专利名称：取代的咪唑啉酮和咪唑啉硫酮类的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的咪唑啉酮和咪唑啉硫酮类、其制备过程中的中间体、其制备方法及其在医药中的应用。
现已公开了由真菌培养物分离出来的某些内酯衍生物是3-羟基-3-甲基-戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)抑制剂〔mevinolin，欧洲专利22，478;美国专利4，231，938〕。此外，某些吲哚衍生物或吡唑衍生物也已作为HMG-CoA还原酶的抑制剂予以公开〔EP-Al，114，027;美国专利4，613，610〕。
已经发现了通式(Ⅰ)的取代的咪唑啉酮和咪唑硫酮类
其中R1代表环烷基，或代表可被下述基团取代的烷基，这些基团是卤素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲磺酰基，烷氧羰基或酰基;或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5相同或不同，表示烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷磺酰基或芳磺酰基;
或是氨甲酰基，二烷基氨甲酰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，杂芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中最后提到的取代基中的杂芳基和芳基可被相同或不同的下述取代基单取代、二取代或三取代，这些取代基为卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基，R2代表可被相同或不同的下述取代基单取代、二取代或三取代的杂芳基，这些取代基为卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或烷氧羰基，或为式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，或R2代表可被相同或不同的下述基团一至五元取代的芳基，这些基团是烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨甲酰基或二烷基氨甲酰基，或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，R3代表氢或代表酰基，烷磺酰基或芳磺酰基，其中的芳基可被烷基或卤素取代，或代表氨基羰基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，芳氨基羰基或烷氧羰基，或代表环烷基，或代表可被下述基团取代的烷基，这些基团是卤素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲磺酰基，烷氧羰基或酰基，或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，或是氨甲酰基，二烷基氨甲酰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，杂芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中上面最后提到的取代基中的杂芳基和芳基可被相同或不同的下述基团单取代、二取代或三取代，这些基团是卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基，或R3代表可被相同或不同的下述基团单取代、二取代或三取代的杂芳基，这些基团为卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或烷氧羰基，或为式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，或R3代表可被相同或不同的下述基团一至五元取代的芳基，这些基团是烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨甲酰基或二烷基氨甲酰基，或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，B代表氧或硫，X代表式-CH2-CH2-或-CH＝CH-所示的基团，A代表如下二式所示的基团
其中R6代表氢或烷基，R7代表氢，一个烷基，芳烷基或芳基，或者一个阳离子。
本发明的取代的咪唑啉酮和咪唑啉硫酮意外地显示出相当好的药物作用，尤其是对HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基-戊二酸单酰辅酶A还原酶)的良好抑制作用。
环烷基通常代表具有3至8个碳原子的环烃基。较好的是环丙基，环戊基和环己基环。可以提到的例子是环丙基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
烷基通常代表具有1至12个碳原子的直链或支链烃基。较好的是具有1至约6个碳原子的低级烷基。可以提及的例子有甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，异戊基，己基，异己基，庚基，异庚基，辛基和异辛基。
烷氧基通常代表由一个氧原子连接的、具有1至12个碳原子的直链或支链烃基。具有1至约6个碳原子的低级烷氧基较好。具有1至4个碳原子的烷氧基更好。可以提到的例子有甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，戊氧基，异戊氧基，己氧基，异己氧基，庚氧基，异庚氧基，辛氧基或异辛氧基。
烷硫基通常代表由一个硫原子连接的、具有1至12个碳原子的直链或支链烃基。具有1至约6个碳原子的低级烷硫基较好。具有1至4个碳原子的烷硫基更好。可以提到的例子有甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，戊硫基，异戊硫基，己硫基，异己硫基，庚硫基，异庚硫基，辛硫基或异辛硫基。
烷磺酰基通常代表由一个SO2基团连接的、具有1至12个碳原子的直链或支链烃基。具有1至约6个碳原子的低级烷磺酰基较好。可以提到的例子有甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基，丁磺酰基，异丁磺酰基，戊磺酰基，异戊磺酰基，己磺酰基，异己磺酰基。
芳基通常代表具有6至约12个碳原子的芳香基。较好的芳基是苯基，萘基和联苯基。
芳氧基通常代表由一个氧原子连接的、具有6至约12个碳原子的芳香基。较好的芳氧基是苯氧基或萘氧基。
芳硫基通常代表由一个硫原子连接的、具有6至约12个碳原子的芳香基。较好的芳硫基是苯硫基或萘硫基。
芳磺酰基通常代表由一个SO2基团连接的、具有6至约12个碳原子的芳香基。可以提到的例子有苯磺酰基，萘磺酰基和联苯磺酰基。
芳烷基通常代表由一个亚烷基链连接的、具有7至14个碳原子的芳基。脂肪基部分含1至6个碳原子并且芳香部分含6至12个碳原子的芳烷基较好。可以提到的例子有下述芳烷基苄基，萘甲基，苯乙基和苯丙基。
芳烷氧基通常代表其亚烷基链由一个氧原子连接的、具有7至14个碳原子的芳烷基。脂肪基部分含1至6个碳原子并且芳香基部分含6至12个碳原子的芳烷氧基较好。可以提到的例子有下述芳烷氧基苄氧基，萘甲氧基，苯乙氧基和苯丙氧基。
芳烷硫基通常代表其烷基链由一个硫原子连接的、具有7至约14个碳原子的芳烷基。脂肪基部分含1至6个碳原子并且芳香基部分含6至12个碳原子的芳烷硫基较好。可以提到的例子有下述芳烷硫基苄硫基，萘甲硫基，苯乙硫基和苯丙硫基。
芳烷磺酰基通常代表其烷基由一个SO2基团连接的、具有7至约14个碳原子的芳烷基。脂肪基部分含1至6个碳原子并且芳香基部分含6至12个碳原子的芳烷磺酰基较好。可以提到的例子有下述芳烷磺酰基苄磺酰基，萘甲磺酰基，苯乙磺酰基和苯丙磺酰基。
烷氧羰基可用例如下式表示
式中烷基代表具有1至12个碳原子的直链或支链烃基。烷基部分含1至约6个碳原子的低级烷氧羰基较好。烷基部分含1至4个碳原子的烷氧羰基更好。可以提到的例子有下述烷氧羰基甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基或异丁氧羰基。
酰基通常代表由一个羰基连接的苯基或具有1至约6个碳原子的直链或支链低级烷基。苯基和至多含有4个碳原子的烷基较好。可以提到的例子有苯甲酰基，乙酰基，乙基羰基，丙基羰基，异丙基羰基，丁基羰基和异丁基羰基。
卤素通常代表氟，氯，溴或碘，较好的是氟，氯或溴。最好代表氟或氯。
杂芳基在上述定义范围内通常代表可含有氧、硫和/或氮作为杂原子并且可进一步与芳香环稠合的五员或六员芳香环。含有一个氧、一个硫和/或至多二个氮原子并且视情况可与苯稠合的五员和六员芳香环较好。可以提到的更好的杂芳基是噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹唑基，喹喔啉基，2，3-二氮杂萘基，噌啉基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，噁唑基，苯并噁唑基，异噁唑基，咪唑基，苯并咪唑基，吡唑基，吲哚基和异吲哚基。
