4-或5-(硫)酰亚氨基-和(亚磺)酰氨基吡啶及其吡啶-n-氧化物的制作方法

专利名称：4-或5-(硫)酰亚氨基-和(亚磺)酰氨基吡啶及其吡啶-n-氧化物的制作方法
技术领域：
本发明涉及4-或5-(硫)酰亚氨基-和(亚磺)酰氨基吡啶和其吡啶-N-氧化物，以及作为药物治疗纤维性疾病的用途。
抑制脯氨酰氨基酸酶和赖氨酸羟化酶的化合物，通过骨胶原特定的羟基化反应作用，可非常有选择性地抑制骨胶原生物合成。在该过程中，蛋白质键合的脯氨酸或赖氨酸通过脯氨酰氨基酸酶或赖氨酸羟化酶而羟基化。若这一反应被抑制物阻止，则产生一非功能性的羟基化不足的骨胶原分子，这些骨胶原分子只能以较小量从细胞释放到细胞外区域。此外，这些羟基化不足的骨胶原分子还不能嵌入骨胶原基质中并非常易于蛋白水解而分解。这种作用的结果是降低了细胞外沉积骨胶原的数量。
因此脯氨酰氨基酸酶的抑制物是治疗那些骨胶原沉积对疾病的形成起关键作用的疾病的合适物质。这些疾病例如有肺、肝和皮肤的纤维变性以及动脉粥样硬化。
已经知道，脯氨酰氨基酸酶可被吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸抑制〔见K.Kajamaa等，Eur.J.Biochem，138(1984)239-245〕。但这些化合物在细胞组织内仅在很高的浓度下才作为抑制剂起作用(Tschank，G等，Biochem.J.238(1987)625-633)。在J.Med.Chem.1992，35，800-804页中，叙述了吡啶-2，5-二羧酸的5-磺酰亚胺化合物。
DE-A-3432094公开了在酯烷基部分具有1-6个碳原子的吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸二酯作为药物抑制脯氨酰氨基酸酶和赖氨酸羟化酶。
这些低烷基二酯有个缺点，即它们在组织内分解成酸的速度太快，在细胞内的作用区不能维持足够高的浓度，因此不适于用来加工成药物。
DE-A-3703959，DE-A-3703962和DE-A-3703963公开了吡啶-2，4-和-2，5-二羧酸的酯/酰胺混合物，高级烷基二酯和二酰胺，在动物模型中可有效地抑制骨胶原的生物合成。
现需寻找一种化合物，它们比现有已知化合物的抗纤维变性性更强。
上述任务通过制备式Ⅰ所示4-或5-(硫)酰亚氨基-和(磺)酰氨基吡啶和其转换化合物以及它的吡啶-N-氧化物而得到解决
A＝R3和 B＝-XNR6R7或B＝R3和 A＝-XNR6R7和X为单键或-CO-，R1，R2和R3相同或不同，分别为氢，取代的或未取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，尤其是氟氯或溴，氰基，羟基，氨基，R6为氢，C1-C20烷基，或-N-保护基如酰基，C1-C20烷酰基，C1-C20烯酰基，C1-C20炔酰基，C7-C20芳烷酰基，C6-C18芳酰基，C1-C6烷基氨基甲酰基，C1-C6烷氧羰基，苄氧羰基，C1-C10酰氧基-C1-C6烷基，优选C1-C10烷酰氧基-C1-C6烷基，苯甲酰氧基-C1-C6烷基，苄氧羰氧基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧羰氧基-C1-C6烷基，一药用阳离子如Na+，K+，Mg2+，Ca2+，Al3+或一铵离子，必要时被C1-C16烷基，C1-C16羟烷基，C10-C8烷氧基-C1-C16烷基，苯基，苄基或C1-C16烷基(可被羟基或C1-C8烷氧基取代1-3次)取代1-3次，或一碱性氨基酸衍生物阳离子，其中存在的芳基部分必要时可被取代，R7为基团YR8，其中Y为-SO2，-CO-，-CONR9或-SO2NR9，R8和R9为〔C-U〕r-D-W，其中C代表一键或一支化的或非支化的脂族C1-C16烷二基或环脂族C3-C10烷二基，或一支化的或非支化的C2-C16烯二基或环烯二基，或-C2-C16炔二基或-C2-C16亚烷二基，其中上述基团可含有一个或多个C-C多价键，U代表一键或氢或选自以下杂原子基团的基团-CO-，-O(CO)-，-(CO)-O-，-(CO)NR-，-NR(CO)-，-O-，-SO-，-SO2-，-NR，其中R代表C1-C3烷基，C1-C8烷酰基，C7-C16芳烷酰基，C6-C12芳酰基或氢，r为1，2，3或4，D代表一键或氢原子或一支化的或非支化的脂族C1-C10烷二基，或一支化的或非支化的C1-C10烯二基，-C2-C10炔二基，或-C2-C10亚烷二基，其中每个基团可含有一个或多个C-C多价键，W代表一键，或氢，或-C3-C10环脂族烷基、烯基、炔基或亚烷基，或-C6-C16芳基，或-5元或6-元杂芳基，其中C，D和W基团中，至少之一不代表键，而且只有C不代表一键时，U才具有杂原子基团的含义，以及C，D和/或W若不代表键或氢，其本身最好被取代，或者R8和R9连接在3-6碳原子上，-NR8R9形成一以N为杂原子的杂环，或者R9具有R6的含义，以及代表〔C-U〕r-D-W，但-SO2H除外，以及R4代表这样的基团，其中尤其是在肝中可转换成羧酸根或其盐，但酯和酰胺除外，和n为0或1，f为1-8，优选1-5，g为0，1-(2f+1)和
X为0-8，优选0或1。
优选的式Ⅰ化合物是X代表一单键或-CO-，R1，R2和R3相同或不同，代表氢，(C1-C6)烷基，C1-C6烷氧基，卤素尤其是氟氯溴，氰基，羟基，氨基，必要时被C1-C4烷基，羟基-C1-C4烷基，C1-C6烷羰氧基一取代或二取代，R6代表氢，C1-C20烷基或-N-保护基如酰基，C1-C20烷酰基，C1-C20烯酰基，C1-C20炔酰基，C7-C20芳烷酰基，C6-C18芳酰基，C1-C6烷基氨基甲酰基，C1-C6烷氧基羰基，苄氧羰基，C1-C10酰氧基-C1-C6烷基，优选C1-C10烷酰氧基-C1-C6烷基，苯甲酰氧基-C1-C6烷基，苄氧羰氧基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧羰氧基-C1-C6烷基，一药用阳离子如Na+，K+，Mg2+，Ca2+，Al3+或一铵离子，必要时被C1-C16烷基，C1-C16羟烷基，C1-C8烷氧基-C1-C16烷基，苯基，苄基或C1-C16(可被羟基或C1-C8烷氧基取代1-3次)取代1-3次，或者一碱性氨基酸衍生物阳离子，其中存在的芳基部分必要时可被取代，R7代表基团YR8，其中Y代表-SO2-，-CO-，-CONR9或-SO2NR9，和R8和R9代表〔C-U〕r-D-W，其中C代表一键，或一支化的或非支化的脂族C1-C16烷二基，或环脂族C3-C10烷二基，或一支化的或非支化的C2-C16烯二基或环烯二基，或-C2-C16炔二基或C2-C16亚烷二基，其中每个基团可含有一个或多个C-C多价键，U代表一键或氢或选自以下杂原子苯团的基团-CO-，-O(CO)-，-(CO)-O-，-(CO)NR-，-NR(CO)-，-O-，-SO-，-SO2-，-NR，其中R代表C1-C3烷基，C1-C8烷酰基，C7-C16芳烷酰基，C6-C12芳酰基或氢，r为1，2，3或4，D代表一键或氢原子或一支化的或非支化的脂族C1-C10烷二基，或一支化的或非支化的C2-C10烯二基，-C2-C10炔二基，或-C2-C10亚烷二基，其中每个基团可含有一个或多个C-C多价键，W代表氢或-(C3-C10)环脂族烷基、烯基、炔基或亚烷基，或-C6-C16芳基，或一5元或6元杂芳基，其中C，D和W中至少之一不代表一键，而且只有在C代表一键时，U才具有杂原子基团的意义，和C，D和/或W若不代表键或氢，其本身最好被选自如下的至多5个相同的或不同的基团取代羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，C1-C12烷基，C3-C8环烷基，C6-C12芳基，C7-C16芳烷基，C3-C12烯基，C3-C12炔基，C1-C12烷氧基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷氧基，C6-C12芳氧基，C7-C16芳烷氧基，C1-C8羟烷基，-O-[CH2-]XCfH(2f+1-g)Fg’-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，C1-C12烷基羰基，C3-C8环烷基羰基，C6-C12芳基羰基，C7-C16芳烷基羰基，肉桂酰基，C3-C12烯基羰基，C3-C12炔基羰基。
