专利名称：苯氧基烷基羧酸衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及具有强烈活性和选择性的白三烯拮抗剂并对诸如支气管哮喘等的过敏性疾病的预防和治疗有用的特定的新颖的苯氧基烷基羧酸衍生物、它们的中间产物以及它们的制备方法。
此外，本发明涉及通式(Ⅰ)的特定的新颖的苯氧基烷基羧酸衍生物，它们的碱金属盐及其水合物。
其中R1表示氢原子、甲基或乙基，m为2至5的整数，n为3至8的整数，X1和X2各自代表硫原子、氧原子、亚硫酰基或磺酰基，附带条件是X1和X2不可同时为氧原子。
白三烯(白三烯C4、D4、E4)是花生四烯酸通过5′-脂肪氧合酶途径的代谢产物，它是SRS-A的组份(SRS-A为过敏反应的慢反应物质)，是诸如支气管哮喘的直接型过敏性疾病的重要传递介质。因此，对白三烯产生拮抗作用的药物可治疗过敏性疾病。但是，现了解到只有极少的药物经过由服有这些作用并且还没有一种实际使用过。
与美国专利4，507，498相关的日本专利特开昭58-189137描述了与本发明的化合物具有某些相似结构的化合物。这些化合物的特征在于有醚键，但它们没有硫醚键，因此，它们在结构上与本发明的化合物是不同的。此外，从现有技术中描述的化合物与本发明的化合物相比表现出较小的效应并且是无用的。
作为关于白三烯拮抗剂的勤奋研究的结果，发明人已发现由通式(Ⅰ)代表的化合物即使在口服后也具有强烈的和选择性的拮抗活性并进一步发现它们对豚鼠诱发的导气管过度反应症有令人惊奇的治疗效果这使得本发明得以完整。
根据本发明，通式(Ⅰ)的化合物可由下述途径进行制备。
(1)将通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲ)的化合物反应可制得通式(Ⅰa)的化合物。
(其中R2表示甲基或乙基，m为2至5的整数，n为3至8的整数，X1表示硫原子、氧原子、亚硫酰基或磺酰基，X3表示硫原子或氧原子，附带条件是X1和X3不可同时为氧原子)
(其中R2、n和X3与上述定义相同)
(其中Y表示卤素原子，X1与上述定义相同)在有机溶剂，例如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮或二甲基甲酰胺等溶剂中，在室温至溶剂回流温度的反应温度下进行此反应是较好的。另外，无机碱，例如碳酸钾或碳酸钠等的存在并进一步加入碘化钾也是可推荐的。
(2)将通式(Ⅳ)的化合物与式(Ⅴ)的化合物反应可制得通式(Ⅰb)代表的化合物
(其中R2表示甲基或乙基，m为2至5的整数，n为3至8的整数，X2表示硫原子、氧原子、亚硫酰基或磺酰基，X3表示硫原子或氧原子，附带条件是X2和X3不可同时为氧原子)
(其中Y1是卤素原子，R2、X2、m和n与上述定义相同)
(其中X3与上述定义相同)在有机溶剂，例如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮或二甲基甲酰胺中，在室温至溶剂回流温度的反应温度下进行此反应是较好的。另外，无机碱，例如碳酸钾或碳酸钠等的存在并再加入碘化钾也是可推荐的。(3)将通式(Ⅵ)的化合物与通式(Ⅶ)的化合物反应，然后除去保护基团，可制得由通式(Ⅱa)代表的化合物。
(其中R2表示甲基或乙基，n为3至8的整数)。
(其中R3表示包护基团)
(其中Y2表示卤素原子，R2和n与上述定义相同)在有机溶剂，例如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮或二甲基甲酰胺等中，在室温至溶剂回流的反应温度下进行此反应是较好的。另外无机碱，例如碳酸钾或碳酸钠的存在并再加入碘化钾也是可推荐的。
在通式(Ⅵ)的化合物中，二甲基氨基羰基或苄基等可作为硫醇基保护基团的例子。
(4)通过下列过程可制备通式(Ⅱa)代表的化合物。将通式(Ⅵ)的化合物与通式(Ⅷa)的化合物反应给出通式(Ⅸ)的化合物。
(其中Y和Y1表示相同或不同的卤素原子，n为3至8的整数)
(其中R3表示保护基团，Y1和n与上述定义相同)在有机溶剂，例如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮或二甲基甲酰胺中，在室温至溶剂回流温度的反应温度下进行此反应是较好的。这样将通式(Ⅸ)代表的化合物与氰化钠或氰化钾反应给出通式(Ⅹ)的化合物。