如果R7代表一个烷基、芳基或芳烷基，它就形成一个酯基。
容易在体内水解成一个游离羧基和一个相应的生理上可耐受的醇的，即生理上可耐受的酯较好，包括例如烷基酯(C1至C6)和芳烷基酯(C7至C10)，低级烷基酯和苄基酯较好。甲基酯、乙基酯、丙基酯和苄基酯更好。
如果R7代表一个阳离子，则生理上可耐受的金属阳离子或铵离子较好。在此，碱金属阳离子和碱土金属阳离子(如钠、钾、镁或钙离子)，还有铝的阳离子或铵离子，以及由胺类(如二低级烷基胺类，三低级烷基胺类，二苄基胺，N，N′-二苄基乙二胺，N-苄基-β-苯基乙胺，N-甲基吗啉或N-乙基吗啉，二氢枞胺，N，N′-双-二氢枞基乙二胺，N-低级烷基哌啶和可以用来生成盐的其它胺类)得到的非毒性的取代的铵离子都比较好。
本发明中的取代的咪唑啉酮和咪唑啉硫酮最好相应于通式(Ⅰa)和(Ⅰb)
式中R1、R2、R3、X、A和B的意义如上述。
式(Ⅰ)的较好的咪唑啉酮和咪唑啉硫酮是式中R1代表环丙基，环戊基或环己基，或者代表可被下述基团取代的低级烷基，这些基团是氟、氯、溴、氰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、低级烷氧羰基、苯甲酰基、低级烷基羰基、式-NR4R5基团，其中R4和R5相同或不同，表示低级烷基、苯基、苄基、乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基或低级烷磺酰基，或吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、苯乙氧基、苯乙硫基或苯乙磺酰基，其中所述的杂芳基和芳基可被相同或不同的下述基团单取代或二取代氟、氯、溴、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，R2代表噻吩基，呋喃基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，异吲哚基，喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基或苯并咪唑基，这些基团可被相同或不同的下述基团单取代或二取代氟、氯、溴、低级烷基、低级烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或低级烷氧羰基，或者代表可被相同或不同的下述基团一至四元取代的苯基或萘基低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、苯乙基、苯乙氧基、苯乙硫基、苯乙磺酰基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或低级烷氧羰基、或式-NR4R5基团，其中R4和R5的意义如上述，R3代表氢，或代表苯甲酰基或低级烷基羰基，或代表低级烷磺酰基，苯磺酰基，或甲苯磺酰基，或者代表氨基羰基，低级烷基氨基羰基，二低级烷基氨基羰基，苯基氨基羰基或低级烷氧羰基，或者代表环丙基，环戊基或环己基，或者代表低级烷基，它可被氟、氯、溴、氰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、低级烷氧羰基、苯甲酰基、低级烷基羰基取代，可被式-NR4R5基团取代，其中R4和R5的意义如上述，或可被吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、苯乙氧基、苯乙硫基或苯乙磺酰基取代，其中所述的杂芳基和芳基可被氟、氯、溴、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基单取代或二取代，取代基可以相同或不同，R3代表噻吩基，呋喃基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，异吲哚基，喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基或苯并咪唑基，它们都可被氟、氯、溴、低级烷基、低级烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或低级烷氧羰基单取代或二取代，取代基可以相同或不同，或者R3代表可被相同或不同的下述基团一至四元取代的苯基或萘基低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷磺酰基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，苄基，苄氧基，苄硫基，苄磺酰基，苯乙基，苯乙氧基，苯乙硫基，苯乙磺酰基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或低级烷氧羰基，或式-NR4R5基团，其中R4和R5的意义如上述，B代表O或S，X代表式-CH2-CH2-或-CH＝CH-所示的基团，A代表下式所示的基团
式中R6表示氢或低级烷基，R7表示烷基(C1至C6)，芳基(C6至C12)或芳烷基(C7至C10)，或表示生理上可耐受的阳离子。
通式(Ⅰ)所示的更好的化合物是其中R1代表环丙基，环戊基或环己基，或者代表甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基或叔丁基，它们都可被下述基团取代氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄氧基、苄硫基或苄磺酰基，R2代表吡啶基，嘧啶基，喹啉基或异喹啉基，它们可被氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基取代，或者代表可被相同或不同的下述基团单取代、二取代或三取代的苯基甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基或叔丁氧羰基，R3代表氢，环丙基，环戊基或环己基，或代表甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基或异己基，它们可以被氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、叔丁磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、乙酰基或乙基羰基取代，或被基团-NR4R5取代，其中R4和R5相同或不同，表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、乙酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基或苯磺酰基，或被吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄氧基、苄硫基或苄磺酰基取代，其中所述的杂芳基和芳基可以被氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或者R3代表噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并噁唑基，苯并咪唑基或苯并噻唑基，其中所述的基团可以被氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基或叔丁氧羰基取代，或者
R3代表可被相同或不同的下述基团单取代、二取代或三取代的苯基甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、叔丁磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基或叔丁氧羰基，或基团-NR4R5，其中R4和R5的意义如上述，或者R3代表苯甲酰基，乙酰基，乙基羰基，丙基羰基，异丙基羰基，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基，丁磺酰基，异丁磺酰基，叔丁磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基，代表氨基羰基，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基氨基羰基，二甲基、二乙基、二丙基、二异丙基、二丁基或二异丁基氨基羰基，苯基氨基羰基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基或叔丁氧羰基，B代表氧或硫，X代表式-CH2-CH2-或-CH＝CH-所示的基团，A代表下式所示的基团
式中R6表示氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基，R7表示氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基或苄基，或表示钠、钾、钙，或镁或铵离子。
