专利名称：应用苄基膦酸衍生物治疗由病毒引起的疾病的制作方法
苄基膦酸已有描述。根据文献中的记载，苄基膦酸被当做中间产物。去制备光学增光剂或防火剂(German offenlegungssc-hrift 3，001，065;J.Chin Chem Soc，31，1984，311页;及J.Polymer Sci，Part A.27，1989，2239页)。
据文献记载，苄基膦酸衍生物是没有抗病毒活性的化合物(J.C.H.Mao et al，Antimicrob.Agents Chem-other.27，1985，197页)。
现在，我们惊奇地发现卤代苄基膦酸衍生物或烷基苄基膦酸衍生物具有抗病毒活性。
因而，本发明涉及1.具式Ⅰ的化合物作为药物
其中V 是具有1至4个碳原子的直链或支链的烷基，氟，氯，溴，碘或氢，n 是1-5的整数，W 是具有1-20个碳原子的直链或支链的烷基，具有2-20个碳原子的直链或支链的烯基或炔基，7-20个碳原子的芳烷基，3-8个碳原子的环烷基，1-10个碳原子的直链或支链的烷氧基，含有6，10或14个碳原子的芳基或含有1-4个碳原子的烷基，该烷基是被一个或多个取代基所取代，取代基选自包括式
基团，式-COOR6基团或卤素(氯，溴，碘或氟)，稠合芳基，(该芳基可被1-4个碳原子的烷基，腈基，硝基或氢所取代，)在内的基团，或者是式Ⅰa基团其中R6为具有1-20个碳原子的直或支链的烷基，具有2-20个碳原子的直或支链的烯基，或炔基，7-20个碳原子的芳烷基，3-8个碳原子的环烷基，钠，钾，钙，镁，铝，锂，铵，三乙胺，氢或具有1-20个碳原子的直链或支链卤代烷基，其中卤素为氯，溴，碘或氟，
R1和R2既可相同也可不同，它们是具有1-20个碳原子的直链或支链烷基，2-20个碳原子的直链或支链烯基或炔基，7-20个碳原子的芳烷基，3-8个碳原子的环烷基，钠，钾，钙，镁，铝，锂，铵，三乙胺，氢或具有1-20个碳原子的直链或支链卤代烷基，(卤素为氯，溴，碘或氟)，或者R1和R2一起构成环上有2-6个碳原子的环状二酯，R3和R4既可相同也可不同，它们是具有1-20个碳原子的直链或支链烷基，2-20个碳原子的直链或支链烯基或炔基，3-8个碳原子的环烷基，7-20个碳原子的芳烷基，1-10个碳原子的直链或支链烷氧基，氢，氟，氯，溴或碘，或是式Ⅰb基团其中，R7～为1-4个碳原子的直链或支链烷基且X，Y及Z，它们既可相同也可不同，为氧或硫，2.应用式Ⅰ化合物制备药物来治疗由DNA病毒或RNA病毒引起的疾病。
术语1-10个碳原子的烷基可理解为表示下列基团例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正-丁基，仲-丁基，叔-丁基，2，2-二甲基-1-丙基，正-戊基，正-己基，正-庚基，正-辛基，正-壬基，正-癸基。术语具有2-10个碳原子的烯基表示下列基团;例如，乙烯基，丙烯基，丁烯基，正-戊烯基，正-己烯基，正-庚烯基，正-辛烯基，正-壬烯基或正-癸烯基。术语2-10个碳原子的炔基表示下列基团;例如，乙炔基，丙炔基，丁炔基，正-戊炔基，正-己炔基，正-庚炔基，正-辛炔基，正-壬炔基或正-癸炔基。术语具有7-16个碳原子的芳烷基可理解为表示下列基团例如，苯甲基，苯乙基，苯丁基，苯丙基，苯戊基，苯己基，苯庚基，苯辛基，苯壬基或苯癸基。术语具有3-8个碳原子的环烷基可被理解为表示下列基团;例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基。具有1-4个碳原子的烷氧基为下列基团如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正-丁氧基，仲-丁氧基或叔-丁氧基。具有6，10或14个碳原子的芳基为，例如苯基，萘基，蒽基或菲基。稠合芳基为，例如，与具式Ⅰ的苯基构成的萘基，蒽基或菲基。
符合下列条件的式Ⅰ化合物是较可取的V 是溴，氢或甲基，n 是1至5的整数，w 是甲氧基或氢，R1和R2既可相同也可不同，它们是有1-10个碳原子的直链或支链的烷基，有2-10个碳原子的烯基或炔基，有7-16个碳原子的芳烷基或氢，R3和R4既可相同也可不同，它们是有1-4个碳原子的直链或支链的烷基，有2-10个碳原子的烯基或炔基，有1-4个碳原子的直链或支链的烷氧基，氢，氟，氯，溴，或者是式Ⅰb基团其中R7为有1-4个碳原子的直链或支链的烷基且X，Y及Z为氧。
式Ⅰ化合物是由式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应而制备的。
式Ⅱ化合物，其中V 是1-4个碳原子的直链或支链的烷基，氟，氯，溴，碘或氢，n 是1-5的整数，w 是有1-20个碳原子的直链或支链的烷基，有2-20个碳原子的直链或支链的烯基或炔基，有7-20个碳原子的芳烷基，3-8个碳原子的环烷基，有1-10个碳原子的直链或支链的烷氧基，含6，10或14个碳原子的芳基，有1-4个碳原子的烷基，它可被一或多个取代基所取代，该取代基选自包括式