(其中R3和n与上面的定义相同)在有机溶剂，例如二甲亚砜或二甲基甲酰胺中，在室温至100℃的温度下进行此反应是较好的。进一步地，将通式(Ⅹ)代表的化合物进行水解，然后用乙醇酯化给出通式(Ⅱa)的化合物。腈的水解较好的是采用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，而酯化反应则在浓硫酸或一定量的催化剂存在下通过在乙醇中回流进行是较好的。
(5)将通式(Ⅱa)化合物与通式(Ⅷ)化合物反应可制得由通式(Ⅵa)代表的化合物。
(其中R2表示甲基或乙基，Y1表示卤素原子，m为2至5的整数n为3至8的整数。
(其中Y表示卤素原子，Y1和m与上述定义相同)在有机溶剂，例如在丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮或二甲甲基酰胺中于室温至溶剂回流的反应温度下进行此反应是较好的，另外，在无机碱，例如碳酸钾或碳酸钠的存在下并再加入碘化钾也是较好的。
(6)将通式(Ⅲa)或(Ⅳa)所代表的化合物进行氧化可制得通式(Ⅲ)或(Ⅳ)的化合物，其中X1和X2都是亚硫酰基。
(其中Y表示卤素原子，m为2至5的整数)
(其中Y1表示卤素原子，R2表示甲基或乙基，m为2至5的整数，n为3至8的整数)将由通式(Ⅲa)或(Ⅳa)所代表的化合物与温和的氧化剂，例如等摩尔或过量的间-氯代过苯甲酸、过氧化氢等在合适的溶剂中，例如依次为二氯甲烷、乙醇等进行反应可典型地制备由通式(Ⅲ)或(Ⅳ)所代表的化合物。
(7)将通式(Ⅲa)、(Ⅳa)的化合物以(6)的反应方法同样地反应，但温和氧化剂的用量不少于二摩尔，可制得通式(Ⅲ)或(Ⅳ)的化合物，其中X1和X2都是磺酰基。
(8)将由通式(Ⅰa′)、(Ⅰb′)所代表的化合物与(6)的反应方法同样地用等摩尔或过量的温和的氧化剂反应可相继制得通式(Ⅰ)的化合物，其中R1是甲基或乙基，X1是氧原子或磺酰基，X2为亚硫酰基，以及通式(Ⅰ)的化合物，其中R1为甲基或乙基，X1为亚硫酰基，X2为氧原子或磺酰基。
(其中R2表示甲基或乙基，m为2至5的整数，n为3至8的整数，X1表示氧原子或磺酰基)
(其中R2、m、n和X2与上面的定义相同)
(9)将由通式(Ⅰa′)、(Ⅰb′)代表的化合物与(6)的反应条件以同样的温和氧化剂但不少于2摩尔的量反应可相继制得通式(Ⅰ)的化合物，其中R1为甲基或乙基，X1为氧原子或磺酰基，X2为磺酰基，以及通式(Ⅰ)的化合物，其中R1为甲基或乙基，X1为磺酰基，X2为氧原子或磺酰基。
实施例本发明下面用具体实施例进行解释，但是本发明不被这些实施例限制。
实施例14-｛6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯硫基_丙氧基]-2-丙基苯氧基｝丁酸乙酯将4-(6-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丁酸乙酯(1.6克)、碳化钾(0.5克)和碳酸钾(1.45克)在丙酮(30毫升)中的混合物搅拌并在加热回流下向内滴加入4-(3-溴代丙硫基)-2-羟基-3-丙基苯基-乙酮(1.9克)在丙酮(10毫升)中的溶液。在搅拌下加热回流6小时后，通过过滤分离去无机物质并将滤液浓缩。分离残留物并通过硅胶柱色谱层析(用苯∶乙酸乙酯＝9∶1洗脱)分离和纯化给出粗晶体的标题化合物(2.1克，72.4%)。该晶体用乙醇重结晶得到无色晶体，熔点65-66℃。
对C31H42O7S的分析，计算值(测定值)C，66.64(66.53)，H7.58(7.72)。
实施例2-7与实施例1相同，合成列于表1中的化合物