本发明通式(Ⅰ)的取代的咪唑啉酮和咪唑啉硫酮类具有几个不对称碳原子，因此可以各种立体化学形式存在。本发明既涉及个别异构体，也涉及它们的混合物。
根据X或A基团的不同意义，产生不同的立体异构体，详细说明如下a)如果X代表式-CH＝CH-基团，则本发明化合物可以两种立体异构形式存在，它们分别在双键上具有E构型(Ⅱ)或Z构型(Ⅲ)
式中Z代表基团
具有E构型(Ⅱ)的式(Ⅰ)化合物较好。
b)如果A代表下式的基团，
则通式(Ⅰ)化合物至少具有两个不对称碳原子，即连有羟基的两个碳原子。根据这些羟基彼此间的相对位置，本发明化合物可以赤式构型(Ⅳ)或苏式构型(Ⅴ)存在。
在赤式和苏式构型的两种情况中，这两种化合物各自又有两种对映体存在，即3R，5S异构体或3S，5R异构体(赤式)和3R，5R异构体和3S，5S异构体(苏式)。
其中，具有赤式构型的异构体较好，3R，5S异构体和3R，5S-3S，5R外消旋体特别好。
c)如果A代表下式的基团，
则取代的咪唑啉酮和咪唑啉硫酮类至少具有两个不对称碳原子，即连有羟基的碳原子和连有Z-X-基团的碳原子。
根据内酯环上羟基对自由价键的相对位置不同，取代的咪唑啉酮和咪唑啉硫酮类可以顺-内酯(Ⅵ)或反-内酯(Ⅶ)形式存在
顺-内酯和反-内酯又都存在两种异构体。即4R，6R异构体或4S，6S异构体(顺-内酯)，和4R，6S异构体或4S，6R-异构体(反-内酯)。反-内酯是较好的异构体。
在此，4R，6S异构体(反式)和4R，6S-4S，6R外消旋体较好。
例如，可以提出取代的咪唑啉酮类和咪唑啉硫酮类的下述异构体
通式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示的化合物中特别好的是其中R1代表环丙基，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基。
R2代表可被甲基或三氟甲基单取代或二取代的苯基，取代基可以相同或不同，R3代表甲基，异丙基，叔丁基或代表可被甲基、甲氧基、氟或氯单取代或二取代的苯基，取代基可以相同或不同，B代表氧或硫，X代表下式的基团
(E构型)
A代表下式的基团
式中R6表示氢，R7表示氢，甲基或乙基或表示钠或钾离子。
此外，还提供了通式(Ⅰ)的取代的咪唑啉酮类或咪唑啉硫酮类的制备方法，
式中R1，R2，R3，A，B和X具有上述意义，其特征在于，将通式(Ⅷ)的酮类还原，
式中R1，R2，R3和B具有上述意义，R7′代表烷基(C1至C6)，芳基(C6至C12)或芳烷基(C7至C10)，在制备酸时，将酯水解，
在制备内酯时，将羧酸环化，在制备盐时，将酯或内酯水解，在制备含亚乙基的化合物(X＝-CH2-CH2-)时，将含亚乙烯基的化合物(X＝-CH＝CH-)用通常方法氢化，如果合适则将异构体分开。
本发明的方法可以用下列反应式说明
该还原反应可以用通常的还原剂进行，使用那些适于将酮类化合物还原成羟基化合物的还原剂较好。在此，用金属氢化物或复合金属氢化物在惰性溶剂中(如果需要，在三烷基硼存在下)进行还原反应特别适合。进行还原反应时最好用复合金属氢化物，例如氢硼化锂，氢硼化钠，氢硼化钾，氢硼化锌，三烷基氢硼化锂，三烷基氢硼化钠，氰基氢硼化钠或氢化铝锂。还原反应用氢硼化钠，在三乙基硼存在下进行特别好。
在此反应中适用的溶剂是在此反应条件下不起变化的通常的有机溶剂，较好的有醚类，例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷，或卤代烃类，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷，或烃类，例如苯、甲苯或二甲苯。也可以使用上述溶剂的混合将酮基还原成羟基的反应最好在其它官能团(例如烷氧羰基)不发生变化的条件下进行。对于这一反应，用氢硼化钠作还原剂，在三乙基硼存在下，在惰性溶剂(例如最好用乙醚)中进行反应是特别适合的。
还原反应通常在-80℃至室温(30℃)，最好由-78℃至0℃的温度范围内进行。
本发明的反应方法通常在大气压下进行。但是，也可能在低压或高压(例如0.5至5巴压力)下进行。
通常，相对于1摩尔酮化合物，还原剂的用量为1至2摩尔，1至1.5摩尔较好。
在上述反应条件下，羰基一般还原为羟基，而不发生使双键还原为单键的反应。
为了制备其中X代表亚乙基的通式(Ⅰ)化合物，可以在能使羰基和双键还原的条件下使酮(Ⅲ)发生还原。
此外，也可以用两个分立的步骤进行羰基还原和双键还原反应。
通式(Ⅰ)代表的羧酸相应于式(Ⅰc)
式中R1，R2，R3，R6，B和X的意义如上述。
通式(Ⅰ)代表的羧酸酯相应于式(Ⅰd)
式中R1，R2，R3，R6，B和X的意义如上述，R7′代表烷基，芳烷基或芳基。
通式(Ⅰ)代表的本发明化合物的盐相应于式(Ⅰe)
式中R1，R2，R3，R6，B和X的意义如上述，Mn+代表n价阳离子，n表示1或2。
通式(Ⅰ)代表的内酯相应于式(Ⅰf)
式中R1，R2，R3，R6，B和X的意义如上述。
为了制备本发明通式(Ⅰc)的羧酸，一般是用通常方法将通式(Ⅰd)的羧酸酯或通式(Ⅰf)的内酯水解。进行水解反应时通常是在惰性溶剂中用通常的碱处理酯或内酯，这时通常先生成通式(Ⅰe)的盐;第二步可再用酸处理该盐，使之转变为通式(Ⅰc)的游离酸。
适于该水解反应的碱是通常的无机碱。这些碱最好包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠，或碱金属醇盐，例如乙醇钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾。用氢氧化钠或氢氧化钾特别好。
适于该水解反应的溶剂是水或水解反应常用的有机溶剂。这些溶剂最好包括醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，或醚类，如四氢呋喃或二噁烷，或二甲基甲酰胺或二甲亚砜。使用醇类如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇特别好。也可以使用上述溶剂的混合物。
该水解反应通常在0℃至+100℃，最好在+20℃至+80℃温度范围内进行。
通常，该水解反应在大气压下进行。但是也可以在低压或高压下(如0.5至5巴)进行。
在进行该水解反应时，相对于1摩尔酯或内酯，碱的用量通常为1至3摩尔，1至1.5摩尔较好。使用等摩尔量的反应物特别好。
在进行该反应时，第一步先生成本发明通式(Ⅰe)的盐作为可分离出来的中间体。用通常的无机酸处理盐(Ⅰe)，得到本发明通式(Ⅰc)的酸。这些酸最好包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。在此已经证明，在制备羧酸(Ⅰc)时，在第二步不分离盐而将水解反应得到的碱性反应混合物酸化是有益的。然后可按通常方法分离酸。
为了制备本发明式(Ⅰf)内酯，一般是按通常方法将本发明的羧酸(Ⅰc)环化，例如在惰性有机溶剂中(如果需要，在分子筛存在下)加热相应的酸。
在此适宜的溶剂是烃类，如苯、甲苯、二甲苯、矿物油馏分或四氢化萘或二甘醇二甲醚或三甘醇二甲醚。使用苯、甲苯或二甲苯较好。也可以使用上述溶剂的混合物。使用烃类，特别是甲苯，在分子筛存在下进行反应特别好。
环化反应通常在-40℃至+200℃，最好在-25℃至+50℃的温度范围内进行。
环化反应通常在大气压下进行，但也可以在低压或高压(如0.5至5巴范围内)下进行。
此外，该环化反应也可以在惰性有机溶剂中借助于环化剂或脱水剂来进行。该反应用碳化二亚胺作脱水剂较好。最好使用下述碳化二亚胺N，N′-二环己基碳化二亚胺对甲苯磺酸盐，N-环己基-N′-〔2-(N″-甲基吗啉鎓)乙基〕碳化二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐。
该反应的适宜溶剂为通常的有机溶剂。其中较好的有醚类，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，或卤代烃类，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或烃类，如苯、甲苯、二甲苯或矿物油馏分。特别好的是氯代烃类如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或烃类如苯、甲苯或二甲苯，或矿物油馏分。氯代烃类如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳是特别优先选用的。
该反应通常在0℃至+80℃，最好在+10℃至+50℃温度范围内进行。
已证明在进行此环化反应时，采用借助于碳化二亚胺作为脱水剂的环化方法是有利的。
一般是采用通常方法将异构体分开成为个别立体异构体组分，例如“E.L.Eliel，stereochemistryofcarboncompounds，McGrawHill，1962”中所述的方法。在此，在外消旋内酯这一步进行异构体拆分比较好。其中，用通常方法用D-(+)-或L-(-)-α-甲基苄胺处理反-内酯(Ⅶ)的外消旋混合物，使之转变为非对映体的二羟基酰胺(Ⅰg)的方法特别好，