基团，式-COOR6基团或卤素(氯，溴，碘或氟)，稠合芳香基团(它可被1-4个碳原子的烷基，腈基，硝基或氢所取代)在内的取代基，或者是式Ⅰa基团其中R6是有1-20个碳原子的直链或支链的烷基，有2-20个碳原子的直链或支链的烯基或炔基，7-20个碳原子的芳烷基，3-8个碳原子的环烷基，钠，钾，钙，镁，铝，锂，铵，三乙胺，氢或有1-20个碳原子的直链或支链的卤代烷基，其中卤素为氯溴，碘或氟，T为氯，溴，碘，甲磺酰基，苯磺酰基或甲苯磺酰基且R3和R4既可相同也可不同，它们是有1-20个碳原子的直链或支链的烷基，有2-20个碳原子的直链或支链的烯基或炔基，有3-8个碳原子的环烷基，7-20个碳原子的芳烷基，1-10个碳原子的直链或支链的烷氧基，氢，氟，氯，溴或碘，或式Ⅰb基团其中R7为有1-4个碳原子的直链或支链的烷基。式Ⅲ化合物
其中R1和R2既可相同也可不同，它们是有1-20个碳原子的直链或支链的烷基，有2-20个碳原子的直链或支链的烯基或炔基，7-20个碳原子的芳烷基，3-8个碳原子的环烷基，钠，钾，钙，镁，铝，锂，铵，三乙胺，氢或有1-20个碳原子的直链或支链的卤代烷基，其中卤素为氯，溴，碘或氟，或者R1和R2一起构成环上有2-6个碳原子的环二酯基，R5为有1-4个碳原子的直链或支链的烷基，且，X，Y，及Z既可相同也可不同，它们为氧或硫。
式Ⅰ化合物是由式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应而合成的，较有利地是在100-250℃温度下进行反应，并采用文献中的类似方法(U.S Patent 4，299，615;Houben-Weyl，Methoden der Org.Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Volume Ⅻ/1，423页，Thieme Verlag Stuttgart;以及HOuben-Weyl，Methoden der Org.Chemie(Methods of Organic Chemistry).Volume E2，300页)。该反应可在合适的溶剂中进行，如六甲基磷酰胺(HMPA)，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，N，N′-二甲基-N，N′-亚丙基脲(DMPU)或N，N′-二甲基-N，N′-亚乙基脲(DMEU)。反应时也可不用溶剂。纯制是按常规方法进行的，较好地是采用硅胶层析并选用合适的流动相，蒸馏或用合适的溶剂重结晶。
也可采用熟知的化学改进从其它的式Ⅰ化合物来制备式Ⅰ化合物，例如，芳香环上的亲电取代反应或烷基侧链的氧化反应。
可用已知的方法来制备式Ⅱ和式Ⅲ化合物。将膦酸二酯转化为其单酯及其相应的游离酸或盐是按下列方法进行的，例如与稀盐酸一起煮沸(Houben-Wegl Methoden der Organischen Chemie(MethOds of OrganiC Chemistry)Volume Ⅻ/l，1963，423页)，或与三甲基溴硅烷反应(C.E.MCkenna，J，SChmidhauser，J，C，S，Chem Commun.，1979，739页)。用合适的溶剂进行重结晶或用层析方法，较好地是采用合适的流动相进行离子交换层析进行纯制。
所需要的盐的形式也可通过离子交换层析而获得。
式Ⅰ化合物具有有用的药理性质，特别是有抗病毒作用，尤其是对抗由DNA病毒及RNA病毒引起的疾病以及对抗由单纯性疱疹病毒(HSV I)，粘液病毒，Friend白细胞病毒(FLV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)所引起的疾病。因而本发明的化合物适于治疗由病毒引起的各种疾病，如呼吸道疾病，皮肤病，眼睛及中枢神经系统疾病，爱滋病(AIDS)及爱滋病相关症状，如爱滋病相关综合征(ARC)，全身化淋巴结病(PGL)，爱滋病相关的神经痛状态(如低能或热带性下肢轻瘫)，抗-HIV抗体-阳性状态Kaposi肉瘤(皮肤多发性出血性肉瘤)或血小板减少性紫癜。
测试对人体中HIV感染的化疗效果目前还有困难，这是因为迄今为止还没有一种在实验动物体内进行感染的模型。因而，必须求助于用其它逆录病毒进行感染来测试化疗效果。在这种情况下，我们选择了用Friend白细胞病毒来感染小鼠。在此实验中，通过静脉注射含有Friend白细胞病毒的小鼠血清，使正常的海军医学研究所(NMRI)实验小鼠被感染在未治疗的对照动物中，2周内感染的症状为脾和肝明显地增大。治疗是在感染48小时后开始，并持续10天。在实验的第14天将动物处死并开膛，分离出脾并称重，将治疗动物与未治疗的感染对照动物的脾重进行比较，以此比值作为疗效的测量参数。在未感染的成年实验小鼠(20-24g体重)体内，脾重约为体重的1%或更少，而在被感染的实验小鼠体内，当实验结束时，其脾重约占其体重的10%。
式Ⅰ化合物既可以单独作为药物，也可同生理学上可耐受的辅助剂或赋形剂混合而作为药物使用。为此目地，可按1-500mg/kg/天的剂量口服给药，较好地是5-50mg/kg/天。可按0.5-500mg/kg/天的剂量经非肠道，直肠或在局部应用或作为气雾剂来给药，较好地为2-100mg/kg/天。按含有效量以上的本发明化合物的剂量单位给予式Ⅰ化合物是有利的，较好地为25-6000mg，以100-1000mg尤佳。本数值是对体重75kg的成年人而言的。这些剂量单位也可在一天中分次给药。在病情重的情况下，该剂量还可加大。然而，在许多情况下，较小的剂量就足够了。下例化合物尤其适于治疗由RNA病毒或DNA病毒引起的疾病2-甲基苄基膦酸二甲酯3-溴苄基膦酸二乙酯2-溴苄基膦酸二乙酯4-溴苄基膦酸二乙酯2-甲基苄基膦酸二乙酯3-甲基苄基膦酸二乙酯