表1实施例mn得率(%)分析(%)计算值/测定值23470.4C67.10H7.7467.247.8833575.0C67.55H7.9067.547.9143658.3C67.97H8.0568.038.1053866.9C68.76H8.3368.798.3364363.9C67.10H7.7467.087.8975365.7C67.55H7.9067.497.93实施例84-｛6-乙酰基-3-[2-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯硫基)-乙氧基]-2-丙基苯氧基｝丁酸乙酯将4-[6-乙酰基-3-(2-氯代乙氧基)-2-丙基苯氧基]丁酸乙酯(0.60克)、(2-羟基-4-巯基-3-丙基苯基)-乙酮(0.51克)、碘化钾(0.1克)和碳酸钾(0.65克)在丙酮(40毫升)中的混合物在搅拌下加热回流19小时。冷却后，滤去无机物质并将滤液浓缩。分离所得的残留物并通过硅胶柱色谱层析(用苯∶乙酸乙酯＝15∶1，然后为9∶1进行洗脱)分离和纯化给出褐色油状的标题化合物(0.73克，82.8%)。
对C30H40O7S的分析(%)计算值(测定值)C，66.15(66.12)，H，7.40(7.50)。
实施例9、10与实施例8相同，对列于表2中的化合物进行合成。
表2
实施例114-(6-乙酰基-3-巯基-2-丙基苯氧基)丁酸乙酯(1)将[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基硫)-2-羟基-3-丙基苯基]乙酮(26.6克)、4-溴代丁酸乙酯(92.9克)、碘化钾(1克)和碳酸钾(26.1克)在丙酮(200毫升)中的混合物在搅拌下加热回流。在9小时和14小时后各自每次向内加入碳酸钾(13克)，混合物搅拌下加热回流共29小时。然后，分离掉无机物质并减压浓缩溶液，所得的残留物通过硅柱色谱层析(用己烷、然后用苯、最后用苯;乙酸乙酯＝9∶1进行洗脱)纯化给出亮褐色晶体的4-(6-乙酰基-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基硫)-2-丙基苯氧基)丁酸乙酸(31.5克，84.2%)、熔点60-63℃对C20H29NO5S的分析，计算值(测定值)C，60.74(60.89);H7.39(7.58);N，3.54(3.38)(2)4-(6-乙酰基-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基硫)-2-丙基苯氧基)丁酸乙酯(10.6克)和氢氧化钠(4.5克)在乙醇(100毫升)中的混合物在回流下搅拌1.5小时。向内加入冰水和浓硫酸(pH1)，然后将混合物进行提取。用水和氧化钠水溶液洗涤有机层，接着用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。向所得的残留物中加入乙醇(30毫升)和浓硫酸(0.5毫升)的混合物，混合物搅拌回流下加热1.5小时。向内加入冰水，混合物用乙酸乙酯得取。有机层用水洗涤并然后用硫酸钠干燥，然后进行减压浓缩。得到褐色油状的4-(6-乙酰基-3-巯基-2-丙基苯氧基)丁酸乙酯(7.8克，89.7%)1H-NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t，J＝7Hz，-CH2CH2CH3)，1.28(3H，t，J＝7Hz，CO2CH2CH3)，1.57(2H，m，-CH2CH2CH3)，2.12(2H，m，-OCH2CH2CH2COOEt)，2.5(2H，m，-CH2CO2Et)，2.57(3H，s，COCH3)，2.6(2H，m，-CH2CH2CH3)，3.78(2H，t，J＝6Hz，-OCH2CH2CH2CO2Et)，4.16(2H，q，J＝7Hz，CO2CH2CH3)，7.10(1H，d，J＝8Hz，
)，7.28(1H，d，J＝8Hz，
).
实施例125-(6-乙酰基-3-巯基-2-丙基苯氧基)戊酸乙酯与实施例11相同，可定量地得到褐色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t，J＝7Hz，-CH2CH2CH3)，1.27(3H，t，J＝7Hz，CO2CH2CH3)，1.57(2H，m，-CH2CH2CH3)，1.80(4H，m，-OCH2CH2CH2CH2COOEt)，2.39(2H，m，-CH2CO2Et)，2.57(3H，s，COCH3)，2.70(2H，m，-CH2CH2CH3)，3.75(2H，m，-OCH2(CH2)3CO2Et)，4.14(2H，q，J＝7Hz，CO2CH2CH3)，7.10(1H，d，J＝8Hz，
)，7.28(1H，d，J＝8Hz，
).