式中Z和X的意义如上述，然后可用通常的层析或结晶方法将其拆分得到个别非对映体。接着用通常方法，例如在水和/或有机溶剂(如醇类，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇)中，用无机碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)处理非对映体酰胺，使纯的非对映体酰胺水解，生成相应的纯的对映体二羟基酸(Ⅰc)，该酸又可以通过上述环化反应转化成纯的对映体内酯。通常，该方法适用于制备本发明通式(Ⅰ)化合物的纯对映体，此时，上述方法的最终产品的构型取决于原料的构型。
用下列反应式举例说明异构体的拆分方法
用作原料的酮(Ⅷ)是新化合物。
已发现了本发明通式(Ⅷ)的酮的制备方法，
式中R1，R2，R3和R7的意义如上述，该方法的特征在于，在碱存在下使通式(Ⅸ)的醛在惰性溶剂中与通式(Ⅹ)的乙酰乙酸酯反应，
式中R1，R2，R3和B的意义如上述，
式中R7′的意义如上述。
例如可用下述反应式说明本发明的方法
适用于该反应的碱是通常的强碱性化合物。这些碱最好包括有机锂化合物，例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或苯基锂，或氨基化物，例如二异丙基氨基锂、氨基钠或氨基钾，或六甲基二硅氨基锂，或碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾。也可以用上述碱的混合物。使用正丁基锂或氢化钠或它们的混合物特别好。
在某些情况下，加入金属卤化物例如氯化镁或溴化锌是有益的。加入溴化锌特别好。
适于此反应的溶剂是在此反应条件下不起变化的常规有机溶剂。这些溶剂最好包括醚类如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，或烃类如苯、甲苯、二甲苯、环己烷、己烷或矿物油馏分。也可以使用上述溶剂的混合物。使用醚类如乙醚或四氢呋喃特别好。
该反应通常在-80℃至+50℃，最好在-20℃至室温的温度范围内进行。
该反应通常在大气压下进行，但也可以在低压或高压(如0.5至5巴压力范围)下进行。
进行该反应时，相对于1摩尔的醛，乙酰乙酸酯的用量通常为1至2摩尔，最好是1至1.5摩尔。
用作原料的式(Ⅹ)的乙酰乙酸酯是已知物质，或者可用已知方法制得〔Beilstein′sHandbuchderorganischenChemie(Beilstein′sHandbookoforganicChemistry)Ⅲ，632;438〕。
可以提及的用于本发明方法的乙酰乙酸酯有，例如乙酰乙酸甲酯，乙酰乙酸乙酯，乙酰乙酸丙酯和乙酰乙酸异丙酯。
用作原料的通式(Ⅸ)的醛类是新化合物。
此外，还发现了通式(Ⅸ)醛类的制备方法，
式中R1，R2，R3和B的意义如上述，该方法的特征在于，在助剂存在下使通式(Ⅺ)的咪唑啉酮类和咪唑啉硫酮类在惰性溶剂中与式(Ⅻ)的N，N-二烷基氨基丙烯醛反应，
式中R1，R2，R3和B的意义如上述，
式中烷基代表具有1至6个碳原子的直链或支链烃基。
例如，本发明的方法可以用下列反应式说明
适于此反应的溶剂是在此反应条件下适用的常规有机溶剂。这些溶剂最好包括烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、矿物油馏分、氯苯或二氯苯，或醚类如乙醚、二噁烷或四氢呋喃，或卤代烃类如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳或乙腈。也可以用上述溶剂的混合物。使用无水乙腈或氯仿特别好。
通常用酰氯作助剂。使用磷酰氯或碳酰氯较好，以磷酰氯为最好。
该反应通常在-20℃至+150℃，最好在0℃至+100℃温度范围内进行。
该反应通常在大气压下进行，但也可以在低压或高压下(如0.5至5巴范围内)进行。
进行该反应时，相对于1摩尔吡咯，二甲基氨基丙烯醛的用量通常为2至6摩尔，最好是3至4摩尔。
用作原料的通式(Ⅺ)的咪唑啉酮和咪唑啉硫酮是已知物质，或者可用已知方法由氨基酮类制备〔EP-A-222，664〕。
用作原料的氨基酮类是已知物质，或者可用已知方法制备〔MethodenderOrganischenChemie(Methodsoforganicchemistry)，Vol.7/2c，2251ff(1977);J.Org.Chem.33，494(1968)〕。
通式(Ⅰ)化合物具有有价值的药理性质，并且可用于药物。具体地说，它们是3-羟基-3-甲基-戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂，因此也是胆固醇生物合成的抑制剂。因此可用它们治疗(高)血脂蛋白症、血脂蛋白症或动脉硬化症。
这些新的活性化合物也可以以已知方式，用惰性、无毒、适于药用的赋形剂或溶剂，制成通常的制剂，如片剂、糖衣药丸、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂和溶液。在此，在所有情况下，有治疗活性的化合物的浓度应相当于全部混合物重量的约0.5至98%，1至90%较好，即其含量应当足以达到指定的剂量范围。
制备制剂的方法是，例如用溶剂和/或赋形剂，如果适当，还用乳化剂和/或分散剂将活性化合物稀释，如果用水作稀释剂，需要时可用有机溶剂作助溶剂。
可以提到的助剂的例子有水，非毒性有机溶剂如石蜡(如矿物油馏分)，植物油(如花生/芝麻油)，醇类(如乙醇、甘油)，赋形剂如磨细的天然矿物质(如高岭土、泥质土、滑石、白垩)，磨细的合成矿物质(如高分散氧化硅、硅酸盐)，糖类(如蔗糖、乳糖和葡萄糖)，乳化剂(如聚氧乙烯脂肪酸脂类、聚氧乙烯脂肪醇醚类，烷磺酸盐类和芳磺酸盐类)，分散剂(如木素亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和月桂基硫酸钠)。
可用通常方式给药，较好的是口服、肠道外、经舌或静脉内给药。口服给药时，除上述赋形剂外，片剂中当然也可含有添加物如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙，以及各种添加剂如淀粉(最好是马铃薯淀粉)、明胶等。此外，为了压制成片，还可以另外加入润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉。制备水悬液时，除上述赋形剂外，各种调味剂或着色剂也可加入活性化合物中。
在肠胃外给药时，可以使用由适当液体赋形剂制得的活性化合物溶液。
已经证明，有益的做法一般是静脉内给药量为约0.001至1毫克/千克体重，最好为约0.01至0.5毫克/千克体重，可产生效果，口服给药剂量为约0.01至20毫克/千克，最好为0.1至10毫克/千克体重。
尽管如此，根据体重或给药途径的类型，个体对药物的反应，配制方式，给药的时刻或间隔，也可能需要改变上述用量。因此，在某些情况下，可能需要用低于上述最小量进行处理，而在另一些情况下，又必须超过上述高限。在采用较大剂量给药时，建议将其分成供全天服用的若干个体剂量。
实例12-(苄基-甲基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-氧代-乙烷盐酸盐
将α-溴-4-氟苯乙酮(70.9克，0.33摩尔)在310毫升乙醚中的溶液于0℃下滴加到81.8克(0.68摩尔)N-甲基苄胺在220毫升乙醚中的溶液中，将该混合物搅拌过夜。分离出沉淀，于滤液中通入盐酸气，分离出残余的甲基苄胺盐酸盐，将滤液与丙酮一起搅拌，沉淀出产物。
产率52.8克，理论值的55%1H-NMR(DMSO)δ＝2.85(s，3H，CH3);4.5(br，2H，CH2);5.1(br，2H，CH2C＝O);7.3-8.2(m，9H，芳香-H)ppm。
实例21-(4-氟苯基)-2-甲基氨基-1-氧代-乙烷盐酸盐
在氮气氛下将1.2克10%钯炭加到10克(31毫摩尔)实例1化合物在200毫升冰乙酸中的溶液里。在振荡装置中氢化以后(吸收氢气约700毫升)，滤掉催化剂，蒸除溶剂，用水洗涤产物并干燥之。
产率7.2克，理论值的97%1H-NMR(DMSO)δ＝2.6(s，3H，CH3);4.75(s，2H，CH2);7.3-8.2(m，4H，芳香-H);9.5(br，2H，NH)ppm.
实例3N-〔2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基〕-N-甲基-N′-苯基脲
将1.26克(12.5毫摩尔)异氰酸苯酯加到3克(12.5毫摩尔)实例2化合物在30毫升甲苯中的悬浮液里，在0℃下缓慢滴加1.5克(12.5毫摩尔)三乙胺。将混合物在25℃下搅拌过夜。用水洗涤甲苯相，沉淀出产物。干燥后重3.54克。
产率理论值的98.9%1H-NMR(DMSO)δ＝2.8(s，2H，CH2);3.35(s，3H，CH3);3.6(s，1H，NH);6.9-7.6(m，9H，芳香-H)ppm.
实例44-(4-氟苯基)-1-甲基-3-苯基-4-咪唑啉-2-酮
将3.5克(12.2毫摩尔)实例3化合物在50毫升冰乙酸中加热回流24小时，除去溶剂，用水洗涤残余物。干燥后重3.12克。
产率理论值的95.3%1H-NMR(DMSO)δ＝3.3(s，3H，CH3);6.9(s，1H，咪唑-H);7.0-7.5(m，9H，芳香-H)ppm.