C1-C12烷氧羰基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷氧羰基，C6-C12芳氧羰基，C7-C16芳烷氧羰基，C3-C8环烷氧羰基，C3-C12烯氧羰基，C3-C12炔氧羰基，C1-C12烷羰氧基，C3-C8环烷羰氧基，C6-C12芳羰氧基，C7-C16芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，C3-C12烯羰氧基，C3-C12炔羰氧基，C1-C12烷氧羰氧基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷氧羰氧基，C6-C12芳氧羰氧基，C7-C16芳烷氧羰氧基，C3-C8环烷氧羰氧基，C3-C12烯氧羰氧基，C3-C12炔氧羰氧基，氨基甲酰基，N-(C1-C12)烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C12)烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基，N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰基，N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，
N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)烷基氨基甲酰氧基，N，N-二-(C1-C12)烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C16)芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C12)芳基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基，N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基，N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基，氨基，C1-C12烷氨基，二(C1-C12)烷氨基，C3-C8环烷氨基，C3-C12烯氨基，C3-C12炔氨基，N-(C6-C12)芳氨基，N-(C7-C11)芳烷氨基，N-(C1-C10)烷基-(C7-C10)芳烷氨基，N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C12)芳氨基，C1-C12烷氧基氨基，C1-C12烷氧基-(C1-C10)烷氨基，C1-C12烷酰氨基，C3-C8环烷酰氨基，C6-C12芳酰氨基，C7-C16芳烷酰氨基，C1-C12烷酰基-N-C1-C10烷氨基，C3-C8环烷酰基-N-(C1-C10)烷氨基，C6-C12芳酰基-N-(C1-C10)烷氨基，C7-C11芳烷酰基-N-(C1-C10)烷氨基，C1-C12烷酰氨基-C1-C8烷基，C3-C8环烷酰氨基-C1-C8烷基，C6-C16芳酰氨基-C1-C8烷基，C7-C16芳烷酰氨基-C1-C8烷基，氨基-C1-C10烷基，N-(C1-C10)烷氨基-C1-C10烷基，N，N-二(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷基，(C3-C8)环烷氨基-(C1-C10)烷基，C1-C12烷巯基，C1-C12烷亚磺酰基，C1-C12烷磺酰基，C6-C16芳巯基，C6-C16芳亚磺酰基，C6-C16芳磺酰基，(C7-C16)芳烷巯基，(C7-C16)芳烷亚磺酰基，C7-C16芳烷磺酰基，
氨磺酰基，N-(C1-C10)烷基氨磺酰基，N，N-二(C1-C10)烷基氨磺酰基，C3-C8环烷基氨磺酰基，N-(C6-C16)芳基氨磺酰基，N-(C7-C16)芳烷基氨磺酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨磺酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳烷基氨磺酰基，C1-C10烷基亚磺酰氨基，N-((C1-C10)烷基)-(C1-C10)烷基亚磺酰氨基，C7-C16芳烷基亚磺酰氨基N-((C1-C10)烷基-(C7-C16)芳烷基亚磺酰氨基，其中含有芳基的基团，其芳基本身可以被1，2，3，4或5个相同或不同的选自如下的基团取代羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)烷基，(C3-C8)环烷基，C6-C12芳基，C7-C16芳烷基，C3-C12烯基，C3-C12炔基，C1-C12烷氧基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷氧基，C6-C12芳氧基，C7-C16芳烷氧基，C1-C8羟烷基，-O-[CH2-]XCfH(2f+1-g)Fg’-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)烷羰基，C3-C8环烷羰基，C6-C12芳羰基，C7-C16芳烷羰基，肉桂酰基，C3-C12烯羰基，C3-C12炔羰基，
C1-C12烷氧羰基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷氧羰基，C6-C12芳氧羰基，C7-C16芳烷氧羰基，C3-C8环烷氧羰基，C3-C12烯氧羰基，C3-C12炔氧羰基，C1-C12烷羰氧基，C3-C8环烷羰氧基，C6-C12芳羰氧基，C7-C16芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，C3-C12烯羰氧基，C3-C12炔羰氧基，C1-C12烷氧羰氧基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷氧羰氧基，C6-C12芳氧羰氧基，C7-C16芳烷氧羰氧基，C3-C8环烷氧羰氧基，C3-C12烯氧羰氧基，C3-C12炔氧羰氧基，氨基甲酰基，N-(C1-C12)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基，N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基，N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基，N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，
N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)烷基氨基甲酰氧基，N，N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C16)芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C12)芳基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基，N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基，
N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基，氨基，(C1-C12)烷氨基，二(C1-C12)烷氨基，(C3-C8)环烷氨基，(C3-C12)烯氨基，(C3-C12)炔氨基，N-(C6-C12)芳氨基，N-(C7-C11)芳烷氨基，N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷氨基，N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C12)芳氨基，(C1-C12)烷氧氨基，(C1-C12)烷氧基-N-(C1-C10)烷氨基，C1-C12烷酰氨基，C3-C8环烷酰氨基，C6-C12芳酰氨基，C7-C16芳烷酰氨基，(C1-C12)烷酰基-N-(C1-C10)烷氨基，(C3-C8)环烷酰基-N-(C1-C10)烷氨基，(C6-C12)芳酰基-N-(C1-C10)烷氨基，(C7-C11)芳烷酰基-N-(C1-C10)烷氨基，(C1-C12)烷酰氨基-(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷酰氨基-(C1-C8)烷基，(C6-C16)芳酰氨基-(C1-C8)烷基，(C7-C16)芳烷酰氨基-(C1-C8)烷基，氨基-(C1-C10)烷基，N-(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷基，N，N-二(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷基，(C3-C8)环烷氨基-(C1-C10)烷基，