实施例13
6-(6-乙酰基-3-巯基-2-丙基苯氧基)己酸乙酯与实施例11相同，可得到褐色油状的标题化合物，得率为69.0%。
1H-NMR(CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7Hz，-CH2CH2CH3)，1.26(3H，t，J＝7Hz，CO2CH2CH3)，1.66(8H，m，-OCH2CH2CH2CH2CH2CO2Et and -CH2CH2CH3)，2.34(2H，t，J＝7Hz，-CH2CO2Et)，2.57(3H，s，COCH3)，2.60(2H，m，-CH2CH2CH3)，3.73(2H，t，J＝6Hz，-OCH2(CH2)4CO2Et)，4.13(2H，q，J＝7Hz，-CO2CH2CH3)，7.10(1H，d，J＝8Hz，
)，7.28(1H，d，J＝8Hz，
).
实施例147-(6-乙酰基-3-巯基-2-丙基苯氧基)己酸乙酯(1)将[4-(N，N-二甲基氨基甲酰基硫)-2-羟基-3-丙基苯氧基]乙酮(5.8克)、1，6-二溴代己烷(25克)、磺化钾(1克)和碳酸钾(5.7克)在丙酮(40毫升)中的混合物回流搅拌下加热。在9.5小时、20小时和30.5小时后每次都加入碳酸钾(2.9克)，混合总共回流41小时。冷却后滤去无机物并减压浓缩滤液。所得的残留物通过硅胶柱色谱层析(用苯∶己烷＝1∶1然后苯∶乙酸乙酯＝9∶1进行洗脱)纯化给出褐色油状[2-(6-溴代己氧基)-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基硫)-3-丙基苯基]乙酮(7.3克，79.7%)1H-NMR(CDCl3)δ0.99(3H，t，J＝7Hz，-CH2CH2CH3)，1.2-1.8(10H，m，-CH2CH2CH3and -OCH2CH2CH2CH2CH2CH2Br)，2.59(3H，s，COCH3)，2.70(2H，m，-CH2CH2CH3)，3.08(6H，s，-N(CH3)2)，3.35(2H，t，J＝6Hz，-CH2Br)，3.77(2H，t，J＝6Hz，-OCH2(CH2)5Br)，7.30(2H，m，
).
(2)在50℃温度下加热搅拌氰化钠(0.89克)在二甲亚硫(20毫升)中的混合物，在50-60℃下加入[2-(6-溴代己氧基)-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基硫)-3-丙基苯基]乙酮(7.3克)在二甲亚砜(40毫升)中的溶液。在90℃时再反应15分钟，反应混合物倾入冰水中并用乙酸乙酯提取。用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并减压浓缩。所得的残留物通过硅胶柱层析(用苯∶乙酸乙酯＝9∶1然后为7∶3洗脱)进行纯化给出褐色油状的7-[6-乙酰基-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基硫)-2-丙基苯氧基]庚腈(4.4克，68.6%)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.99(3H，t，J＝7Hz，-CH2CH2CH3)，1.3-2.0(10H，m，-CH2CH2CH3and -OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CN)，2.36(2H，m，-O(CH2)5CH2CN)，2.59(3H，s，COCH3)，about 2.8(2H，m，-CH2CH2CH3)，3.08(6H，s，-N(CH3)2)，3.77(2H，t，J＝6Hz，-OCH2(CH2)5CN)，7.32(2H，m，
).