实例5(E)-3-〔4-(4-氟苯基)-1-甲基-3-苯基-4-咪唑啉-2-酮-5-基〕-丙-2-烯醛
在0°至5℃和氮气氛下，用10分钟将在5.3毫升乙腈中的1.54毫升(14毫摩尔)N，N-二甲基氨基丙烯醛滴加到在8.5毫升乙腈中的1.37毫升(15毫摩尔)磷酰氯中。10分钟后，加入1.3克(5毫摩尔)实例4化合物在10毫升乙腈中的溶液，将混合物煮沸过夜。在10℃下加入3.7克氢氧化钠(在50毫升水/50毫升甲苯中)，再次用甲苯洗涤水相，将有机相干燥，用乙醚结晶后得到0.85克。
产率理论值的51.2%1H-NMR(CDCl3)δ＝3.6(s，3H，CH3);6.5(dd，1H，CH-CHO);7.0-7.5(m，10H，芳香 -H，CH);9.5(d，1H，CHO)ppm.
实例6(E)-7-〔4-(4-氟苯基)-1-甲基-3-苯基-4-咪唑啉-2-酮-5-基〕-5-羟基-3-氧代-庚-6-烯酸甲酯
于-5℃，在氮气下将0.59毫升(5.4毫摩尔)乙酰乙酸甲酯滴加到135毫克(5.6毫摩尔)氢化钠在14毫升四氢呋喃中的悬浮液里。15分钟后，在-5℃下滴加4.0毫升(5.6毫摩尔)15%浓度的正丁基锂在正己烷中的溶液，将混合物搅拌15分钟，加入1.3克(5.9毫摩尔)溴化锌在20毫升四氢呋喃中的溶液，将混合物搅拌15分钟，加入0.6克(1.8毫摩尔)实例5化合物在6毫升四氢呋喃的溶液。在-5℃下30分钟后，该混合物加饱和氯化铵溶液水解，用二氯甲烷洗3次，将有机相干燥后除去溶剂，用石油醚洗涤残余物，得到380毫克。
产率理论值的48%
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.7;3.0(2d，2H，CH2);3.5(s，5H，NCH3，CH2C＝O);3.7(s，3H，OCH3);4.65(br，1H，CHOH);5.9(dd，1H，CHCHO);6.4(d，1H，CH);6.9-7.4(m，9H，芳香-H)ppm.
实例7赤-(E)-3，5-二羟基-7-〔4-(4-氟苯基)-1-甲基-3-苯基-4-咪唑啉-2-酮-5-基〕-庚-6-烯酸甲酯
向350毫克(0.8毫摩尔)实例6化合物和1.12毫升(1.12毫摩尔)三乙基硼(1M，在四氢呋喃中)在7毫升四氢呋喃中的溶液里通空气5分钟，在-30℃下加入42.3毫克(1.12毫摩尔)硼氢化钠并缓慢加入0.76毫升甲醇，将混合物在-30℃下搅拌30分钟，加入3毫升30%浓度过氧化氢溶液和6.5毫升水的混合物，使温度不超过0℃，30分钟后，混合物用水稀释，用乙酸乙酯洗三次，有机相用碳酸氢钠溶液洗涤并干燥，真空下除去溶剂，用硅胶层析(乙酸乙酯)后得到60毫克。
产率理论值的17%
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.6(m，2H，CH2);2.5(m，2H，CH2C＝0);3.4(s，3H，NCH3);3.7(s，3H，CH3);4.2(br，1H，CHOH);4.4(br，1H，CHOH);5.9(dd，1H，CHCHOH);6.3(d，1H，CH);6.8-7.5(m，9H，芳香-H)ppm.
实例82-(苄基-异丙基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-氧代-1-乙烷盐酸盐
由55克(0.25摩尔)α-溴-4-氟苯乙酮和78克(0.52摩尔)异丙基苄基胺按类似实例1的方法制得46.9克2-(苄基-异丙基氨基)-1-(4-氟苯基)-1-氧代-1-乙烷盐酸盐。
产率理论值的57.5%1H-NMR(DMSO)δ＝1.4(dd，6H，CH3);3.8(m，1H，CH);4.4(m，2H，CH2);5.0(m，2H，CH2C＝O);7.2-8.0(m，9H，芳香-H)ppm.
实例91-(4-氟苯基)-2-异丙基氨基-1-氧代-乙烷盐酸盐
由44.8克(0.14摩尔)实例8化合物按类似实例2的方法制得25.7克1-(4-氟苯基)-2-异丙基氨基-1-氧代-乙烷盐酸盐。
产率理论值的79.8%1H-NMR(DMSO)δ＝1.3(d，6H，CH3);3.4(m，1H，CH);4.8(br，2H，CH2);7.4-8.3(m，4H，芳香-H)ppm。
实例10N-〔2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基〕-N-异丙基-N′-苯基脲
由7.0克(30.2毫摩尔)实例9化合物和3.05克(30.2毫摩尔)异氰酸苯酯按类似实例3的方法制得6.3克N-〔2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基〕-N-异丙基-N′-苯基脲。
产率理论量的66.4%
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.2(dd，6H，CH3);2.9(s，1H，NH);3.5(dd，2H，CH2);4.35(m，1H，CH);6.9-7.6(m，9H，芳香-H)ppm.
实例114-(4-氟苯基)-1-异丙基-3-苯基-4-咪唑啉-2-酮
由5.3克(16.9毫摩尔)实例10化合物按类似实例4的方法制得4.6克4-(4-氟苯基)-1-异丙基-3-苯基-4-咪唑啉-2-酮。
产率理论量的91.9%1H-NMR(CDCl3)δ＝1.4(d，6H，CH3);4.5(m，1H，CH);6.45(s，1H，CH);6.8-7.4(m，9H，芳香-H)ppm.
实例12(E)-3-〔4-(4-氟苯基)-1-异丙基-3-苯基-4-咪唑啉-2-酮-5-基〕-丙-2-烯醛
由2.0克(6.8毫摩尔)实例11化合物按类似实例5的方法制得1.6克(E)-3-〔4-(4-氟苯基)-1-异丙基-3-苯基-4-咪唑啉-2-酮-5-基〕-丙-2-烯醛。
产率理论量的67.7%1H-NMR(CDCl3)δ＝1.6(d，6H，CH3);4.6(m，1H，CH);6.2(dd，1H，CHCHO);6.9-7.4(m，10H，芳香-H，CH);9.4(d，1H，CHO)ppm.
实例13(E)-7-〔4-(4-氟苯基)-1-异丙基-3-苯基-4-咪唑啉-2-酮-5-基〕-5-羟基-3-氧代-庚-6-烯酸甲酯
由0.8克(2.3毫摩尔)实例12化合物按类似实例6的方法制得1.1克粗产品。用硅胶层析(二氯甲烷/甲醇10∶1)后，得到0.8克(E)-7-〔4-(4-氟苯基)-1-异丙基-3-苯基-4-咪唑啉-2-酮-5-基〕-5-羟基-3-氧代-庚-6-烯酸甲酯。
产率理论量的75%
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.6(d，6H，CH3);2.7;3.0(2d，2H，CH2);3.4(s，2H，CH2);3.75(s，3H，CH3);4.4(m，1H，CH).4.6(m，1H，CH-OH);5.6(dd，1H，CH);6.4(d，1H，CH);6.8-7.4(m，9H，芳香-H)ppm.