4-甲基苄基膦酸二乙酯2-氟苄基膦酸二乙酯2-氯苄基膦酸二乙酯2，5-二甲基苄基膦酸二乙酯2-甲基苄基膦酸二异丙酯2-甲基苄基膦酸二正丁酯2-甲基苄基膦酸二(2-氯乙基)酯2-甲基苄基膦酸二(三乙铵)盐4-氯苄基膦酸二乙酯2-碘苄基膦酸二乙酯4-氟苄基膦酸二乙酯4-碘苄基膦酸二异丙酯2-硝基苄基膦酸二乙酯2-苯乙基膦酸二乙酯2-羧乙基苄基膦酸二乙酯3-羧甲基苄基膦酸二乙酯2-(乙基乙酰基)苄基膦酸二乙酯4-甲氧基苄基膦酸二乙酯2-甲基-4-溴苄基膦酸二乙酯4-三氟甲基苄基膦酸二乙酯1，2-亚苯基-双-(甲基膦酸二乙酯)1，3亚苯基-双-(甲基膦酸二乙酯)2-羧基苄基膦酸二乙酯2-羧基苄基膦酸
2-羧乙基苄基膦酸二-(三乙铵)盐1-甲基萘基膦酸二乙酯2-甲基萘基膦酸二乙酯2-氰基苄基膦酸二乙酯4-氰基苄基膦酸二乙酯和2-甲基苄基膦酸。
本发明的式Ⅰ化合物还可以与其它活性化合物组合给药，特别是同抗病毒剂及免疫增强剂，如干扰素。本发明还涉及到应用本发明的式Ⅰ化合物，将其制成药物去治疗和预防上述疾病。本发明进一步地涉及含有一或多个本发明中的式Ⅰ化合物的药物。
该药物是按本身已知的，且专家们熟悉的方法制备的。当作为药物时，既可单独采用本发明的式Ⅰ化合物，也可使其与合适的药物辅助剂或赋形剂合用，后者尤佳，剂型为片剂。包衣片剂，胶囊，栓剂，乳剂，悬浮剂，或溶液剂等，活性化合物含量可高至约95%，但在10%-75%之间为佳。
就所需的药物配方而言，合适的辅助剂和赋形剂除溶剂之外有，例如，凝胶形成剂，栓剂基质，片剂辅助剂及其它活性化合物载体，以及抗氧化剂，分散剂，乳化剂，泡沫抑制剂，调味剂，防腐剂，助溶剂或染料。
式Ⅰ化合物可经口腔，非肠道，静脉或直肠给药，除口服给药外，经鼻腔的气雾剂给药方式是特别可取的。
在口服应用形式中，将式Ⅰ化合物与适合于此目的的添加剂混合，如赋形剂，稳定剂或惰性稀释剂，且采用常规方法将该混合物制成合适的剂型，如片剂，包衣片剂，“推合”胶囊或水性或油性的溶液剂。可用的惰性赋形剂有阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。就可以干颗粒，也可以湿颗粒来进行配制。可用的油状赋形剂或溶剂为植物油或动物油，如向日葵油或鱼肝油。
当皮下或静脉给药时，将式Ⅰ化合物溶于或悬浮于适合于此目的的物质中，或将其乳化，如助溶剂，乳化剂或其它辅助剂。可用的溶剂为，例如，生理盐水，醇(如乙醇，丙醇或甘油)，糖溶液，如葡萄糖溶液或甘露醇溶液，或为混合溶剂。
下列实例将用来进一步说明本发明。
实例12-甲基苄基膦酸二甲酯的制备(A)将34.6g(0.19mol)2-甲基苄基溴化物和23.2g(0.19mol)亚磷酸三甲酯一起于105℃下加热3小时。-70℃下将形成的溴甲烷捕集在冷凝井中。产物经分馏纯化。
产量22.5g(57%);
沸点106℃/0.4mm;
1H-NMR(60MHz，CDCl3/TMS);δ＝2.33(s，3H，Ar-CH3)，3.22(d，2H，CH2-P)JPH＝22Hz，3.66(d，6H，P-O-CH3)，7.26(s-broad，4H，Ar-H).
实例23-溴苄基膦酸二乙酯的制备(B)将50g(0.2mol)3-溴苄基溴化物和33.2g(0.2mol)亚磷酸三乙酯一起于140℃下加热2小时，在此过程中蒸除溴乙烷。产品经30cm的维格罗分馏柱进行蒸馏。
产量44.02g(72%);
沸点140-148℃/0.7-0.8mm;
1H-NMR(60MHz，CDCl3/TMS)δ＝1.21(t，6H，P-O-CH2-CH3)，3.10(d，2H，CH2-P)JPH＝22Hz，4.03(dq，4H，P-O-CH2-CH3)，7.04-7.61(m，4H，Ar-H).
实例32-溴苄基膦酸二乙酯的制备(C)制备方法同实例2，用2-溴苄基溴化物代替3-溴苄基溴化物作原料。
产率78%;
沸点120℃/0.2mm;
1H-NMR(60MHz，CDCl3/TMS)δ＝1.25(t，6H，P-O-CH2-CH3)，3.4(d，2H，CH2-P)JPH＝22Hz，4.06(dq，4H，P-O-CH2-CH3)，7.06-7.70(m，4H，Ar-H)实例44-溴苄基膦酸二乙酯的制备(D)制备方法同实例2，用4-溴苄基溴化物代替3-溴苄基溴化物作原料。
产率66%;
沸点135℃/0.3mm;
1H-NMR(60MHz，CDCl3/TMS);δ＝1.23(t，6H，P-O-CH2-CH3)，3.10(d，2H，CH2-P)JPH＝22Hz，4.03(dq，4H，P-O-CH2-CH3)，6.99-7.62(m，4H，Ar-H)实例52-甲基苄基膦酸二乙酯的制备(E)制备方法同实例2，用2-甲基苄基溴化物代替3-溴苄基溴化物作原料。
产率75%;
沸点122℃/4mm;
1H-NMR(270MHz，CDCl3/TMS);δ＝1.25(t，6H，P-O-CH2-CH3)，2.39(s，3H，Ar-CH3)，3.18(d，2H，CH2-P)JPH＝24Hz，4.00(dq，4H，P-O-CH2-CH3)，7.10-7.31(m，4H，Ar-H).