C1-C12烷巯基，C1-C12烷亚磺酰基，C1-C12烷磺酰基，C6-C16芳巯基，C6-C16芳亚磺酰基，C6-C16芳磺酰基，C7-C16芳烷巯基，C7-C16芳烷亚磺酰基，C7-C16芳烷磺酰基，氨磺酰基，N-(C1-C10)烷基氨磺酰基，N，N-二(C1-C10)烷基氨磺酰基，(C3-C8)环烷基氨磺酰基，N-(C6-C16)芳基氨磺酰基，N-(C7-C16)芳烷基氨磺酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨磺酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨磺酰基，C1-C10烷基，N-((C1-C10)烷基-(C1-C10)烷基亚磺酰氨基，(C7-C16)芳烷基亚磺酰氨基，N-((C1-C10)烷基-(C7-C16)芳烷基亚磺酰氨基，或者R8和R9连接在3-6碳原子上，-NR8R9形成一杂环基，N为杂原子，或者R9具有R6的含义，和代表〔C-U〕r-D-W但-SO2H除外，以及R4代表C1-C10烷基，必要时被羟基，(C1-C6)烷氧基取代，醛基，亚氨基，N-(C1-C8)烷亚氨基，乙缩醛基，硫代乙缩醛基，环状缩醛基或一另外的醛相应基团，或-CH2OR5，其中R5代表氢或在药理条件下最好在肝中可解离的药用醇保护基团，以及n为0或1，f为1-8，最好为1-5，g为0，1-(2f+1)和x为0-8，最好为0或1。
芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基化合物尤其是指苯基、双苯基、或萘基化合物，或者带有1，2或3个氮和/或氧和/或硫原子的未取代的5元和6元杂芳环，如吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻吩、噁唑和噻唑衍生物以及苯并环节衍生物。
作为醇保护基团尤其可以考虑取代的或未取代的甲醚，乙醚，苄基醚，甲硅烷基醚，酯，碳酸酯或磺酸酯。
作为取代的甲基醚有甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、(4-甲氧苯氧)甲基、愈创木酚甲基、叔丁氧甲基、4-戊氧甲基、甲硅烷氧甲基、2-甲氧乙氧甲基、2，2，2-三氯乙氧甲基、双(2-氯乙氧)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基、四氢吡喃基、3-溴四氢呋喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧环己基、4-甲氧四氢吡喃基、4-甲氧四氢硫代吡喃基、4-甲氧四氢硫代吡喃基-S，S-二氧代、1-〔2-氯-4-甲基)苯基〕-4-甲氧哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基甲基醚。
作为取代的乙基醚有1-乙氧乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧苄基、2，4-二硝苯基、苄基乙基醚。
作为取代的苄基醚有对甲氧基苄基、3，4-二甲氧苄基、邻-硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基-N-氧基、二苯基甲基、P，P′-二硝基二苯甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧苯基)苯甲基、三(对甲氧苯基)甲基、4-(4′-溴苯酰氧基)苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯苯二酰亚氨基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基，4，4′，4″-三(苯甲酰氧苯基)甲基，3-(咪唑-1，4′-甲基)双(4′，4″-二甲氧苯基)甲基，1，1-双(4-甲氧苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基苄基醚。
作为甲硅烷基醚的有三甲基甲硅烷基醚，三乙基甲硅烷基醚，三异丙基甲硅烷基醚，二甲基异丙基甲硅烷基醚，二乙基异丙基甲硅烷基醚，二甲基thexyl甲硅烷基醚，叔丁基二甲基甲硅烷基醚，叔丁基二苯基甲硅烷基醚，三苄基甲硅烷基醚，三-对二甲苯基甲硅烷基醚，二苯基甲基甲硅烷基醚，叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基醚。
作为酯的有甲酸、苯甲酰甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、癸酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、氯代乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲氧乙酸、三苯基甲氧乙酸、苯氧乙酸、对-氯苯氧乙酸、对氯苯基乙酸、3-苯基丙酸、4-氧代戊酸、4，4-(亚乙基二硫代)戊酸、新戊酸、金刚烷酸、巴豆酸、4-甲氧巴豆酸、苯甲酸、对苯基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、2-甲基苯甲酸、2-甲基丙酸、3-甲基丁酸、4-甲基戊酸、2-乙基丁酸酯，以及与单不饱和或多不饱和脂肪酸形成的酯，所述脂肪酸例如有油酸，山梨酸，亚油酸，亚麻酸，与Trolox和胆汁酸形成的酯，例如牛胆酸，结石酸，鹅胆酸和乌索酸形成的酯。
碳酸组分也可以含有其他羧基。在这种情况下，一个或多个羧基被式Ⅰ基团(式中R4＝CH2OH)酯化。二元和多元羧酸的例子有草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，柠檬酸，邻苯二甲酸，间苯二甲酸，对苯二甲酸和己二酸。
作为碳酸酯的有甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氟乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯磺酰)乙基、2-(三苯基膦鎓基)乙基、异丁基、乙烯基、烯丙基、对硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-三甲氧苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧-1-萘基、甲基-二硫代碳酸酯。
其他酯有2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯，2，6-二氯-4-<claim>12、权利要求1-7所述式Ⅰ化合物在治疗纤维疾病中的用途。</claim><claim>13、权利要求1-7所述式Ⅰ化合物在治疗肝纤维变性中的用途。</claim><claim>14、制备治疗纤维性疾病药物的方法，其特征在于，该药物含有权利要求1-7所述的化合物。</claim><claim>15、制备权利要求1-7中一项或多项所述的式Ⅰ化合物的方法，其中X代表单键，R1-R9具有权利要求1-6所述的定义，其特征在于式1化合物
式中A′＝R3和B′＝NHR6或A′＝NHR6和B′＝R3，与式2磺酸衍生物(其中Z代表离去基团)Z-R72反应生成式Ⅰa化合物
J.Meienhofer Edit，Academic Press，New York(1981)，in particular pages7-46.