实例14赤-(E)-3，5-二羟基-7-〔4-(4-氟苯基)-1-异丙基-3-苯基-4-咪唑啉-2-酮-5-基〕-庚-6-烯酸甲酯
由0.8克(1.7毫摩尔)实例13化合物按类似实例7的方法制得320毫克赤-〔E〕-3，5-二羟基-7-〔4-(4-氟苯基)-1-异丙基-3-苯基-4-咪唑啉-2-酮-5-基〕-庚-6-烯酸甲酯产率理论值的40%1H-NMR(CDCl3)δ＝1.5(m，8H，CH3，CH2);2.5(m，2H，CH2);3.7(s，3H，CH3);4.2;4.4(2m，2H，CH);4.5(m，1H，CH);5.6(dd，1H，CH);6.4(d，1H，CH);6.8-7.3(m，9H，芳香-H)ppm.
实例15N-〔2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基〕-N-甲基-N′-苯硫脲
由3克(12.5毫摩尔)实例2化合物和1.6克(12.5毫摩尔)异硫氰酸苯酯按类似实例3的方法制得3.67克上述化合物。
产率理论量的97.2%1H-NMR(DMSO)δ＝2.3(s，1H);3.35(s，3H);4.0(q，1H);7.0-7.6(m，5H)ppm.
实例164-(4-氟苯基)-1-甲基-3-苯基-4-咪唑啉-2-硫酮
由3.5克(11.6毫摩尔)实例15化合物按类似实例4的方法制得2.99克上述化合物。
产率理论量的91%
1H-NMR(CDCl3)δ＝3.7(s，3H);6.8-7.5(m，10H)ppm.
实例17(E)-3-〔4-(4-氟苯基)-1-甲基-3-苯基-4-咪唑啉-2-硫酮-5-基〕-丙-2-烯醛
由2.4克(8.45毫摩尔)实例16化合物按类似实例5的方法制得1.8克产品。
产率理论量的61.1%1H-NMR(CDCl3)δ＝4.0(s，3H);6.5(dd，1H);6.9(d，1H);6.95-7.5(m，9H);9.5(d，1H)ppm.
实例18(E)-7-〔4-(4-氟苯基)-1-甲基-3-苯基-4-咪唑啉-2-硫酮-5-基〕-5-羟基-3-氧代-庚-6-烯酸甲酯
由1.8克(5.3毫摩尔)实例17化合物按类似实例6的方法制得3.0克粗产品。
产率理论量的100%1H-NMR(CDCl3)δ＝2.3(s，2H);3.5(s，3H);3.7(s，3H);3.75(s，2H)4.65(m，1H);5.85(dd，1H);5.9(d，1H);6.8-7.5(m，9H);
实例19赤-(E)-3，5-二羟基-7-〔4-(4-氟苯基)-1-甲基-3-苯基-4-咪唑啉-2-硫酮-5-基〕-庚-6-烯酸甲酯
由2.11克(4.6毫摩尔)实例18化合物按类似实例7的方法制得0.3克产品。
产率理论量的14.2%1H-NMR(CDCl3)δ＝1.6(m，2H);2.5(d，2H);3.7(s，3H);3.8(s，3H);4.2(m，1H);4.5(m，1H);5.85(dd，1H);5.9(d，1H);6.9-7.4(m，9H)ppm.
实例20赤-(E)-3，5-二羟基-7-〔4-(4-氟苯基)-1-异丙基-3-苯基-4-咪唑啉-2-硫酮-5-基〕-庚-6-烯酸甲酯
按类似实例19的方法制得该产品。
应用实例实例21按照G.C.Ness等人修改的方法(Archives of Biochemistry and biophysics 197493-499，1979)，进行了酶活性的测定。将体重300-400克的雄性Rico大鼠用altromin粉末饲料喂养11天，每千克饲料中加入40克降胆敏。将大鼠去头后，从中取出肝脏置于冰上。将肝脏剪碎，并在3倍体积的pH7.2的SPE缓冲液中(0.1M蔗糖，0.05MKCl，0.04MKxHyPO4，0.03M乙二胺四乙酸，0.002M二硫苏糖醇)用Potter-Elvejem匀浆器匀浆3次。然后以15，000g将混合物离心15分钟，弃去沉降物。将上清液以100，000g沉降75分钟。用1/4体积的SPE缓冲液提取沉淀物，再次匀浆，随后以100，000g再离心60分钟。用5倍体积的SPE缓冲液提取沉淀物，匀浆后冷冻贮存在-78℃下(酶溶液)。
进行试验时，将试验化合物(或作为参考物质的mevinolin)溶于二甲基甲酰胺中，加入5%体积的1NNaoH，并按各种浓度以10微升量用于酶试验中。将化合物与酶在37℃下预保温20分后开始试验。每批试验为0.380毫升，含有4微摩尔葡萄糖-6-磷酸、1.1毫克牛血清清蛋白、2.1微摩尔二硫苏糖醇、0.35微摩尔NADP、1单位葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、35微摩尔pH7.2的KxHyPO4、20微升酶制剂和56纳摩尔3-羟基-3-甲基-戊二酸单酰辅酶A(戊二酸单酰-3-14C)，100，000dpm。
在37℃下保温60分钟后，将这批物料离心，取600微升上清液加到装有100-200目5-氯化物(阴离子交换剂)的0.7×4厘米柱上。用2毫升蒸馏水洗柱，在操作液和洗涤液混合液中加入3毫升闪烁液，用LKB闪烁计数器计数。将抑制百分数对试验化合物的浓度作图，用插入法确定IC50值。为了测定相对抑制能力，将参考物质mevinolin的IC50值设为100，并与同时测定的试验化合物的IC50值进行对比。
与mevinolin相比，实例1至14的活性化合物表现出较高的活性，例如实例14化合物的相对活性值为2(与活性值为1的mevinolin相比)。
实例22以持续几星期的饲养实验检验了二取代的吡啶类对狗的血液胆固醇值的亚慢性作用。为此，在几星期时间内，将所要研究的物质以胶囊形式与饲料一起按每日一次给予健康警犬。另外，在整个实验期间，即在用所要研究的物质给动物用药期之前、之中和之后，将降胆敏(4克/100克饲料)与饲料混合，作为没食子酸螯合剂。每周取两次狗的静脉血，用酶法测定血清胆固醇。将给药期间的血清胆固醇值与给药期之前的血清胆固醇值(对照值)作比较。
权利要求
1.下面通式所示的取代的咪唑啉酮类和咪唑啉硫酮类
其中R1代表环烷基，或代表可被下述基团取代的烷基，这些基团是卤素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲磺酰基，烷氧羰基或酰基；或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5相同或不同，表示烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷磺酰基或芳磺酰基；或是氨甲酰基，二烷基氨甲酰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，杂芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中最后提到的取代基中的杂芳基和芳基可被相同或不同的下述取代基单取代、二取代或三取代，这些取代基为卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基，R2代表可被相同或不同的下述取代基单取代、二取代或三取代的杂芳基，这些取代基为卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或烷氧羰基，或为式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，或R2代表可被相同或不同的下述基团一至五元取代的芳基，这些基团是烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨甲酰基或二烷基氨甲酰基，或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，R3代表氢或代表酰基，烷磺酰基或芳磺酰基，其中的芳基可被烷基或卤素取代，或代表氨基羰基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，芳氨基羰基或烷氧羰基，或代表环烷基，或代表可被下述基团取代的烷基，这些基团是卤素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲磺酰基，烷氧羰基或酰基，或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，或是氨甲酰基，二烷基氨甲酰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，杂芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中上面最后提到的取代基中的杂芳基和芳基可被相同或不同的下述基团单取代、二取代或三取代，这些基团是卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基，或R3代表可被相同或不同的下述基团单取代、二取代或三取代的杂芳基，这些基团为卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或烷氧羰基，或为式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，戒R3代表可被相同或不同的下述基团一至五元取代的芳基，这些基团的烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨甲酰基或二烷基氨甲酰基，或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，B代表氧或硫，X代表-CH2-CH2-或-CH=CH-所示的基团，A代表下式所示的基团，
式中R6代表氢或烷基，R7代表氢，一个甲基，芳烷基或芳基，或一个阳离子。
2.根据权利要求1的具有式(I)的取代的咪唑啉酮类和咪唑啉硫酮类，
式中R1代表环丙基，环戊基或环己基，或者代表可被下述基团取代的低级烷基，这些基团是氟、氯、溴、氰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、低级烷氧羰基、苯甲酰基、低级烷基羰基、式-NR4R5基团(其中R4和R5相同或不同，表示低级烷基、苯基、苄基、乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基、或低级烷磺酰基)、或是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、苯乙氧基、苯乙硫基或苯乙磺酰基，其中所述的杂芳基和芳基可被相同或不同的下述基团单取代或二取代氟、氯、溴、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基，R2代表噻吩基，呋喃基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，异吲哚基，喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基或苯并咪唑基，这些基团可被相同或不同的下述基团单取代或二取代氟、氯、溴、低级烷基、低级烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或低级烷氧羰基，或者代表可被相同或不同的下述基团一至四元取代的苯基或萘基低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、苯乙基、苯乙氧基、苯乙硫基、苯乙磺酰基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或低级烷氧羰基、或式-NR4R5基团，其中R4和R5的意义如上述，R3代表氢，或代表苯甲酰基或低级烷基羰基，或代表低级烷磺酰基，苯磺酰基，或甲苯磺酰基，或者代表氨基羰基，低级烷基氨基羰基，二低级烷基氨基羰基，苯基氨基羰基或低级烷氧羰基，或者代表环丙基，环戊基或环己基，或者代表低级烷基，该烷基可被氟、氯、溴、氰基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、低级烷氧羰基、苯甲酰基、低级烷基羰基取代，可被式-NR4R5基团取代，其中R4和R5的意义如上述，或可被吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、苯乙氧基、苯乙硫基或苯乙磺酰基取代，其中所述的杂芳基和芳基可被氟、氯、溴、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基单取代或二取代，取代基可以相同或不同，或R3代表噻吩基，呋喃基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，异吲哚基，喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基或苯并咪唑基，这些基团都可被氟、氯、溴、低级烷基、低级烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或低级烷氧羰基单取代或二取代，取代基可以相同或不同，或者R3代表可被相同或不同的下述基团一至四元取代的苯基或萘基低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷磺酰基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，苄基，苄氧基，苄硫基，苄磺酰基，苯乙基，苯乙氧基，苯乙硫基，苯乙磺酰基，氟，氯，溴，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或低级烷氧羰基，或式-NR4R5基团，其中R4和R5的意义如上述，B代表O或S，X代表式-CH2-CH2-或-CH＝CH-所示的基团，A代表下式所示的基团