(3)将7-[6-乙酰基-3-(N，N-二甲基氨基甲酰基硫代)-2-(丙基苯氧基]庚腈(4.4)克和氢氧化钾(1.9克)在乙醇(30毫升)中的混合物加热回流并搅拌1.5小时，然后减压浓缩。向所得的残留物中加入冰水，然后加入浓盐酸酸化，混合物用乙酸乙酯进行提取。用水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥并减压浓缩给出褐色的油(3.7克)。所述的褐色油和氢氧化钾(2.0克)在水(20毫升)中加热至回流并搅拌3小时，然后减压浓缩。向所得的残留物中加入冰水，然后加入浓盐酸酸化;混合物用乙酸乙酯进行提取。用水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，并减压浓缩。向所得的残留物中加入浓硫酸10.5毫升)和乙醇(20毫升)的混合物，混合物再回流1.5小时。向混合物中加入冰水，混合物用乙酸乙酯提取。用水和氧化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到褐色油状的7-(6-乙酰基-3-巯基-2-丙基苯氧基)庚酸乙酯1.8克。
1H-NMR(CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7Hz，-CH2CH2CH3)，1.26(3H，t，J＝7Hz，-CO2CH2CH3)，1.2-2.0(10H，m，-OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CO2Et和-CH2CH2CH3)，2.31(2H，m，-CH2CO2Et)，2.57(3H，s，COCH3)，
实施例159-(6-乙酰基-3-巯基-2-丙基苯氧基)壬酸乙酯与实施例14相同，可得到褐色油状的标题化合物，总收率为67.3%1H-NMR(CDCl3)δ1.03(3H，t，J＝7Hz，-CH2CH2CH3)，1.26(3H，t，J＝7Hz，-CO2CH2CH3)，1.2-2.0(14H，m，-CH2CH2CH3和 -OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CO2Et)，2.30(2H，t，J＝7Hz，-CH2CO2Et)，2.58(3H，s，COCH3)，约2.6(2H，m，-CH2CH2CH3)，3.72(2H，t，J＝6Hz，-OCH2(CH2)7CO2Et)，4.12(2H，q，J＝7Hz，-CO2CH2CH3)，7.01(1H，d，J＝8Hz，
实施例164-｛6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯硫基)-丙硫基]-2-丙基苯氧基｝丁酸乙酯将4-(6-乙酰基-3-巯基-2-丙基苯氧基)-丁酸乙酯(2.0克)、[4-(3-溴代丙硫基)-2-羟基-3-丙基苯基]乙酮(2.0克)、碘化钾(0.5克)和碳酸钾(1.7克)在丙酮(40毫升)中的混合物加热回流并搅拌9小时。冷却后，滤去无机物，滤液进行浓缩。所提的残留物通过硅胶柱色谱层析(用苯∶乙酸乙酯＝9∶1洗脱)进行分离和纯化给出黄色油状的标题化合物(1.8克，50.8%)对C31H42O6S2的分析，计算值(测定值)C，64.78(64.66);H，(7.38)实施例17-22
与实施例16相同，可制得列于表3中的化合物。
表3实施例mn得率(%)分析(%)计算值/测定值173477.8C65.27H7.5365.337.59183584.1C65.75H7.6965.787.69193659.4C66.20H7.8466.227.88203861.2C67.04H8.1367.158.14214377.8C65.27H7.5365.237.49225380.7C65.75H7.6965.877.70实施例234-｛6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基氧基)-丙硫基]-2-丙基苯氧基｝丁酸乙酯4-(6-乙酰基-3-巯基-2-丙基苯氧基)-丁酸乙酯(1.7克)、[4-(3-溴代丙氧基)-2-羟基-3-丙基苯基)乙酮(1.7克)、碘化钾(0.5克)和碳酸钾(1.45克)在丙酮(40毫升)中的混合物加热回流并搅拌7.5小时。向内加入冰水和浓盐酸，用乙酸乙酯提取混合物。提取液用水洗涤后，用硫酸钠干燥并减压浓缩。所得的残留物通过硅胶柱色谱层析(用苯∶乙酸乙酯＝9∶1)进行分离和纯化给出浅黄色晶体状的标题化合物(2.08克，71.0%)熔点87.88℃对C31H42O7S分析，计算值(测定值)C，66.64(68.85);H，7.58(7.56)。
实施例24-30与实施例23相同，可合成列于表4中的化合物。
