专利名称：真性胆碱酯酶抑制剂福定碱生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及的是天然药物化学成份分离纯化的一种真性胆碱酯酶抑制剂新药福定碱的生产工艺。
福定碱又名石杉碱甲，化学名为(5R，9R，11E)-5-氨基-11-乙叉-5.6，9.10-四氢-7-甲基-5.9-甲撑环辛并(b)吡啶-乙(1H)酮。其结构式为
本品是从三千多种中草药中的石杉科的华南马尾杉全草中分离到的新化合物，对真性胆碱酯酶具有选择性抑制作用，是治疗重症肌无力症的高效低副作用的新型药物，其效果优于目前临床常用的毒扁豆碱和新斯的明，并具有有效时间长、胃肠道吸收好、稳定性好、易通过血脑屏障进入中枢等优点。同时该品还具有增强记忆力的功能，可有效的用于治疗老年性痴呆病。鉴于本品结构新、用途广、药源丰富，因此，研制一套分离方法先进，简便可行，无环境污染，纯度达到符合中国药典规格要求，适于工厂大批量生产的生产工艺流程就是本发明的目的。
中国医药学是人类的一个伟大宝库，它包含着人民几千年来同疾病作斗争的丰富经验和理论知识，发明人正是在中医学的理论知识和实践经验的基础上，用现代化的设备仪器和植物化学的理论知识加以分析认识，经多年的实验研究和临床验证，从而选定本发明研究的适于大批量生产，简便可行生产工艺。
目前常用的天然药物化学生物碱分离技术多为溶剂抽提法、干湿柱层析法、梯度层析法等。经实验证明，直接采用上述方法，均不能成功地完成从华南马尾杉中分离出含量很少的生物碱有效成分。
本发明以华南马尾杉为原料，先经盐酸水溶液过滤，将酸水药液过H+阳离子交换树酯得总生物碱，将总生物碱用硅胶柱低压湿法装柱，经两次层析分离出初纯福定碱，再经精制处理后即可得纯福定碱。其生产工艺流程为在本发明提出的生产工艺过程中。取生药粉以1.5～2％的盐酸溶液渗滤，渗滤液经H+型阳离子交换树酯交换成阳离子药树脂。水洗干燥后以5～10％氨水液湿润24小时以后，装于连续洗脱柱，用95％的乙醇洗脱，回收乙醇后得总生物碱，再用硅胶低压湿法装柱，经无水乙醇∶乙酸混合溶液(100∶7 v/v)低压洗脱(压力为0.5～0.8公斤/平方厘米)。分部收集，采用板层定性法收集粗福定碱再进行二次低压湿法装柱，以异丙醇∶水(8∶2 v/v)溶液低压洗脱后，用板层定性法分出初福定碱。将初福定碱溶于2％的盐酸水溶液中，尔后用3～5％的活性炭脱色，滤集清液，以乙酸乙酯抽提两次分出酸水并用氨水调酸碱度(pH7～8)，以氯仿抽取后，在氯仿液中加中性氧化铝，经滤集，水洗分出氯仿层，采用无水硫酸钠脱水，回收氯仿得白色固体，最后分别用异丙醇∶水溶液和丙酮重结晶得纯福定碱，产率为0.06％，纯度为96％。
本发明同常用生物碱提取工艺相比具有以下优点1.操作简便，分离效果好。
2.生产条件安全可靠，整个提取工艺中没有使用易爆、易燃溶剂。
3.所需生产工艺条件简单、经济。所用试剂价廉易得，可重复使用。
4.无环境污染，适于批量生产。
实施例1.取华南马尾杉生药粉100公斤。用1.5～2％的盐酸水溶液渗滤，经H+型阳离子交换树脂成阳离子药树脂，水洗干燥后以5～10％氨水湿润过夜并装于连续洗脱柱，用95％乙醇冼脱回收乙醇得总生物碱180克。
2.取上述总生物碱50克用硅胶(G10～40μ)1000克低压湿法装柱(0.5～0.8公斤/平方厘米)，以无水乙醇∶冰乙酸(100∶7 v/v)低压洗脱。经分部收集，板层定性，回收乙醇后得粗福定碱8.5克。
3.取粗福定碱8.5克，用上述同样方法进行低压湿法装柱，以异丙醇∶水(8∶2 v/v)低压洗脱。经板层定性后得初纯福定碱6.6克。
4.取6.6克初纯福定碱溶于2％盐酸水液30毫升中，加3～5％活性炭脱色。滤液以乙酸乙酯抽提两次，分出的药水液用氨水调酸碱度(pH7～8)，以氯仿抽提3次。合併氯仿液加10～15％中性氧化铝振摇、滤集、水洗氯仿液分出氯仿，以无水硫酸钠脱水。回收氯仿后得白色固体，采用异丙醇∶水(7∶2 v/v )溶液重结晶两次后，再以丙酮重结晶即可得纯福定碱4.6克，含量为96％。
权利要求
1.一种真性胆碱酯酶抑制剂福定碱的生产工艺，其特征在于以华南马尾杉为原料，经盐酸水溶液渗滤和H+阳离子树酯交换分离出总生物碱，尔后直接用硅胶低压湿法装柱，经层析分离出初福定碱，再经精制处理后即可得纯的福定碱。
2.根据权利要求1所述的福定碱的生产工艺，其特征在于硅胶低压湿法装柱所需压力为0.5～0.8公斤/平方厘米，所需硅胶规格为G10～40μ。
3.根据权利要求1所述的福定碱生产工艺，其特征在于精制处理(重结晶)所用试剂为异丙醇∶水(7∶2 v/v)和丙酮。
4.根据权利要求1、2、3所述的福定碱生产工艺，其特征在于所用大量有机溶剂均为无毒的乙醇和异丙醇。
全文摘要
本发明属于真性胆碱酯酶抑制剂福定碱的一种生产工艺。其特征是以华南马尾杉为原料，先经盐酸水溶液过滤。后经H
文档编号C07D221/04GK1035503SQ8910107
公开日1989年9月13日 申请日期1989年3月11日 优先权日1989年3月11日
发明者徐择邻, 杨振生, 袁珊琴 申请人:军事医学科学院毒物药物研究所