式中R6表示氢或低级烷基，R7表示烷基(C1至C6)，芳基(C6至C12)或芳烷基(C7至C10)，或表示生理上可耐受的阳离子。
3.根据权利要求1和2的取代的咪唑啉酮类和咪唑啉硫酮类，其中R1代表环丙基，环戊基或环己基，或者代表甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基或叔丁基，它们都可被下述基团取代氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、乙酰基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄氧基、苄硫基或苄磺酰基，R2代表吡啶基，嘧啶基，喹啉基或异喹啉基，它们可被氟、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基取代，或者代表可被下述基团单取代、二取代或三取代的苯基甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基或叔丁氧羰基，取代基可以相同或不同，R3代表氢，环丙基，环戊基或环己基，或代表甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基或异己基，它们可以被下列基团取代氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、叔丁磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、乙酰基或乙基羰基，或基团-NR4R5，其中R4和R5相同或不同，表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、乙酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基或苯磺酰基，或被吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄氧基、苄硫基或苄磺酰基取代，其中所述的杂芳基和芳基可以被氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或者R3代表噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并噁唑基，苯并咪唑基或苯并噻唑基，其中所述的基团可以被下列基团取代氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基或叔丁氧羰基，或者R3代表可被下述基团单取代、二取代或三取代的苯基甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、叔丁磺酰基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苄基、苄氧基、苄硫基、苄磺酰基、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基或叔丁氧羰基，或基团-NR4R5，取代基可以相同或不同，其中R4和R5的意义如上，或者R3代表苯甲酰基，乙酰基，乙基羰基，丙基羰基，异丙基羰基，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基，丁磺酰基，异丁磺酰基，叔丁磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基，代表氨基羰基，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基氨基羰基，二甲基、二乙基、二丙基、二异丙基、二丁基或二异丁基氨基羰基，苯基氨基羰基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基或叔丁氧羰基，B代表氧或硫，X代表式-CH2-CH2-或-CH＝CH-所示的基团，A代表下式所示的基团
式中R6表示氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基，R7表示氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基或苄基，或表示钠、钾、钙，或镁或铵离子。
4.权利要求1所述的取代的咪唑啉酮类和咪唑啉硫酮类在治疗中的应用。
5.下面通式所示的取代的咪唑啉酮类和咪唑啉硫酮类的制备方法，
其中R1代表环烷基，或代表可被下述基团取代的烷基，这些基团是卤素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲磺酰基，烷氧羰基或酰基;或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5相同或不同，表示烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷磺酰基或芳磺酰基;或氨甲酰基，二烷基氨甲酰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，杂芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中最后提到的取代基中的杂芳基和芳基可被相同或不同的下述取代基单取代、二取代或三取代，这些取代基为卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基，R2代表可被相同或不同的下述取代基单取代、二取代或三取代的杂芳基，这些取代基为卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或烷氧羰基，或为式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，或代表可被相同或不同的下述基团一至五元取代的芳基，这些基团是烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨甲酰基或二烷基氨甲酰基，或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，R3代表氢或代表酰基，烷磺酰基或芳磺酰基，其中的芳基可被烷基或卤素取代，或代表氨基羰基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，芳氨基羰基或烷氧羰基，或代表环烷基，或代表可被下述基团取代的烷基，这些基团是卤素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲磺酰基，烷氧羰基或酰基，或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，或是氨甲酰基，二烷基氨甲酰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，杂芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中上面最后提到的取代基中的杂芳基和芳基可被相同或不同的下述基团单取代、二取代或三取代，这些基团是卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基，或R3代表可被相同或不同的下述基团单取代、二取代或三取代的杂芳基，这些基团为卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或烷氧羰基，或为式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，或R3代表可被相同或不同的下述基团一至五元取代的芳基，这些基团是烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨甲酰基或二烷基氨甲酰基，或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，B代表氧或硫，X代表式-CH2-CH2-或-CH＝CH-所示的基团，A代表下式所示的基团，
式中R6代表氢或烷基，R7代表氢，一个烷基，芳基或芳烷基，或一个阳离子，其特征在于将通式(Ⅷ)的酮类还原，
式中R1，R2，R3和B具有上述意义，R7′代表烷基(C1至C6)，芳基(C6至C12)或芳烷基(C7至C10)，在要制备酸时，将酯水解，在要制备内酯时，将羧酸环化，在要制备盐时，将酯或内酯水解，在要制备含亚乙基的化合物时(X＝-CH2-CH2-)，将含亚乙烯基的化合物(X＝-CH＝CH-)用通常方法氢化，如果合适，将异构体分开。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于还原反应是在-80℃至+30℃温度范围内进行的。
7.含有根据权利要求1的取代的咪唑啉酮类和咪唑啉硫酮类的药物。
8.根据权利要求7的药物，其中含有0.5至90%重量的取代的咪唑啉酮和咪唑啉硫酮。
9.根据权利要求1的取代的咪唑啉酮类和咪唑啉硫酮类在治疗疾病中的应用。
10.根据权利要求9的取代的咪唑啉酮和咪唑啉硫酮在治疗高血脂蛋白症，血脂蛋白症或动脉硬化症中的应用。
11.根据权利要求1的取代的咪唑啉酮类和咪唑啉硫酮类在制备药物中的应用。
12.下面通式(Ⅷ)所示的酮类，
其中R1代表环烷基，或代表可被下述基团取代的烷基，这些基团是卤素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲磺酰基，烷氧羰基或酰基;或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5相同或不同，表示烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷磺酰基或芳磺酰基;或是氨甲酰基，二烷基氨甲酰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，杂芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中最后提到的取代基中的杂芳基和芳基可被相同或不同的下述取代基单取代、二取代或三取代，这些取代基为卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基，R2代表可被相同或不同的下述取代基单取代、二取代或三取代的杂芳基，这些取代基为卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或烷氧羰基，或为式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，或R2代表可被相同或不同的下述基团一至五元取代的芳基，这些基团是烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨甲酰基或二烷基氨甲酰基，或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，R3代表氢或代表酰基，烷磺酰基或芳磺酰基，其中的芳基可被烷基或卤素取代，或代表氨基羰基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，芳氨基羰基或烷氧羰基，或代表环烷基，或代表可被下述基团取代的烷基，这些基团是卤素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲磺酰基，烷氧羰基或酰基，或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，或是氨甲酰基，二烷基氨甲酰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，杂芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中上面最后提到的取代基中的杂芳基和芳基可被相同或不同的下述基团单取代、二取代或三取代，这些基团是卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基，或R3代表可被相同或不同的下述基团单取代、二取代或三取代的杂芳基，这些基团为 烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或烷氧羰基，或为式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，或R3代表可被相同或不同的下述基团一至五元取代的芳基，这些基团是烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨甲酰基或二烷基氨甲酰基，或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，B代表氧或硫，X代表式-CH2-CH2-或-CH＝CH-所示的基团，R7′代表烷基，芳基或芳烷基。