也可选用在A.Hubbuch“Schutzgruppen in der Peptidsynthese，Kontakte3/79(14-23页)”中叙述的基团。
尤其推荐下列氨基保护基团乙酰氨基甲基，1-金刚烷氧基羰基，1-(1-金刚烷基)-1-甲基-乙氧羰基，烯丙氧羰基，叔丁氧羰基，1-(4-双苯基)-1-甲基-乙氧羰基，α，α-二甲基-3，5-二甲氧苄氧羰基，4-二羟基硼基苄氧羰基，9-芴甲氧基羰基，异硼氧基羰基，1-甲基-环丁氧羰基，4-甲氧苄氧羰基，甲磺酰乙氧羰基，4-吡啶甲氧基羰基，2，2，2-三氯-叔丁氧羰基，苄氧羰基，卤素取代的苄氧羰基，4-硝基苄氧羰基，2-膦酰基乙氧羰基，苯磺酰乙氧基羰基，甲苯磺酰乙氧基羰基，2，3，5-三甲基-4-甲氧基-苯磺酰基。
优选下述的式Ⅰ化合物其中X代表一单键和Y代表-SO2或-CO-，或者X代表-CO-和Y代表-SO2-，-CO-或-CONR9，R1，R2和R3相同或不同，分别为氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，尤其是氟氯或溴，羟基，氨基，羟基-C1-C4烷基，R6为氢，C1-C20烷基，或-N-保护基如酰基，C1-C20烷酰基，C1-C20烯酰基，C1-C20炔酰基，C7-C20芳烷酰基，C6-C18芳酰基，C1-C6烷基氨基甲酰基，C1-C6烷氧羰基，苄氧羰基，C1-C10酰氧基-C1-C6烷基，优选C1-C10烷酰氧基-C1-C6烷基，苯甲酰氧基-C1-C6烷基，苄氧羰氧基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧羰氧基-C1-C6烷基，一药用阳离子如Na+，K+，Mg2+，Ca2+，Al3+或一铵离子，必要时被C1-C16烷基，C1-C16羟烷基，C10-C8烷氧基-C1-C16烷基，苯基，苄基或C1-C16烷基(可被羟基或C1-C8烷氧基取代1-3次)取代1-3次，或一碱性氨基酸衍生物阳离子，其中存在的芳基部分必要时可被取代，R7代表YR8基团，其中Y具有如上含义，以及R8和R9代表〔C-D〕r-D-W，其中C代表一键，或一支化的或非支化的脂族C1-C12烷二基，或一支化的或非支化的C2-C12烯二基，-C2-C12炔二基或-C2-C12亚烷二基，其中可含有1个或多个C-C多价键，U代表一键或氢或选自如下的杂原子基团-(CO)NR-，-NR(CO)-，-O-，-SO-，-SO2-，其中R代表C1-C3烷基，C1-C8烷酰基，C7-C10芳烷酰基，C6-C12芳酰基，或氢，r为1或2，D代表一键或氢，或一支化的或非支化的脂族C1-C8烷二基，或一支化的或非支化的C2-C8烯二基或C2-C8炔二基，和W代表氢，或-C3-C10环脂族烷基，烯基，炔基，或亚烷基，或-C6-C16芳基，或-5元或6元杂芳基，其中C，D或W中至少之一不代表一键，而且只有在C不代表一键，U才具有杂原子基团的含义，C，D和/或W若不代表键或氢，其本身最好被选自如下的至多5个相同的或不同的基团取代羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，C1-C12烷基，C3-C8环烷基，C6-C12芳基，C7-C16芳烷基，C3-C12烯基，C3-C12炔基，C1-C12烷氧基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷氧基，C6-C12芳氧基，C7-C16芳烷氧基，C1-C8羟烷基，-O-[CH2]XCfH(2f+1-g)Fg’-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，C1-C12烷基羰基，C3-C8环烷基羰基，C6-C12芳基羰基，C7-C16芳烷基羰基，肉桂酰基，C3-C12烯基羰基，C3-C12炔基羰基。
C1-C12烷氧羰基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷氧羰基，C6-C12芳氧羰基，C7-C16芳烷氧羰基，C3-C8环烷氧羰基，C3-C12烯氧羰基，C3-C12炔氧羰基，C1-C12烷羰氧基，C3-C8环烷羰氧基，C6-C12芳羰氧基，C7-C16芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，C3-C12烯羰氧基，C3-C12炔羰氧基，C1-C12烷氧羰氧基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷氧羰氧基，C6-C12芳氧羰氧基，C7-C16芳烷氧羰氧基，C3-C8环烷氧羰氧基，C3-C12烯氧羰氧基，C3-C12炔氧羰氧基，氨基甲酰基，N-(C1-C12)烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C12)烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基，N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰基，N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，氨基，C1-C12烷氨基，二(C1-C12)烷氨基，C3-C8环烷氨基，C3-C12烯氨基，C3-C12炔氨基，N-(C6-C12)芳氨基，N-(C7-C11)芳烷氨基，N-(C1-C10)烷基-(C7-C10)芳烷氨基，N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C12)芳氨基，C1-C12烷氧基氨基，C1-C12烷氧基-(C1-C10)烷氨基，
C1-C12烷酰氨基，C3-C8环烷酰氨基，C6-C12芳酰氨基，C7-C16芳烷酰氨基，C1-C12烷酰基-N-C1-C10烷氨基，C3-C8环烷酰基-N-(C1-C10)烷氨基，C6-C12芳酰基-N-(C1-C10)烷氨基，C7-C11芳烷酰基-N-(C1-C10)烷氨基，C1-C12烷酰氨基-C1-C8烷基，C3-C8环烷酰氨基-C1-C8烷基，C6-C16芳酰氨基-C1-C8烷基，C7-C16芳烷酰氨基-C1-C8烷基，氨基-C1-C10烷基，N-(C1-C10)烷氨基-C1-C10烷基，N，N-二(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷基，(C3-C8)环烷氨基-(C1-C10)烷基，C1-C12烷巯基，C1-C12烷亚磺酰基，C1-C12烷磺酰基，C6-C16芳巯基，C6-C16芳亚磺酰基，C6-C16芳磺酰基，(C7-C16)芳烷巯基，(C7-C16)芳烷亚磺酰基，C7-C16芳烷磺酰基，其中含有芳基的基团，其芳基本身可以被1，2，3，4或5个相同或不同的选自如下的基团取代氢羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)烷基，(C3-C8)环烷基，C6-C12芳基，C7-C16芳烷基，C3-C12烯基，C3-C12炔基，C1-C12烷氧基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷氧基，C6-C12芳氧基，C7-C16芳烷氧基，C1-C8羟烷基，-O-[CH2]XCfH(2f+1-g)Fg’-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，