实例63-甲基苄基膦酸二乙酯的制备(F)制备方法同实例2，以3-甲基苄基溴化物代替3-溴苄基溴化物作原料。
产率84%;
沸点108℃/0.2mm;
1H-NMR(60MHz，CDCl3/TMS)δ＝1.21(t，6H，P-O-CH2-CH3)，2.30(s，3H，Ar-CH3)，3.13(d，2H，CH2-P)JPH＝22Hz，4.03(dq，4H，P-O-CH2-CH3)，7.13(s-broad，4H，Ar-H).
实例74-甲基苄基膦酸二乙酯的制备(G)制备方法同实例2，用4-甲基苄基溴化物代替3-溴苄基溴化物作原料。
产率83%;
沸点110-115℃/0.15mm;
1H-NMR(60MHz，CDCl3/TMS)δ＝1.22(t，6H，P-O-CH2-CH3)，2.35(s，3H，Ar-CH3)，3.10(d，2H，CH2-P)JPH＝22Hz，4.03(dq，4H，P-O-CH2-CH3)，7.15(s，4H，Ar-H).
实例82-氟苄基膦酸二乙酯的制备(H)制备方法同实例2，以2-氟苄基溴化物代替3-溴苄基溴化物作原料。
产率83%;
沸点105℃-114℃/0.6mm;
1H-NMR(60MHz，CDCl3/TMS)δ＝1.23(t，6H，P-O-CH2-CH3)，3.20(d，2H，CH2-P)JPH＝22Hz，4.02(dq，4H，P-O-CH2-CH3)，6.85-7.70(m，4H，Ar-H).
实例92-氯苄基膦酸二乙酯的制备(Ⅰ)制备方法同实例2，以2-氯苄基溴化物代替3-溴苄基溴化物作原料。
产率68%;
沸点140-145℃/0.002mm;
1H-NMR(60MHz，CDCl3/TMS)δ＝1.20(t，6H，P-O-CH2-CH3)，3.38(d，2H，CH2-P)JPH＝22Hz，4.02(dq，4H\P-O-CH2-CH3)，7.00-7.65(m，4H，Ar-H)
实例102.5-二甲基苄基膦酸二乙酯的制备(K)制备方法同实例2，以2，5-二甲基苄基溴化物代替3-溴苄基溴化物作原料。
产率80%;
沸点116℃/0.2mm;
1H-NMR(60MHz，CDCl3/TMS)δ＝1.29(t，6H，P-O-CH2-CH3)，2.34(s，6H，Ar-CH3)，3.20(d，2H，CH2-P)JPH＝22Hz，4.05(dq，4H，P-O-CH2-CH3)，7.07(s-broad，4H，Ar-H)实例112-甲基苄基膦酸二异丙基酯的制备(L)将34.5g(0.19mol)2-甲基苄基溴化物和39g(0.19mol)亚磷酸三异丙酯一起于150℃下加热2小时。在此过程中，蒸馏异丙基溴化物，产品经30cm的维格罗分馏柱进行蒸馏。
产率78%;
沸点110℃/0.35mm;
1H-NMR(60MHz，CDCl3/TMS)δ＝1.26(t，6H，P-O-CH(CH3)2)，2.37(s，3H，Ar-CH3)，3.13(d，2H，CH2-P)JPH＝22Hz，4.56(dhep，2H，P-O-CH(CH3)2)，7.15(s-broad，4H，Ar-H).
实例122-甲基苄基膦酸二-正丁酯的制备(M)将34.5g(0.19mol)2-甲基苄基溴化物及46.8g(0.19mol)亚磷酸三-正丁酯一起于160℃下加热2小时。在此过程中，蒸除正丁基溴化物。产品用实例11中所述的方法进行蒸馏。
产率55%;
沸点143℃/0.5mm;
1H-NMR(60MHz，CDCl3/TMS)δ＝0.64-1.77(m，14H，CH2-CH2-CH3)，2.39(s，3H，Ar-CH3)，3.18(d，2H，CH2-P)JPH＝22Hz，3.95(dt，4H，P-O-CH2-)，7.20(s-broad，4H，Ar-H)实例132-甲基苄基膦酸二-(2-氯乙基)酯的制备(N)将34.5g(0.19mol)2-甲基苄基溴化物和50.4g(0.19mol)亚磷酸三-(2-氯乙基)酯一起于160℃下加热2小时，在此过程中，蒸除1-溴-2-氯乙烷，产品用实例11中所述的方法进行蒸馏。
产率82%;
沸点170℃/0.5mm;
1H-NMR(60MHz，CDCl3/TMS)δ＝2.41(s，3H，Ar-CH3)，3.29(d，2H，CH2-P)JPH＝22Hz，3.59(m，4H，O-CH2-CH2-Cl)4.18(m，4H，O-CH2-CH2-Cl)，7.11-7.33(m，4H，Ar-H)
实例142-甲基苄基膦酸二-(三乙基铵)盐的制备(O)将3.2g(21mmol)的三甲基甲硅烷基溴化物滴加到含有2g(9.3mmol)化合物(E)的10ml无水二噁烷溶液中，将反应混合物加热至50℃，并在此温度下搅拌6小时。使其蒸发，残渣用水处理并使之冷冻干燥几次。粗品经DEAE交联葡聚糖A25(Et3NH+型，Pharmacia，Freiburg FRG出品)柱层析纯化，并用0.3-1.0M的碳酸氢三乙基铵盐进行梯度洗脱。
产量1.21g(61%);油状物;
1H-NMR(60MHz，DMSU/TMS)δ＝1.28(t，18H，N-CH2-CH3)，2.35(s，3H，Ar-CH3)，3.10(d，2H，CH2-P)JPH＝22Hz，3.16(q，12H，N-CH2-CH3)，7.26(s-broad，4H，Ar-H).
