-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲及其盐类化合物的合成方法和用途
【专利摘要】本发明属于抗肿瘤药物【技术领域】，具体涉及N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲(式I)及其盐类(式Ⅱ)化合物、合成方法和应用，该两类化合物的结构式为：该类化合物的合成方法容易实现。抗肿瘤细胞增殖活性测定表明，该类化合物对人结肠癌细胞HCT116、人乳腺癌细胞MCF-7、人肺癌细胞A549的增殖具有明显的抑制作用；代表性化合物对瘤细胞的生长具有明显的抑制作用。该类化合物可应用于抗肿瘤药物制剂的制备。
【专利说明】N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲及其 盐类化合物的合成方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于抗肿瘤药物【技术领域】，具体涉及N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取 代-2-苯并噻唑基）脲及其盐类化合物、合成方法和用途。
【背景技术】
[0002] 癌症是严重威胁人类健康的恶性疾病之一。近30年来，我国癌症发生率正处于快 速上升期，癌症发病率约为200/10万人，每年癌症发病人数约260万，在治患者700万人以 上，死亡180万人。
[0003] 目前癌症的治疗手段仍然是传统的手术治疗、放射治疗及药物治疗，但在很大程 度上仍是以药物治疗为主。因此，研究开发新的抗肿瘤药物具有重要意义。
[0004] 近年来，随着肿瘤分子生物学研究的进展，对肿瘤发病机理有了更多的认识，找到 了许多抗肿瘤药物作用的新靶点，使抗肿瘤药物的发展取得许多新的成就，如拓扑异构酶 抑制剂、蛋白激酶抑制剂、PI3K抑制剂，mTOR抑制剂等。
[0005] 在多数肿瘤细胞中，一些激酶呈现高表达或过度激活。针对这一特点，已经开发了 吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼、埃克替尼、索拉非尼、舒尼替尼和拉帕替尼等靶向激酶的抗 肿瘤药物。但是，有些药物应用于临床后发现其有效率并不高，有些作用于单一靶点的药物 容易产生耐药性。因此，研发新的抗肿瘤药物或同时作用于多个靶点的抗肿瘤药物具有重 要意义。
[0006] 文献 J. Med. Chem. 2011，54, 1789 - 1811 报道化合物 2-乙酰氨 基-6- [2-氯-3- (4-氟苯基磺酰氨基）-5-吡啶基]苯并噻唑具有很强的抑制激酶PI3K和 mTOR的活性，动物实验证明具有明显的体内抗肿瘤作用，但是，该类化合物毒性较大，口服 给药3mg/kg即可引起小鼠体重明显下降，口服给药15mg/kg-次，即可引起小鼠死亡。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供N-(2_氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲及其 盐类化合物、合成方法和用途，该类化合物具有抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物制剂的制 备，而且其合成原料易得、合成方法容易实现。
[0008] 本发明是通过以下技术方案来实现：
[0009] N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲类化合物，结构式如下：
[0010]
【权利要求】
1. N-(2-氨基乙基）-N' - (6-取代-2-苯并噻唑基）脲类化合物，其特征在于：结构式 如下：
式中，NRf为取代氨基，R3为氯或甲氧基，R4为磺酰氨基。
2. 如权利要求1所述的N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲类化合 物，其特征在于：所述的取代氨基为二甲基氨基、二乙基氨基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪 基、1-四氢吡咯基。
3.如权利要求1所述的N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲，其特征在 于：所述的6-取代-2-苯并噻唑基为6- (2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-批啶基）-2-苯 并噻唑基、6-(2-氯-3-对氟苯磺酰氨基-5-吡啶基）-2-苯并噻唑基、6-(2-甲氧基-3-对 氯苯磺酰氨基-5-吡啶基）-2-苯并噻唑基、6-(2-甲氧基-3-对甲苯磺酰氨基-5-吡啶 基）-2-苯并噻唑基、6- (2-甲氧基-3- (2, 4-二氟苯磺酰氨基-5-吡啶基）-2-苯并噻唑基、 6-(2-甲氧基-3-环丙磺酰氨基-5-吡啶基）-2-苯并噻唑基。