(C1-C12)烷羰基，C3-C8环烷羰基，C6-C12芳羰基，C7-C16芳烷羰基，肉桂酰基，C3-C12烯羰基，C3-C12炔羰基，C1-C12烷氧羰基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷氧羰基，C6-C12芳氧羰基，C7-C16芳烷氧羰基，C3-C8环烷氧羰基，C3-C12烯氧羰基，C3-C12炔氧羰基，C1-C12烷羰氧基，C3-C8环烷羰氧基，C6-C12芳羰氧基，C7-C16芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，C3-C12烯羰氧基，C3-C12炔羰氧基，氨基甲酰基，N-(C1-C12)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基，N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基，N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基，
N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，氨基，(C1-C12)烷氨基，二(C1-C12)烷氨基，(C3-C8)环烷氨基，(C3-C12)烯氨基，(C3-C12)炔氨基，N-(C6-C12)芳氨基，N-(C7-C11)芳烷氨基，N-(C1-C5)烷基-(C7-C10)芳烷氨基，N-(C1-C5)烷基-(C6-C12)芳氨基，(C1-C12)烷氧氨基，(C1-C12)烷氧基-N-(C1-C10)烷氨基，C1-C12烷酰氨基，C3-C8环烷酰氨基，C6-C12芳酰氨基，C7-C16芳烷酰氨基，(C1-C12)烷酰基-N-(C1-C10)烷氨基，(C3-C8)环烷酰基-N-(C1-C10)烷氨基，(C6-C12)芳酰基-N-(C1-C10)烷氨基，(C7-C11)芳烷酰基-N-(C1-C10)烷氨基，(C1-C12)烷酰氨基-(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷酰氨基-(C1-C8)烷基，(C6-C16)芳酰氨基-(C1-C8)烷基，(C7-C16)芳烷酰氨基-(C1-C8)烷基，氨基-(C1-C10)烷基，N-(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷基，N，N-二(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷基，(C3-C8)环烷氨基-(C1-C10)烷基，C1-C12烷巯基，C1-C12烷亚磺酰基，C1-C12烷磺酰基，C6-C16芳巯基，C6-C16芳亚磺酰基，C6-C16芳磺酰基，C7-C16芳烷巯基，C7-C16芳烷亚磺酰基，C7-C16芳烷磺酰基，或者R8和R9连接在3-6碳原子上，-NR8R9形成一杂环基，m，N为杂原子，或者R9具有R6的含义，和代表〔C-U〕r-D-W但-SO2H除外，以及R4代表甲基或-CH2OR5，其中R5代表氢或在药理条件下最好在肝中可解离的药用醇保护基团，以及
n为0或1，f为1-8，最好为1-5，g为0，1-(2f+1)和x为0-8，最好为0或1。
优选下述的保护基团C1-C20烷酰基，C1-C20烯酰基，C1-C20炔酰基，C1-C18烷基氨基甲酰基，二(C1-C18烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基，C1-C18烷氧羰基，C6-C12芳氧羰基，C7-C11芳烷氧羰基，尤其是苄氧羰基，C6-C12芳羰基，C7-C11芳烷氧羰基，C1-C18烷基，必要时取代的苄基，(C1-C6)烷氧基-(C1-C12)烷基，氨基甲酰基-(C1-C12)烷基酯，(C1-C18)酰氧基-(C1-C6)烷基，尤其是C1-C18烷酰氧基-C1-C6烷基，苄氧基-C1-C6烷基，苄氧羰氧基(C1-C6)烷基，(C1-C18)烷氧羰氧基-(C1-C6)烷基，其中这些基团必要时还可带有其他基团，四氢吡喃，氨基酸酯，或与多肽/多肽衍生物的酯，优选与二肽和三肽形成的酯，其在端羧基上酯化。
尤其优选下述的式Ⅰ化合物，其中A代表R3和B代表-XNR6R7，X代表一单键和Y代表-SO2或CO，或者X代表CO和Y代表-CONR9，以及R1，R2和R3相同或不同，分别代表氢或C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，羟基，氟或氯，R6代表氢，C1-C12烷基或N-保护基如酰基，C1-C18烷酰基，C1-C18烯酰基，必要时取代的苯甲酰基，一个1，2，3或4价的药用阳离子尤其是Na+，K+，Ca2+，Mg2+，Al3+或一铵离子，其必要时可被C1-C12烷基，C1-C12羟烷基，C1-C4烷氧基-C1-C10烷基，苯基，苄基或C1-C12烷基(其可被羟基，或C1-C8烷氧基取代1-3次)取代1-3次，其中的芳基可被取代，或一碱性氨基酸衍生物阳离子，R7代表基团YR8，其中Y代表上述含义，和R8代表〔C-U〕r-D-W，其中C代表一单键或-C1-C6烷二基，U为一键或氢或-O-，r为1，D代表一键或氢或一支化的脂族C1-C8烷二基，和W代表氢，C6-C12芳基，或一5元或6元杂芳基，其中C，D和W中至少之一不代表一键，且只有C不代表一键时，U才具有杂原子基团的含义，而且W若不代表氢时，其本身最好被选自如下的至多3个相同或不同的取代基取代羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C6-C12芳基，C7-C16芳烷基，C3-C8烯基，C3-C8炔基，C1-C8烷氧基，C1-C8烷氧基-C1-C8烷基，C6-C12芳氧基，C7-C16芳烷氧基，C1-C8羟烷基，-O-〔CH2〕XCfH(2f+1-g)Fg，C1-C8烷氧羰基，C6-C12芳氧羰基，C7-C14芳烷氧羰基，C3-C8环烷氧羰基，C1-C8烷羰氧基，C3-C8环烷羰氧基，C6-C12芳羰氧基，C7-C16芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，C1-C12烷氧羰氧基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷氧羰氧基，C6-C12芳氧羰氧基，C7-C16芳烷氧羰氧基，C3-C8环烷氧羰氧基，C3-C12烯氧羰氧基，C3-C12炔氧羰氧基，氨基甲酰基，N-(C1-C12)烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C12)烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基，N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰基，N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，