实例154-氯苄基膦酸二乙酯的制备(P)制备方法同实例2，以4-氯苄基溴化物代替3-溴苄基溴化物作原料。
产率78%;
沸点123℃/0.4mm;
1H-NMR(60MHz，CDCl3/TMS)δ＝1.25(t，6H，P-O-CH2-CH3);3.10(d，2H，CH2-P)JPH＝22Hz，4.05(dq，4H，P-O-CH2-CH3)，7.30(s，4H，Ar-H)
实例162-碘苄基膦酸二乙酯的制备(R)制备方法同实例2，以2-碘苄基溴化物代替3-溴苄基溴化物作原料。
产率69%;
沸点113℃/0.1mm;
1H-NMR(60MHz，CDCl3/TMS);δ＝1.30(t，6H，P-O-CH2-CH3)，3.57(d，2H，CH2-P)JPH＝21Hz，4.10(dq，4H，P-O-CH2-CH3)，6.80-8.03(m，4H，Ar-H).
实例174-氟苄基膦酸二乙酯的制备(S)制备方法同实例2。以4-氟苄基溴化物代替3-溴苄基溴化物作原料。
产率84%;
沸点90℃/0.25mm;
1H-NMR(60MHz，CDCl3/TMS)δ＝1.30(t，6H，P-O-CH2-CH3)，3.13(d，2H，CH2-P)JPH＝22Hz，4.07(dq，4H，P-O-CH2-CH3)，6.85-7.53(m，4H，Ar-H).
实例184-碘苄基膦酸二异丙基酯的制备(T)
制备方法同实例11，以4-碘苄基溴化物代替2-甲基苄基溴化物作原料。
产率78%;
沸点137℃/0.1mm;
1H-NMR(60MHz，CDCl3/TMS)δ＝1.20(t，6H，P-O-CH(CH3)2)，3.05(d，2H，CH2-P)JPH＝22Hz，4.60(dhep，2H，P-O-CH(CH3)2)，6.93-7.80(m，4H，Ar-H).
实例192-硝基苄基膦酸二乙酯(U)制备方法同实例2，以2-硅基苄基溴化物代替3-溴苄基溴化物作原料。
产率73%;
沸点158℃/0.4托1H-NMR(60MHz，CDCl3/TMS);δ＝1.20(t，6H，P-O-CH2-CH3);3.70(d，2H，P-CH2，JPH＝23Hz);4.01(dq，4H，P-O-CH2-CH3);7.06-8.10(m，4H，Ar-H).
实例202-苯基乙基膦酸二乙酯(V)制备方法同实例2;以1-苯二基溴化物代替3-溴苄基溴化物作原料。
产率60%;
沸点122℃/0.05托;
1H-NMR(270MHz，CDCl3/TMS)δ＝1.15 & 1.29(t，6H，P-O-CH2-CH3);1.55 & 1.62(d，3H，CH-CH3);3.18(dq，1H，P-CH，JPH＝23Hz);3.71-4.20(m，4H，P-O-CH2-CH3);7.20-7.46(m，5H，Ar-H).
实例212-羧乙基苯基膦酸二乙酯(W)将82.1g(0.5mol)的邻甲苯甲酸甲酯溶于385mlCCl4中，向其中加入94g(0.5mol)N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和0.3g偶氮双异丁腈(AIBN)。混合物于回流温度下加热搅拌3小时，冷却后，滤除生成的琥珀酰亚胺，并用CCl4进行洗涤。用旋转蒸发器蒸除溶剂，所得的邻-溴甲基苯甲酸乙酯(131.7g)无需纯化即可按照实例2所述的方法进一步进行反应。
产率63%;
沸点130℃/0.2托;
1H-NMR(270MHz，CDCl3/TMS)δ＝1.22(t，6H，P-O-CH2-CH3);1.39(t，3H，C-O-CH2-CH3);3.41(d，2H，P-CH2，JPH＝23Hz);3.99(dq，4H，P-O-CH2-CH3);4.38(q，2H，C-O-CH2-CH3);7.25-7.49(m，3H，Ar-H);7.92(d，1H，Ar-H).
实例223-羧甲基苄基膦酸二乙酯的制备(X)按照实例21所述的方法，用NBS和AIBN对间甲苯甲酸甲酯进行溴化，得间溴甲基苯甲酸甲酯，此产物无需进一步纯化即可按照实例2中所述的方法与亚磷酸三乙酯进一步反应。
产率45%;
沸点146℃/0.5托;
1H-NMR(60MHz，CDCl3/TMS)δ＝1.25(t，6H，P-O-CH2-CH3);3.21(d，2H，P-CH2，JPH＝22Hz);3.93(s，3H，OCH3);4.02(dq，4H，P-O-CH2-CH3);7.25-8.10(m，4H，Ar-H).
实例232-(乙基乙酰基)苄基膦酸二乙酯(Y)按照实例21所述的方法，用NBS和AIBN使邻-甲苯基乙酸溴化，得到邻-溴甲基苯基乙酸乙酯，此产物可按照实例2所述方法与亚磷酸三乙酯进行反应。
产率33%;
沸点152℃/0.3托;
1H-NMR(60MHz，CDCl3/TMS)δ＝1.23(t，9H，P-O-CH2-CH3& C-O-CH2-CH3);3.29(d，2H，P-CH2，JPH＝22Hz);3.70-4.28(m，8H，P-O-CH2-CH3& C-O-CH2-CH3& Ar-CH2-C(O));7.30(s，4H，Ar-H).
