几种的混合物。
4. 根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的上Boc保护反应制备化合物2所用的 溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二 甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、三乙胺、卩比啶、乙腈中的一种或几种的混合 物；所述的缩合反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、 二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、 乙腈、浓硫酸、发烟硫酸中的一种或几种的混合物；所述的亲核反应制备化合物4所用的溶 剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲 苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈中的一种或几种的混合物；所述的酰胺化 反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、 邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的 混合物。
5. 根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的上Boc保护反应制备化合物2所用 的反应温度是(TC?溶剂的回流温度；所述的缩合反应制备化合物3所用的温度是(TC?溶 剂的回流温度；所述的亲核反应制备化合物4所用的温度是(TC?溶剂的回流温度；所述的 酰胺化反应制备化合物5所用的温度是(TC?溶剂的回流温度。
6. 根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的上Boc反应制备化合物2所用的反 应温度是室温；所述的缩合反应制备化合物3所用的温度是室温；所述的亲核反应制备化 合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的酰胺化反应制备化合物5所用的温度是室温。
【文档编号】C07D211/58GK104387316SQ201410577287
【公开日】2015年3月4日 申请日期:2014年10月26日 优先权日:2014年10月26日
【发明者】陈芳军, 李书耘, 邓泽平 申请人:湖南华腾制药有限公司