氨基，C1-C8烷氨基，二(C1-C8)烷氨基，C3-C8环烷氨基，N-C6-C12芳氨基，N-(C7-C11)芳烷氨基，N-C1-C3烷基-N-(C7-C11)芳烷氨基，C1-C10烷酰氨基，C3-C8环烷酰氨基，C6-C12芳酰氨基，C7-C16芳烷酰氨基，C1-C10烷酰基-N-C1-C10烷氨基，C3-C8环烷酰基-N-(C1-C10)烷氨基，C6-C12芳酰基-N-(C1-C10)烷氨基，C7-C11芳烷酰基-N-(C1-C10)烷氨基，C1-C12烷酰氨基-C1-C6烷基，C3-C8环烷酰氨基-C1-C8烷基，C6-C16芳酰氨基-C1-C6烷基，C7-C16芳烷酰氨基-C1-C6烷基，C1-C8烷巯基，C1-C8烷亚磺酰基，C1-C8烷磺酰基，C6-C12芳巯基，C6-C12芳亚磺酰基，C6-C16芳磺酰基，(C7-C14)芳烷巯基，(C7-C14)芳烷亚磺酰基，C7-C14芳烷磺酰基，其中含有芳基的基团，其芳基本身可以被1，2，3，4或5个相同或不同的选自如下的基团取代氢，羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，C6-C12芳基，C7-C16芳烷基，C3-C12烯基，C3-C12炔基，C1-C8烷氧基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，C6-C12芳氧基，C7-C16芳烷氧基，-O-〔CH2〕XCfH(2f+1-g)Fg，C1-C12烷氧羰基，C3-C8环烷氧羰基，C1-C12烷羰氧基，C3-C8环烷羰氧基，氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-C8)烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基，N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基，N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基-N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基，N-((C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基，N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基，N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基-N-((C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基-N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基，氨基，C1-C6烷氨基，二(C1-C6)烷氨基，C3-C8环烷氨基，N-(C6-C12)芳氨基，N-(C7-C11)芳烷氨基，N-(C1-C3)烷基-(C7-C11)芳烷氨基，N-(C1-C3)烷基-(C6-C12)芳氨基，C1-C8烷氧基氨基，C1-C8烷酰氨基，C3-C8环烷酰氨基，C6-C12芳酰氨基，C7-C16芳烷酰氨基，(C1-C8)烷酰基-N-(C1-C6)烷氨基，(C3-C8)环烷酰基-N-(C1-C6)烷氨基，(C6-C12)芳酰基-N-(C1-C10)烷氨基，(C7-C11)芳烷酰基-N-(C1-C6)烷氨基，(C1-C8)烷酰氨基-(C1-C4)烷基，(C3-C8)环烷酰氨基-(C1-C4)烷基，(C6-C12)芳酰氨基-(C1-C4)烷基，(C7-C12)芳烷酰氨基-(C1-C4)烷基，R9代表氢，C1-C6烷基，苯基，必要时可被取代，或R8和R9连接在(-CH2-)i上，其中-NR8R9形成一环，且i代表3，4，5和6，以及代表〔C-U〕r-D-W其中-SO2H除外，R4代表甲基或-CH2OR5，其中R5代表氢或一在药用条件下特别是在肝中可离解的药用醇保护基，以及
n为0或1，f为1-8，优选1-5，g为0，1-(2f+1)和x为0-8，优选0或1。
尤其优选如下的保护基团C1-C18烷酰基，C1-C18烯酰基，C1-C18烷基氨基甲酰基，二(C1-C8)烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基，C1-C18烷氧羰基，C6-C12芳氧羰基，C7-C11芳烷氧羰基，尤其是苄氧羰基，C6-C12芳羰基，C7-C11芳烷羰基，C1-C12烷基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，氨基甲酰基-C1-C8烷酯基，C1-C18酰氧基-C1-C6烷基，优选C1-C18烷酰氧基-C1-C6烷基，苄氧基-C1-C6烷基，苄氧羰氧(C1-C6)烷基，C1-C6烷氧羰氧基-(C1-C6)烷基，其中这些基团必要时可带有其他基团，氨基酸酯或四氢吡喃。
特别优选下面的式Ⅰ化合物，其中A代表R3和B代表-XNR6R7，X代表一单键和Y代表-SO2-，或X代表-CO-和Y代表-SO2或-CONR9，R1，R2和R3代表氢，R6代表氢，C1-C12烷基，或一酰基如C1-C18烷酰基，C1-C18烯酰基，必要时取代的苯甲酰基，1，2或3价的药用阳离子尤其是Na+，K+，Mg2+，Ca2+或一铵离子，其必要时可被C1-C12烷基，C1-C12羟烷基，C1-C4烷氧基-C1-C8烷基，苯基，苄基或C1-C12烷基(其必要时可被羟基或C1-C4烷氧基取代1-3次)取代1-3次，例如NH3+C(CH2OH)3或一碱性氨基酸衍生物阳离子，R7代表基团YR8但-SO2H除外，其中Y代表如上含义，以及R8代表〔C-U〕r-D-W，其中C为一键或C1-C4烷二基，U代表一键，氢或-O-，r为1，D代表一键，氢或C1-C4烷二基，W代表氢或一苯基，其中C，D和W中至少之一不代表一键，而且只有当C不代表一键时，U才代表-O-，并且W被氢，氟，氯，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C6-C12芳基，C7-C16芳烷基，C3-C12烯基，苯基，C1-C6烷氧基，苯氧基，-O-〔CH2〕XCfH(2f+1-g)Fg，氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-C8)烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基，N-苯基氨基甲酰基，N-(C7-C11)苯烷基氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基-N-(C6-C16)苯基氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基-N-(C7-C11)苯烷基氨基甲酰基，N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C8)烷基)氨基甲酰基