4. 如权利要求1所述的N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲类的盐 类化合物，其特征在于，结构式如下：
式中，NR1!?2为取代氨基，R3为氯或甲氧基，R4为磺酰氨基，X为CH或N;HX为盐酸、甲 磺酸。
5. 如权利要求1所述的N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲类化合 物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： 步骤1) 2-氨基-6-溴苯并噻唑（X=CH)或2-氨基-5-溴噻唑并[5, 4-b]批啶（X=N)与羰基二咪唑反应后再与2-取代乙胺反应，可获得中间体A; 步骤2)在钯配合物PdCl2 (dppf)催化下，2, 3-二取代-5-溴吡啶与联硼酸频哪醇酯作 用可获得中间体B; 步骤3)在钯配合物PdCl2 (dppf)催化下，将中间体A、中间体B与碱金属盐在溶剂中混 合，在氮气保护下搅拌回流，蒸出溶剂，从反应混合物中分离得到N-取代乙基-N-(6-取代 苯并噻唑-2-基）脲类化合物，其合成路线如下：
式中，A中NR1!?2为取代氨基，X=CH或N;中间体B中，R3为氯或甲氧基，R4为磺酰氨 基。
6. 如权利要求5所述的N- (2-氨基乙基）-N' - (6-取代-2-苯并噻唑基）脲类化合物 的合成方法，其特征在于，所述的中间体A为N-2-(二甲基氨基）乙基-N' -(6-溴-2-苯 并噻唑基）脲，或N-2-(二乙基氨基）乙基-N' -(6-溴-2-苯并噻唑基）脲，或 N-2-(4-吗啉基）乙基-N' - (6-溴-2-苯并噻唑基）脲，或N-2-(4-甲基-1-哌嗪基）乙 基-N' -(6-溴-2-苯并噻唑基）脲，或N-2-(四氢吡咯-1-基）乙基-N' -(6-溴-2-苯 并噻唑基）脲，或N-2- (4-吗啉基）乙基-N' - (5-溴-2-噻唑并[5, 4-b]批啶基）脲； 所述的中间体B为2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-吡啶基硼酸频哪醇酯，或2-甲 氧基-3-对甲苯磺酰氨基-5-吡啶基硼酸频哪醇酯、或2-氯-3-对氟磺酰氨基-5-吡啶 基硼酸频哪醇酯，或2-甲氧基-3-对氯苯磺酰氨基-5-吡啶基硼酸频哪醇酯，或2-甲 氧基-3-环丙磺酰氨基-5-吡啶基硼酸频哪醇酯，或2-甲氧基_3_(2, 4-二氟苯磺酰氨 基）-5-吡啶基硼酸频哪醇酯； 所述的溶剂为二氧六环或乙二醇二甲醚与水的混合物； 所述的碱金属盐为碳酸钠、碳酸钾或醋酸钠； 所述的中间体A与中间体B的摩尔比为1:1 ; 所述步骤2)中钮1配合物是中间体A摩尔量的5%?20%。
7. 如权利要求4所述的N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲的盐类 化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲类化合物与酸在醇中回流40分 钟左右，可制备N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲盐类化合物，反应式如 下：
其中，所述的酸为盐酸、甲磺酸； 所述的醇为乙醇、异丙醇。 8. N-(2-氨基乙基）-N' - (6-取代-2-苯并噻唑基）脲类及其盐类化合物在制备抗肿 瘤药物制剂中的应用。
9. 如权利要求8所述的N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲类及其 盐类化合物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用，其特征在于：N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取 代-2-苯并噻唑基）脲及其盐类化合物添加辅料制成片剂、胶囊剂或注射剂，其中每片或粒 或支制剂中含有N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲类化合物或其盐类化 合物50?500mg。
10. 如权利要求9所述的N-(2-氨基乙基）-N' -(6-取代-2-苯并噻唑基）脲类及 其盐类化合物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用，其特征在于：所述的辅料包括添加剂、稳定 剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂中的一种或几种。
【文档编号】C07D417/04GK104402875SQ201410826424
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年12月25日 优先权日:2014年12月25日
【发明者】李彦熠, 梅其炳, 谢肖肖, 王娟, 刘莉, 李欢 申请人:西安山川医药科技有限公司