表4实施例mn得率(%)熔点(℃)242377.4油状C65.75H7.6965.877.39253483.4油状C67.10H7.7467.207.79263578.8油状C67.55H7.9067.567.87273668.6油状C67.97H8.0567.978.11283850.2油状C68.76H8.3368.848.36294374.3油状C67.10H7.7467.047.76305382.9油状C67.55H7.9067.627.88实施例31
4-｛6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基亚硫基)丙氧基]-2-丙基氧基｝丁酸乙酯在冰水浴中向4-｛6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯硫基)丙氧基]-2-丙基苯氧基｝丁酸乙酯(1.2克)在二氯甲烷(40毫升)中的混合物内加入间-氯代过苯甲酸并在相同的温度下搅拌2小时。所得的有机层用冷的碳酸钾水溶液洗涤二次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。所得的残留物通过硅胶柱色谱层析纯化(用苯∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱)给出无色晶体状的标题化合物(0.78克，63.2%)，熔点74-76℃。
对C31H42O8S的分析(%)，计算值(测定值)C，64.78(64.78);H，7.37(7.43)。
实施例324-｛6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基磺酰基)丙氧基]-2-丙基苯氧基｝丁酸乙酯在冰水浴中向4-｛6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯硫基)丙氧基]-2-丙基苯氧基｝丁酸乙酯(1.3克)，在二氯甲烷(40毫升中的混合物内加入间-氯代过苯甲酸(1.05克)并在相同的温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌3小时，所得的有机层用冷的碳酸钾水溶液洗二次然后用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，所得的残留物通过硅胶柱色谱层析(用苯∶乙酸乙酯＝9∶1，然后7∶3洗脱)进行纯化给出无色晶体状的标题化合物(0.97克，70.6%)熔点77-79℃对C31H42O9S的分析，计算值(测定值);
C63.03(63.11);H，7.17(7.19)。
实施例334-｛6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯硫基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸向4-｛6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯硫基)丙氧基]-2-丙基苯氧基｝丁酸乙酯(2.1克)在乙醇(10毫升)中的混合物内加入氢氧化钠(0.26克)溶于水(10毫升)中的溶液。混合物在热水浴中加热5分钟后再加入冰水冷却并加入盐酸酸化，然后用乙酸乙酯提取。用水洗涤得到的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。所得的残留物通过硅胶柱色谱层析(用乙醇∶二氯甲烷＝3∶100洗脱)进行分离和纯化给出无色晶体的标题化合物(1.3克，65.2%)，熔点79-81℃对C29H38O7S的分析计算值(测定值);
C，65.64(65.81)H7.22(7.24)。
实施例34-64与实施例33相同，可合成列于表5中的化合物。
表5(1)实施例XXmn得率(%)熔点(℃)分析(%)计算值／测定值34so3474.3油C66.15H7.4066.187.4635so3584.6油C66.64H7.5866.477.6436so3696.7油C67.10H7.7467.257.79