，N-(苯氧基-(C1-C8)烷基)氨基甲酰基，N-((C7-C16)苯烷氧基-(C1-C8)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基-N-((C1-C6)烷氧基-(C1-C8)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基-N-((C6-C12)苯氧基-(C1-C8)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基-N-((C7-C16)苯烷氧基-(C1-C8)烷基氨基甲酰基，C1-C8烷酰氨基，C3-C8环烷酰氨基，C6-C12苯氨基，C7-C11苯烷酰氨基，C1-C8烷酰基-N-(C1-C10)烷氨基，C3-C8环烷酰基-N-(C1-C6)烷氨基，苯甲酰基-N-(C1-C10)烷氨基，C7-C11苯基烷酰基-N-(C1-C6)烷氨基，C1-C10烷酰氨基-C1-C8烷基，C3-C8环烷酰氨基-C1-C8烷基，苯氨基-C1-C8烷基，C7-C11苯烷酰氨基-C1-C8烷基。
其中含有芳基的基团，其芳基本身可被选自如下的1，2，3，4或5个相同或不同的取代基取代羟基，羧基，C1-C4烷氧基，苯氧基，苄氧基，氟，氯，三氟甲基，-O-[CH2]XCfH(2f+1-g)Fg，
C1-C9烷氧羰基，苯氧羰基，C7-C11苯烷氧羰基，C3-C8环烷氧羰基，C1-C12烷羰氧基，C3-C8环烷羰氧基，苄甲酰氧基，C7-C11苯烷基羰氧基，C1-C8烷氧羰氧基，C6-C12苯氧羰氧基，C7-C11苯烷氧羰氧基，C3-C8环烷氧羰氧基，氨基甲酰基，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基，N-苯基氨基甲酰基，N-(C7-C11)苯烷基氨基甲酰基，羟基-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，酰氧基-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰氧基，N，N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰氧基，R9代表氢，C1-C4烷基，苯基，R4代表-CH2OR5，其中R5代表氢，C1-C12烷基，必要时取代的苄基，C1-C18烷酰基，C1-C18烯酰基，必要时取代的苯甲酰基，n为0，f为1-5，g为0，1-(2f+1)和x为0或1。
最优选的是下述的式Ⅰ化合物，其中A代表R3和B代表-XNR6R7，X代表-CO-，R1，R2和R3代表氢，R6代表氢，C1-C6烷基，C1-C18烷酰基，C1-C18烯酰基，苯甲酰基，或一1或2价药用阳离子，尤其为Na+，K+，Mg2+，或Ca2+，或一铵离子，其必要时可被C1-C8烷基，C1-C8羟烷基，C1-C8烷氧基-C1-C8-烷基，苯基，苄基或C1-C8烷基(必要时被羟基或C1-C4烷氧基取代1-3次)取代，R7代表基团YR8，但-SO2H除外，Y代表-SO2-，R8代表〔C-U〕r-D-W，其中C代表一键或直链C1-C4烷二基，U代表一键，氢或-O-，r为1，D代表一键，氢或直链C1-C4烷二基，W代表氢，或苯基，其中C，D和W中至少之一不代表一键，而且只有当C不代表一键时U才具有-O-含义，且W被氢，氟，氯，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C7-C16苯烷基，苯基，C1-C6烷氧基，苯氧基，-O-[CH2]XCfH(2f+1-g)Fg氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-C8)烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基，N-苯基氨基甲酰基，N-(C7-C11)苯烷基氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基-N-(C6-C16)苯基氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基-N-(C7-C11)苯烷基氨基甲酰基，N-((C1-C3)烷氧基-(C1-C4)烷基)氨基甲酰基，N-(苯氧基-(C1-C8)烷基)氨基甲酰基，N-((C7-C16)苯烷氧基-(C1-C4)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C6)烷基-N-((C1-C3)烷氧基-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，N-(C1-C6)烷基-N-((C6-C12)苯氧基-(C1-C4)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C6)烷基-N-((C7-C16)苯烷氧基-(C1-C4)烷基)氨基甲酰基，C1-C8烷酰氨基，C3-C8环烷酰氨基，C6-C12苯氨基，C7-C11苯烷酰氨基，C1-C8烷酰基-N-(C1-C6)烷氨基，C3-C8环烷酰基-N-(C1-C6)烷氨基，苯甲酰基-N-(C1-C6)烷氨基，C7-C11苯烷酰基-N-(C1-C6)烷氨基，C1-C10烷酰氨基-C1-C2烷基，C3-C8环烷酰氨基-(C1-C2)烷基，苯甲酰氨基-(C1-C2)烷基，C7-C11苯烷酰氨基-C1-C2烷基，其中含有芳基的基团，其芳基本身可被选自如下的1，2，3，4或5个相同或不同的取代基取代羟基，羧基，C1-C6烷氧基，苯氧基，苄氧基，氟，氯，三氟甲基，C1-C9烷氧羰基，苯氧羰基，C7-C11苯烷氧羰基，C3-C8环烷氧羰基，C1-C12烷羰氧基，C3-C8环烷羰氧基，苄甲酰氧基，C7-C11苯烷基羰氧基，氨基甲酰基，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基，N-苯基氨基甲酰基，N-(C7-C11)苯烷基氨基甲酰基，羟基-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，酰氧基-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰氧基，N，N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰氧基，R4为-CH2OR5，其中R5代表氢，C1-C12烷基，必要时取代的苄基，C1-C18烷酰基，C1-C18烯酰基，必要时取代的苯甲酰基，n为0，f为1-5，g为0，1-(2f+1)和x为0或1。
本发明还涉及式Ⅰ化合物或其药用盐在制备治疗纤维性疾病的药物中的用途。
本发明还涉及用作药物的式Ⅰ化合物。
本发明尤其涉及用作纤维变性抑制剂的式Ⅰ化合物。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的制备方法。
式Ⅰ化合物，其中X代表单键，R4代表CH2OR5，可按如下方法制备(ⅰ)式1a′2-甲基吡啶与酐在酸性介质中反应，或者(ⅱ)式3的2-卤代甲基吡啶与反应试剂MOR5反应，或者(ⅲ)还原式5的吡啶-2-羧酸衍生物，或者(ⅳ)式4的2-羟基甲基吡啶衍生物与式2的磺酸衍生物反应(见反应流程1)。