13.通式(Ⅷ)所示的酮类的制备方法，
其中R1代表环烷基，或代表可被下述基团取代的烷基，这些基团是卤素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲磺酰基，烷氧羰基或酰基;或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5相同或不同，表示烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷磺酰基或芳磺酰基;或是氨甲酰基，二烷基氨甲酰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，杂芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中最后提到的取代基中的杂芳基和芳基可被相同或不同的下述取代基单取代、二取代或三取代，这些取代基为卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基，R2代表可被相同或不同的下述取代基单取代、二取代或三取代的杂芳基，这些取代基为卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或烷氧羰基，或为式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，或R2代表可被相同或不同的下述基团一至五元取代的芳基，这些基团是烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨甲酰基或二烷基氨甲酰基，或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，R3代表氢或代表酰基，烷磺酰基或芳磺酰基，其中的芳基可被烷基或卤素取代，或代表氨基羰基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，芳氨基羰基或烷氧羰基，或代表环烷基，或代表可被下述基团取代的烷基，这些基团是卤素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲磺酰基，烷氧羰基或酰基，或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，或是氨甲酰基，二烷基氨甲酰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，杂芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中上面最后提到的取代基中的杂芳基和芳基可被相同或不同的下述基团单取代、二取代或三取代，这些基团是卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基，或R3代表可被相同或不同的下述基团单取代、二取代或三取代的杂芳基，这些基团为 烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或烷氧羰基，或为式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，或R3代表可被相同或不同的下述基团一至五元取代的芳基，这些基团是烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨甲酰基或二烷基氨甲酰基，或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，B代表氧或硫，X代表式-CH2-CH2-或-CH＝CH-所示的基团，R7′代表烷基，芳基或芳烷基，该方法的特征在于，在碱存在下，使通式(Ⅸ)的醛与通式(Ⅹ)的乙酰乙酸酯在惰性溶剂中反应，
式中R1，R2，R3和B的意义如上述，
式中R7′的意义如上述。
14.下面通式所示的醛类，
其中R1代表环烷基，或代表可被下述基团取代的烷基，这些基团是卤素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲磺酰基，烷氧羰基或酰基;或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5相同或不同，表示烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷磺酰基或芳磺酰基;或是氨甲酰基，二烷基氨甲酰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，杂芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中最后提到的取代基中的杂芳基和芳基可被相同或不同的下述取代基单取代、二取代或三取代，这些取代基为卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基，R2代表可被相同或不同的下述取代基单取代、二取代或三取代的杂芳基，这些取代基为卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或烷氧羰基，或为式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，或R2代表可被相同或不同的下述基团一至五元取代的芳基，这些基团是烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨甲酰基或二烷基氨甲酰基，或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，R3代表氢或代表酰基，烷磺酰基或芳磺酰基，其中的芳基可被烷基或卤素取代，或代表氨基羰基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，芳氨基羰基或烷氧羰基，或代表环烷基，或代表可被下述基团取代的烷基，这些基团是卤素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲磺酰基，烷氧羰基或酰基，或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，或是氨甲酰基，二烷基氨甲酰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，杂芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中上面最后提到的取代基中的杂芳基和芳基可被相同或不同的下述基团单取代、二取代或三取代，这些基团是卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基，或R3代表可被相同或不同的下述基团单取代、二取代或三取代的杂芳基，这些基团为卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或烷氧羰基，或为式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，或R3代表可被相同或不同的下述基团一至五元取代的芳基，这些基团是烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨甲酰基或二烷基氨甲酰基，或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，B代表氧或硫，
15.通式(Ⅸ)所示的醛类的制备方法，
其中R1代表环烷基，或代表可被下述基团取代的烷基，这些基团是卤素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲磺酰基，烷氧羰基或酰基;或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5相同或不同，表示烷基、芳基、芳烷基、酰基，烷磺酰基或芳磺酰基;或是氨甲酰基，二烷基氨甲酰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，杂芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中最后提到的取代基中的杂芳基和芳基可被相同或不同的下述取代基单取代、二取代或三取代，这些取代基为卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基，R2代表可被相同或不同的下述取代基单取代、二取代或三取代的杂芳基，这些取代基为卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或烷氧羰基，或为式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，或R2代表可被相同或不同的下述基团一至五元取代的芳基，这些基团是烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨甲酰基或二烷基氨甲酰基，或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，R3代表氢或代表酰基，烷磺酰基或芳磺酰基，其中的芳基可被烷基或卤素取代，或代表氨基羰基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，芳氨基羰基或烷氧羰基，或代表环烷基，或代表可被下述基团取代的烷基，这些基团是卤素，氰基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，三氟甲磺酰基，烷氧羰基或酰基，或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，或是氨甲酰基，二烷基氨甲酰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，杂芳基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷氧基，芳烷硫基或芳烷磺酰基，其中上面最后提到的取代基中的杂芳基和芳基可被相同或不同的下述基团单取代、二取代或三取代，这些基团是卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基，或R3代表可被相同或不同的下述基团单取代、二取代或三取代的杂芳基，这些基团为卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基或烷氧羰基，或为式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，或R3代表可被相同或不同的下述基团一至五元取代的芳基，这些基团是烷基，烷氧基，烷硫基，烷磺酰基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳磺酰基，芳烷基，芳烷氧基，芳烷硫基，芳烷磺酰基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，烷氧羰基，氨磺酰基，二烷基氨磺酰基，氨甲酰基或二烷基氨甲酰基，或是式-NR4R5的基团，其中R4和R5的意义如上述，B代表氧或硫，该方法的特征在于在惰性溶剂中，在助剂存在下，使通式(Ⅺ)的咪唑啉酮类和咪唑啉硫酮类与通式(Ⅻ)的N，N-二烷基氨基丙烯醛反应，
式中R1，R2，R3和B的意义如上述，
式中烷基代表含有1至6个碳原子的直链或支链烃基。
全文摘要
取代的咪唑啉酮和咪唑啉硫酮类，制备这些化合物所用的中间体，其制备方法及其在医药中的用途。
文档编号C07D233/84GK1041588SQ89101169
公开日1990年4月25日 申请日期1989年2月25日 优先权日1988年2月25日
发明者彼得·费 申请人:拜尔公司