表5(2)实施例XXmn得率(%)熔点(℃)分析(%)计算值／测定值37so3894.2油C67.97H8.0568.138.0938so4355.3油C66.15H7.4066.197.5739so5378.7油C66.64H7.5866.617.5640so2376.5油C65.09H7.0264.857.0541so2464.8油C65.64H7.2265.457.2942so2589.0油C66.15H7.4065.927.3943soo3380.962-64C63.72H7.0163.587.2844 so2o 3 3 81.5 109-111 C61.90 H6.8161.846.8345ss3377.182-84C63.71H7.0163.697.1246ss3467.6油C64.26H7.1964.117.3147ss3588.0油C64.78H7.3664.587.5148ss3683.8油C65.27H7.5365.437.5849ss3889.9油C66.20H7.8466.367.9250ss4385.862-65C64.26H7.1963.997.3151ss5388.1油C64.78H7.3664.757.45
表5(3)实施例XXmn得率(%)熔点(℃)分析(%)计算值／测定值52os2381.1120-125C65.09H7.0265.236.9853os3368.870-72C65.64H7.2265.717.2354os3487.2油C66.15H7.4065.957.4755os3587.555-58C66.64H7.5866.607.5756os3669.9油C67.10H7.7467.077.7557os3878.5油C67.97H8.0568.138.1258os4377.653-55C66.15H7.4065.957.5959os5384.0油C66.64H7.5866.517.7460oso3383.1油C63.72H7.0163.547.0561 o so23 3 quant.＊83-85 C61.90 H6.8161.796.7862sos3393.0油C61.90H6.8161.536.9263 so2s 3 3 83.9 97-99 C60.18 H6.6260.146.6464 so2so 3 3 86.6 油 C58.57 H6.4458.586.52＊定量地(收率)实施例654-｛6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)-丙基亚硫酰基]-2-丙基苯氧基｝丁酸乙酯与实施例31相同，可得到黄色油状的标题化合物，得率为81.0%。
对C31H42O8S的分析，计算值(测定值)C，64.78(64.76);H，(7.38)。
实施例664-｛6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)-丙基磺酰基]-2-丙基苯氧基｝丁酸乙酯与实施例31相同可得到黄色油状的标题化合物得率为58.4%。
对C31H42O9S的分析，计算值(测定值)C，63.03(63.14);H，7.17(7.19)。
实施例67[4-(3-溴代丙基亚硫酰基)-2-羟基-3-丙基苯基]乙酮与实施例31相同，可得到浅黄色油状的标题化合物，得率为55.2%。
质谱(m/z)34(M+)，348(M++2)实施例68[4-(3-溴化丙基磺酰基)-2-羟基-3-丙基苯基]乙醇与实施例32相同，可得到黄色油状的标题化合物，得率为63.4%。
质谱(m/z)362(M+)，364(M++2)实施例69-71与实施例16和31相同，可合成列于表6中的化合物。
表6计算值/实施例XXmn得率(%)熔点(℃)分析(%)计算值／69sos3369.9油C63.02H7.1763.037.1670 so2s 3 3 77.8 油 C61.36 H6.9861.446.9871 so2so 3 3 68.3 油 C59.78 H6.8059.976.85实验1对豚鼠支气管缩小的抑制试验重约450克的雄性哈莱(Hartley)豚鼠用戊巴比妥钠(30毫克/公斤，腹膜内注射)进行麻醉，然后根据Konzett-Rossler(J.Harrey等，J.Pharmacol.Method.9，147-155，1983)。的改良方法对肺内压的改变进行测量。在左颈静脉处注射白三烯D4诱发了支气管缩小的反应。进一步地，在注射白三烯D4前，向动物的静脉里注射消炎痛和心得安。在注射白三烯D4前2小时口服悬浮于5%阿拉伯溶液中的试验化合物。试验的结果如表7所示。
表7实施例剂量(mg/kg，口服)抑制率(%)333.12528.06.2540.212.563.85094.8356.2510.712.551.35092.4
451.5622.43.12554.26.2571.312.572.75096.2463.12538.56.2546.612.537.55094.2473.12529.112.572.55092.9483.12533.612.579.75090.7496.2519.112.558.95077.7533.12515.26.2550.412.560.4
5066.7556.2536.412.545.050.88.0本发明的化合物在离体的豚鼠回肠或气管上表现出强烈的对于白三烯的拮抗活性，此外小剂量口服时还表现出对气管缩小的效应。