实例244-甲氧苄基膦酸二乙酯的制备(Z)按照实例2所述方法，使对-甲氧苄基氯化物与亚磷酸三乙酯进行反应。
产率88%;
沸点127℃/0.2托;
1H-NMR(270MHz，CDCl3/TMS)δ＝1.25(t，6H，P-O-CH2-CH3);3.11(d，2H，P-CH2，JPH＝23Hz);3.80(s，3H，OCH3);4.07(dq，4H，P-O-CH2-CH3);6.73-7.32(m，4H，Ar-H).
实例252-甲基-4-溴苄基膦酸二乙酯的制备(AA)将10g(42mmol)的2-甲基苄基膦酸二乙酯溶于60ml亚磷酸三甲酯中，然后将此溶液导入一个避光和防潮的烧瓶中。搅拌下，向其中滴加16g(0.05mol)的Br2，混合物于90℃下搅拌反应15小时，待其冷却后，用100ml水稀释，并用正己烷提取三次，每次100ml。有机层经干燥，浓缩并蒸馏。
产率35%;
沸点124℃/0.2mm;
1H-NMR(60MHz，CDCl3/TMS)δ＝1.25(t，6H，P-O-CH2-CH3);2.30(s，3H，Ar-CH3);3.17(d，2H，P-CH2，JPH＝23Hz);4.06(dq，4H，P-O-CH2-CH3);6.93-7.88(m，3H，Ar-H).
实例264-三氟甲基苄基膦酸二乙酯(AB)将10g(0.056mol)4-三氟甲基苄基醇与13.5g(0.114mol)的SOCl2混合，混合物于回流温度下煮沸5小时。蒸除多余的SOCl2，形成的4-三氟甲基苄基氯化物无需进一步纯化，即可和亚磷酸三乙酯按照实例2中所述的方法进行反应。
产率48%;
沸点90℃/0.45托;
1H-NMR(60MHz，CDCl3/TMS)δ＝1.27(t，6H，P-O-CH2-CH3);3.21(d，2H，P-CH2，JPH＝23Hz);4.10(dq，4H，P-O-CH2-CH3);7.27-7.77(m，4H，Ar-H).
实例271，2-亚苯基-双(甲基膦酸二乙酯)的制备(AC)按照实例2所述方法，使1，2-二溴甲基苯与2个当量的亚磷酸三乙酯进行反应。
产率68%;
沸点161℃/0.15托;
1H-NMR(270MHz，CDCl3/TMS)δ＝1.25(t，12H，P-O-CH2-CH3);3.43(d，4H，P-CH2，JPH＝21Hz);4.00(dq，8H，P-O-CH2-CH3);7.16-7.32(m，4H，Ar-H).
实例281，3-亚苯基-双(甲基膦酸二乙酯)的制备(AD)按照实例2所述方法，使1，3-二溴甲基苯与2当量亚磷酸三乙酯进行反应。
产率63%;
沸点165-169℃/0.1托;
1H-NMR(60MHz，CDCl3/TMS)δ＝1.27(t，12H，P-O-CH2-CH3);3.16(d，4H，P-CH2，JPH＝24Hz);4.07(dq，8H，P-O-CH2-CH3);7.25(s，4H，Ar-H).
实例292-羧苄基膦酸二乙酯的制备(AE)将4g2-甲基苄基膦酸二乙酯加到含有12gKMnO4和4gNa2CO3的300ml水溶液中，此混合物于回流温度下煮沸24小时，用15ml浓硫酸进行酸化，用300ml乙醚提取5次。有机层经MgSO4干燥，于旋转蒸发器上蒸除溶剂，残渣经硅胶柱层析(CH2Cl2/甲醇/三乙胺 9/1/0.1)进行纯化。
产率20%;
1H-NMR(270MHz，DMSO/TMS)δ＝1.13(t，6H，P-O-CH2-CH3);3.29(d，2H，P-CH2，JPH＝23Hz);3.90(dq，4H，P-O-CH2-CH3);7.38-7.88(m，4H，Ar-H).
实例302-羧苄基膦酸的制备(AF)将100ml 3/4浓HCl加到5g2-羧乙基苄基膦酸二乙酯中，混合物加热回流5小时，冷却后有产物结晶析出。
产率50%;
熔点209℃;
1H-NMR(60MHz，D2O/TMS)δ＝3.66(d，2H，P-CH2，JPH＝23Hz);7.21-8.07(m，4H，Ar-H).
实例312-羧乙基苄基膦酸二-(三乙铵)盐(AG)制备方法同实例14，用2-羧基乙基苄基膦酸二乙酯代替2-甲基苄基膦酸二乙酯作原料。
产率60%;
树脂状;
1H-NMR(270MHz，D2O/TMS)δ＝1.28(t，18H，N-CH2-CH3);1.39(t，3H，O-CH2-CH3);3.19(q，12H，N-CH2-CH3);3.50(d，2H，P-CH2，JPH＝21Hz);4.49(q，2H，O-CH2-CH3);7.31-7.83(m，4H，Ar-H).
实例321-甲基萘基膦酸二乙酯(AN)制备方法同实例2，以1-氯甲基萘代替3-溴苄基溴化物。
产率71%;
沸点150-155℃/0.15托;
1H-NMR(270MHz，CDCl3/TMS);δ＝1.15(t，6H，P-O-CH2-CH3);3.65(d，2H，P-CH2，JPH＝23Hz);3.94(dq，4H，P-O-CH2-CH3);7.39-8.15(m，7H，Ar-H).