从上述结果可明显得知，本发明的化合物对治疗由白三烯引起的疾病是有用的，诸如支气管哮喘，眼、鼻、胃和肠的过敏性疾病，过敏性皮炎以及循环系统的失调等等。
权利要求
1.由下式(I)代表的苯氧基烷基羧酸衍生物，它们的碱金属盐和它们的水合物
其特征在于其中R1表示氢原子、甲基或乙基，m为2至5的整数，n为3至8的整数，X1和X2各自代表硫原子、氧原子、亚硫酰基或磺酰基，附带条件是X1和X2不可同时为氧原子；
2.由下式(Ⅰa)代表的化合物的制备方法，
其中R2表示甲基或乙基，X3表示硫原子或氧原子，m为2至5的整数，n为3至8的整数，X1表示硫原子、氧原子、亚硫酰基或磺酰基，附带条件是X1和X3不可同时为氧原子;其特征在于包括将由下式(Ⅱ)的代表的化合物与由下列(Ⅲ)代表的化合物反应。
其中R2、X3和n与上述定义相同
其中Y表示卤素原子，X1和m与上述定义相同。
3.由下式(Ⅰb)代表的化合物的制备方法，
其中R2表示甲基或乙基，X2表示硫原子、氧原子、亚硫酰基或磺酰基，X3表示硫原子或氧原子，m为2至5的整数，n为3至8的整数，附带条件是X2和X3不可同时为氧原子;其特征在于包括将下式(Ⅳ)代表的化合物与下式(Ⅴ)代表的化合物反应。
其中Y1表示卤素原子，R2、X2、m和n与上述定义相同;
其中X3与上述定义相同。
4.由下式(Ⅱa)代表的化合物的制备方法，
其中R2表示甲基或乙基，n为3至8的整数;其特征在于包括将由下式(Ⅵ)代表的化合物与由下式(Ⅶ)代表的化合物反应，然后除去保护基团。
其中R3表示保护基团;其中Y2表示卤素原子，R2和n与上述定义相同。
5.由下式(Ⅱa)代表的化合物的制备方法，
其中R2为甲基或乙基，n为3至8的整数。其特征在于包括将由下式(Ⅵ)代表的化合物与由下式(Ⅷa)代表的化合物反应，给出由下式(Ⅸ)代表的化合物，然后与诸如氰化钠或氰化钾的碱金属氰化物反应给出由下式(Ⅹ)代表的化合物，然后将其水解后再用乙醇酯化并除去所述的保护基团。
其中R3表示保护基团;其中Y和Y1表示卤素原子，n与上述定义相同
其中R3，Y1和n与上述定义相同
其中R3和n与上述定义相同。
6.由下式(Ⅳa)代表的化合物的制备方法，
其中R2表示甲基或乙基，Y1表示卤素原子，m为2至5的整数，n为3至8的整数;其特征在于包括将由下式(Ⅱa)代表的化合物与由下式(Ⅷ)代表的化合物反应。
其中R2和n与上述定义相同;其中Y表示卤素原子，Y1和m的定义与上面相同。
7.由下式(Ⅳ)代表的化合物的制备方法，
其中X2表示亚硫酰基或磺酰基，Y1表示卤素原子，R2表示甲基或乙基，m为2至5的整数，n为3至8的整数;其特征在于包括将由下式(Ⅳa)代表的化合物氧化。
其中R2、Y1、m和n与上述定义相同。
8.由下式(Ⅲ)代表的化合物的制备方法，
其中X1表示亚硫酰基或磺酰基，Y表示卤素原子，m为2至5的整数，n为3至8的整数;其特征在于包括将下式(Ⅲa)代表的化合物进行氧化。
其中Y与上述定义相同。
9.由下式(Ⅰc)代表的化合物的制备方法
其中X1表示氧原子或磺酰基，X2表示亚硫酰基或磺酰基，R2表示甲基或乙基，m为2至5的整数，n为3至8的整数;其特征在于包括将由下式(Ⅰa′)代表的化合物进行氧化。
其中X1、R2、m和n与上述定义相同。
10.由下式(Ⅰc)代表的化合物的制备方法，
其中X1表示亚硫酰基或磺酰基，X2表示氧原子或磺酰基，R2表示甲基或乙基，m为2至5的整数，n为3至8的整数;其特征在于包括将由下式(Ⅰb′)代表的化合物进行氧化。
其中X2、R2、m和n与上述定义相同。
11.由下式Ⅱ代表的化合物
其中R1表示原子，X1和X2各自代表硫原子、氧原子、亚硫酰基或磺酰基，附带条件是X1和X2不可同时为氧原子，m为2至5的整数，n为3至8的整数;它们的碱金属盐和其水合物的一种制备方法，其特征在于包括将由下式(Ⅰc)代表的化合进行水解。
其中R2表示甲基或乙基，X1和X2各自代表硫原子、氧原子、亚硫酰基或磺酰基，附带条件是X1和X2不可同时为氧原子，m为2至5的整数，n为3至8的整数。
12.一种抗过敏剂，其特征在于它包括至少一种由下式(Ⅰ)代表的苯氧基烷基羧酸衍生物或它们的碱金属盐和其水合物的化合物作为活性成分
其中R1表示氢原子、甲基或乙基，m为2至5的整数，n为3至8的整数，X1和X2各自代表硫原子、氧原子、亚磺酰基或磺酰基，附带条件是X1和X2不可同时为氧原子;该通式的碱金属盐和它的水合物。
全文摘要
具有下式的苯氧基烷基羧酸衍生物，它们的碱金属盐和其水合物。
文档编号C07C317/46GK1036560SQ8910130
公开日1989年10月25日 申请日期1989年3月7日 优先权日1988年3月7日
发明者大桥光雄, 粟野胜也, 田中淑夫, 木村哲也 申请人:杏林制药株式会社