实例332-甲基萘基膦酸二乙酯(AH)制备方法同实例2，以2-溴甲基萘代替3-溴苄基溴化物。
产率67%;
沸点165-170℃/0.15托;
1H-NMR(60MHz，CDCl3/TMS)δ＝1.23(t，6H，P-O-CH2-CH3);3.32(d，2H，P-CH2，JPH＝22Hz);4.04(dq，4H，O-CH2-CH3);7.28-8.07(m，7H，Ar-H).
实例342-氰基苄基膦酸二乙酯(AK)制备方法同实例2，以2-溴甲基苯甲腈代替3-溴苄基溴化物。
产率44%;
沸点154℃/0.1托;
1H-NMR(60MHz，CDCl3/TMS)δ＝1.30(t，6H，P-O-CH2-CH3);3.41(d，2H，P-CH2，JPH＝22Hz);4.13(dq，4H，P-O-CH2-CH3);7.17-7.86(m，4H，Ar-H).
实例354-氰基苄基膦酸二乙酯(AL)制备方法标实例2，以4-溴甲基苯甲腈代替3-溴苄基溴化物。
产率44%;
沸点154℃/0.1托;
1H-NMR(60MHz，CDCl3/TMS)δ＝1.25(t，6H，P-O-CH2-CH3);3.20(d，2H，P-CH2，JPH＝22Hz);4.05(dq，4H，P-O-CH2-CH3);6.98-7.71(m，4H，Ar-H).
实例362-甲基苄基膦酸(AM)制备方法同实例28，以2-甲基苄基膦酸二乙酯代替2-羧乙基苄基膦酸二乙酯作原料。
产率77%;
熔点199℃;
1H-NMR(270MHz，DMSO/TMS)δ＝2.32(s，3H，CH3);2.95(d，2H，P-CH2，JPH＝22Hz);7.03-7.22(m，4H，Ar-H).
实例37用1型单纯性泡疹经腹膜内对重约15g的无病原体的NMRI鼠(NMSI海军医学研究所)进行感染，然后用表1所提到的化合物经腹膜内，皮下或口服对其进行治疗。该治疗于感染后开始，每日两次。将上述物质给予受试动物5-9次(见表1)。治疗作用的成功与否可与未接受治疗的对照动物的病程和存活率作比较来决定。这些对照动物给予水溶性的甲基羟乙基纤维素(于2%浓度溶液中的粘度为300Pa.s)以代替受试化合物，每种化合物以一组五只动物进行实验。
化疗作用如表1所示。
表1
表1(续)
表1(续)
po＝口服sc＝皮下实例38将Hela和Vero细胞的细胞培养物转移接种至微量滴度平皿中，然后用粘液病毒(流惑病毒A2)进行感染。感染2小时后，将化合物(O)以各种稀释浓度加到受感染的细胞培养物中。感染49-72小时后，可通过以下两种方法来检测治疗效果，借助显微镜观察致细胞病变的效果及用光度测定法检测中性红图像(Finter染色试验，N.B.Finter，干扰素，North Holland Publishing Co.，Amsterdam，1966)。将使大约一半受感染的细胞未显示致细胞病变作用所用的最小浓度作为最小抑制浓度(MIC)，结果列于表2。
表2流感A2物质 MIC(ug/ml) DTM(ug/ml)O 14.8 133.3DTM＝最大耐受剂量实例39用流感A2鼻内感染重约16g的无病原体的NMRI小鼠，然后经皮下或口服给予表3中提到的化合物，以金刚石胺(Amentadine)作为对照。治疗从感染后开始进行，每天二次，共2.5天。治疗效果可与未接受治疗的对照动物的病程和存活率作比较来决定。这些对照动物给予水溶性的甲基羟乙基纤维素(于2%浓度溶液中的粘度为300Pa.s)以代替受试化合物。每一种物质用一组五只小鼠进行实验。
化疗作用列于表3
表3
表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续)
po＝口服so＝皮下实例40用含有Friend白细胞病毒(FLV)的小鼠血清经静脉感染实验小鼠(NMRI，雌性，重20-40g)。感染48小时后开始一个为期10天的治疗。用表4所列的化合物治疗小鼠，所列物质每天经口服或腹膜内给药一次。感染14天后，用折断颈部的方式处死动物，取出脾脏。称量脾重，将接受治疗动物的脾重与未接受治疗动物的脾重进行比较，以此作为衡量治疗效果的参数。以苏拉明和叠氮胸苷(AZT)作为标准物质。这些物质的作用列于表4。
表4
表4(续)
po＝口服ip＝腹膜内的
权利要求
1.具有通式Ⅰ的化合物作为药物，
其中V是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，氟，氯，溴，碘或氢，n是1-5的整数w是具有1-20个碳原子的直链或支链的烷基，具有2-20个碳原子的直链或支链烯基或炔基，7-20个碳原子的芳烷基，3-8个碳原子的环烷基，1-10个碳原子的直链或支链烷氧基，含有6，10或14个碳原子的芳基或含有1-4个碳原子的烷基，该烷基是被一或多个取代基所取代，取代基选自包括式
基团，式-COOR6基团或卤素(氯，溴，碘或氟)，稠合芳基(该芳基可被1-4个碳原子的烷基，氰基，硝基或氢所取代)在内的基团，或者是式Ia基团其中R6为具有1-20个碳原子的直链或支链的烷基，具有2-20个碳原子的直链或支链的烯基或炔基，7-20个碳原子的芳烷基，3-8个碳原子的环烷基，钠，钾，钙，镁，铝，锂，铵，三乙铵，氢或具有1-20个碳原子的直链或支链卤代烷基，其中卤素为氯，溴，碘或氟，R1和R2既可相同也可不同，它们是具有1-20个碳原子的直链或支链烷基，2-20个碳原子的直链或支链烯基或炔基，7-20个碳原子的芳烷基，3-8个碳原子的环烷基，钠，钾，钙，镁，铝，锂，铵，三乙铵，氢或有1-20个碳原子的直链或支链的卤代烷基(卤素为氯，溴，碘或氟)，或者R1和R2一起构成环上有2-6个碳原子的环状二酯，R3和R4既可以相同也可以不同，它们是具有1-20个碳原子的直链或支链烷基，2-20个碳原子的直链或支链烯基或炔基，3-8个碳原子的环烷基，7-20个碳原子的芳烷基，1-10个碳原子的直链或支链烷氧基，氢，氟，氯，溴或碘，或是式Ib基团其中R7为1-4个碳原子的直链或支链烷基且X、Y及Z它们既可相同也可不同，为氧或硫。
2.以权利要求1所要求的具通式Ⅰ的化合物作为药物，其中V 为溴，氢或甲基，n 为1-5的整数W 为甲氧基或氢R1和R2既可以相同也可以不同，为含有1-10个碳原子的直链或支链烷基，具有2-10个碳原子的烯基或炔基，具有7-16个碳原子的芳烷基或氢，R3和R4既可以相同也可以不同，为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，具有2-10个碳原子的烯基或炔基，具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，氢，氟，氯，或溴，或为式Ⅰb基团其中R7为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，且X、Y和Z为氧，
3.含有效剂量的权利要求1或2中所要求化合物的药物，其还含有惯用的赋形剂，辅助剂和/或添加剂。
4.含有效剂量的一种或多种权利要求1或2中所要求化合物的药物。
5.权利要求4中所要求的药物，其还含有惯用的赋形剂，辅助剂和/或添加剂。
6.用权利要求1-5中所要求的一或多种药物来治疗由DNA病毒或RNA病毒引起的疾病。
7.使用具通式Ⅰ的化合物来制备用于治疗由DNA病毒或RNA病毒引起的疾病的药物，
其中V 是具有1至4个碳原子的直链或支链的烷基，氟，氯，溴，碘或氢，n 是1-5的整数W 是具有1-20个碳原子的直链或支链的烷基，具有2-20个碳原子的直链或支链的烯基或炔基，7-20个碳原子的芳烷基，3-8个碳原子的环烷基，1-10个碳原子的直链或支链的烷氧基，含有6，10或14个碳原子的芳基或含有1-4个碳原子的烷基，该烷基是被一或多个取代基所取代，取代基选自包括式
基团，式-COOR6基团或卤素(氯、溴、碘或氟)，稠合芳基(该芳基可被1-4个碳原子的烷基，氰基，硝基或氢所取代)在内的基团，或者是式Ⅰa基团其中R6为具有1-20个碳原子的直或支链的烷基，具有2-20个碳原子的直或支链的烯基或炔基，7-20个碳原子的芳烷基，3-8个碳原子的环烷基，钠，钾，钙，镁，锂，铵，三乙铵，氢或具有1-20个碳原子的直链或支链卤代烷基，其中卤素为氯，溴，碘或氟，R1和R2既可以相同也可以不同，它们是具有1-20个碳原子的直链或支链烷基，2-20个碳原子的直链或支链烯基或炔基，7-20个碳原子的芳烷基，3-8个碳原子的环烷基，钠，钾，钙，镁，铝，锂，铵，三乙铵，氢或有1-20个碳原子的直链或支链卤代烷基(卤素为氯，溴，碘或氟)，或者R1和R2一起构成环上有2-6个碳原子的环状二酯，R3和R4既可以相同也可以不同，它们是具有1-20个碳原子的直链或支链烷基，2-20个碳原子的直链或支链烯基或炔基，3-8个碳原子的环烷基，7-20个碳原子的芳烷基，1-10个碳原子的直链或支链烷氧基，氢，氟，氯，溴或碘，或是式Ⅰb基团其中R7为1-4个碳原子的直链或支链烷基且X、Y及Z为氧或硫，它们既可相同也可不同。
8.使用如权利要求7中所要求的具通式Ⅰ的化合物，来制备治疗由DNA病毒或RNA病毒引起的疾病的药物，其中V 是溴，氢或甲基，n 是1-5的整数W 为甲氧基或氢R1和R2可以是相同或不同的，为具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基，2-10个碳原子的烯基或炔基，7-16个碳原子的芳烷基或氢，R3和R4可以是相同的也可以是不同的，为具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，2-10个碳原子的烯基或炔基，1-4个碳原子的直链或支链的烷氧基，氢，氟，氯或溴，或为式Ⅰb基团其中R7为具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基，且X、Y及Z为氧。
9.制备药物的方法，其包括将有效剂量的权利要求7中所要求的一种或多种化合物，转变成为合适的药物制剂形式。
10.治疗由DNA或RNA病毒引起的疾病的方法，其包含给予有效剂量的权利要求7或8中所要求的一种或多种化合物。
全文摘要
本文描述了使用具通式I的化合物治疗由DNA病毒或RNA病毒引起的疾病，其中V为烷基，氟，氯，溴或碘，n为1-5的整数，W为烷基，烯基，炔基或烷氧基，氰基，硝基，羧基，氢或环烷基，芳基，芳烷基或羰烷氧基，R环烷基或烷氧基，氢，氟，氯，溴或碘，且X，Y和Z为氧或硫。
文档编号C07F9/38GK1053793SQ9110060
公开日1991年8月14日 申请日期1991年2月1日 优先权日1990年2月2日
发明者亚那舍万·佩曼, 尤根·乌尔曼, 卡尔汉滋·布迪, 乔珍·克诺利, 爱尔文·文克勒, 马萨斯·黑斯伯格 申请人:赫彻斯特股份公司