反应流程1描述了式1a，1a′，1b和1b′所示化合物的制备，其中X代表一单键
表1(续)
选择地，式Ⅰb化合物也可通过式Ⅰa′吡啶-N-氧化物的转换来制备(方法i)。转换反应在0℃用三氟乙酐进行，或在80-120℃在酸如乙酸存在下用乙酐进行(式Ⅰb，R5＝Ac)。该转换反应在下面的文献中也有叙述A.R.Lagowski，J.M.“Chemistry of the Heterocyclic N-Oxides”，Academic Press，New York，1972，Ⅳ2，352-365页。接下按已知方法进行皂化生成式Ⅰb化合物(R5＝H)。为此尤其可使用碱金属氢氧化物或碳酸盐在甲醇，乙醇或水等中的溶液。
上述的按反应流程1制备式Ⅰa，Ⅰa′，Ⅰb和Ⅰb′所示的在5-位具有NR6YR8基团的化合物的反应步骤，也适用于制备这样的化合物，其中在4-位具有上述基团。为此从式Ⅰ′化合物出发
反应流程2描述了式Ⅰc或Ⅰc′化合物的制备，其中X＝-CO-，
式4化合物，其中R4＝甲基和-CH2OR5，从下述文献中已知T.Sugiyama等，Chem Lett 1982，917-920和J.K.Seydel等，J.Med Chem.1976，19，483-493。
式4化合物与式5酰胺的反应按下面的相应方法进行Houben-WeylMethode der Organischen Chemie，Band Ⅸ，Kapitel 19，636-637页。为了本发明目的，也可以用助反应试剂活化上述二反应试剂。
进行碳酸活化反应的助反应试剂可以是本领域技术人员已知的物质如亚硫酰氯，甲酰氯，新戊酰氯，N，N′-羰基二咪唑，或氯甲酸酯衍生物。不必总要分离式4化合物的活化衍生物。大多数情况下，在制备结束后，它们就地反应，或作为粗产物与式5酰胺反应。
按照本发明，式5化合物首先与一无机碱或有机碱如氢氧化钠或钾，叔丁酸钾，碳酸钾，醇钾，氢化钾，酰胺钾，铵，三乙胺，三丁基胺，吡啶，在-20℃至+150℃，优选0℃-80℃下进行反应，该反应混合物与式4化合物或其活化形式进行反应。反应在惰性溶剂中进行，例如二氯甲烷，甲醇，乙醇，丙酮，乙酸乙酯，甲苯，四氢呋喃，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，硝基甲烷，二甲基亚砜或上述溶剂的混合物。
作为制备式Ⅰc化合物的其他方法，也可以按下述方法，使式4化合物与式5磺酰胺衍生物或碳酸酰胺衍生物通过N，N′-二环己基碳化二亚酰胺和4-N，N-二甲基氨基吡啶进行缩合，J.Med.Chem，1992，35，800-804，其中叙述了吡啶-2，5-二碳酸-2-甲酯的5-磺酰基亚酰胺的制备。
也可以应用肽化学中的已知缩合方法和缩合反应试剂。
式Ⅰ化合物，其中R4代表-CH2OR5，X代表-CO-和Y代表SO2，可按下述方法制备(ⅰ)式12所示的6-卤代甲基吡啶衍生物与式MOR5反应试剂反应，或者(ⅱ)式13所示的6-羟甲基吡啶衍生物与式9所示的磺酰胺衍生物反应，或者(ⅲ)式15所示的6-羟甲基吡啶-3-碳酸酰胺衍生物与式2所示的磺酸衍生物反应，或者(ⅳ)还原式14所示的吡啶-2-碳酸(酯)(见反应流程3)，其中式13或15所示化合物可按已知方法由式6方法制备。
反应流程3描述了式Ⅰd或Ⅰd′化合物的制备，其中X＝-CO-，和Y＝SO2反应流程3
制备式Ⅰa′吡啶-N-氧化物的其他反应已在反应流程1中叙述。
上述的按反应流程2制备在5位具有-CO-NR6-YR8基团的式Ⅰc或Ⅰc′化合物的反应步骤，也适用于制备在4一位具有上述基团的化合物。为此将从式4化合物出发
为了按照反应流程1和2制备式Ⅰ(Ⅰa，Ⅰa′，Ⅰb，Ⅰb′，Ⅰc，Ⅰc′)化合物，可以使用R6代表氢的化合物。若R6代表药用阳离子，最好在最后进行成盐反应。作为成盐剂例如考虑有N-烷基胺，羟烷基胺和烷氧烷基胺，例如2-乙醇胺，3-丙醇胺，2-甲氧基乙胺，2-乙氧基乙胺和α，α，α-三(羟甲基)甲胺，或碱性氨基酸如组氨酸，精氨酸和赖氨酸。
反应流程4描述了式Ⅰd化合物的制备，其中X代表CO和Y代表CONR9。
其合成是(ⅰ)式15酰胺与相应的式15异氰酸酯反应，或者(ⅱ)式17羰基异氰酸酯与H2NR9胺反应，必要时接着进行氧化反应生成N-氧化物(Ⅰd′)。
本发明式Ⅰ化合物具有有价值的药理特性并具有抗纤维变性活性，尤其是在肝中。
抗纤维活性可以在四氯化碳感应的肝纤维模型中测定。为此用(Cl4(1ml/kg)(溶解在橄榄油)每周两次处理鼠。试验物质经OS或经会阴内每天一次或甚至每天两次给药，试验物溶解在适当的载体溶剂中。定期测定肝纤维变性程度，按Kiviriko等(Anal.Biochem.19，249f(1967)叙述的方法。通过确定羟脯氨酸，分析肝中的骨胶原份数。纤维发生的活性可通过放射免疫确定血清中骨胶原片断和原骨胶肽来确定血清中骨胶原片断和原骨胶肽来确定。在该模型中，本发明化合物以1-100mg/kg浓度有效。
纤维发生的活性可通过放射免疫确定血清中Ⅲ型骨胶原的N-端肽或Ⅳ型骨胶原(7s-骨胶原或Ⅳ型骨胶原NC1)N或C-端横交联区来确定。
为这一目的，测定下述鼠肝中羟脯氨酸浓度，骨胶原-Ⅲ-肽浓度，7s-骨胶原和Ⅳ型骨胶原NC浓度a)未经处理的鼠(对照)b)用四氯化碳处理的鼠(CCl4-对照)c)先用四氯化碳然后用本发明化合物处理的鼠。(该方法在下述文献中叙述Rouiller，C.，Experimental toxic injury of the Liver;in The Liver，C.Rouiller Vol.2，5.335-476，New York，Academic Press，1964)。
式Ⅰ化合物可以药用制剂形式作为药物应用，所述制剂必要时可含有药用载体。本发明可以药用制剂形式作为治疗制剂应用，这些化合物可与适于肠内、经皮或肠胃外应用的适当药用有机或无机载体混合，例如，水，阿拉伯树胶，明胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石，植物油，聚烯醇，凡士林等。
口服用药用，可以0.1-25mg/kg/天，最好以1-5mg/kg/天给药，肠胃外用药时，可以0.01-5mg/kg/天，最好以0.01-2.5mg/kg/天，尤其以0.5-1.0mg/kg/天给药。在严重情况下，也可提高剂量。但在多数情况下，小剂量已足够。上述数据基于体重约75kg的成年人。
本发明还包括本发明化合物在制备药剂方面的应用，所述药剂可用以治疗和预防上述物质代谢紊乱。
本发明还涉及含有一个或多个本发明式Ⅰ化合物和/或药用盐的药剂。
所述药剂可按本领域已知方法制备。作为药物，本发明的药用活性化合物(有效物质)或可单独使用，或者最好与适当的药用助剂或载体混合，以片剂，丸剂，胶囊剂，栓剂，乳剂，悬浮剂或液剂形式使用，其中有效物质含量达约95%，优选10-75%。
合适的助剂或载体例如，除了溶剂，粘合剂，栓剂基质，片剂助剂和其他有效物质载体外，还有抗氧化剂，扩散剂，乳化剂，消泡剂，矫味剂，保存剂，溶剂或染料。
下述实例用于说明本发明。
例15-〔(4-氟苯磺酰基)氨基〕-2-羟甲基-吡啶(a)5-〔(4-氟苯磺酰基)氨基〕吡啶-2-羧酸甲酯将3.8g(25mmol)5-氨基-吡啶-2-羧酸甲酯溶解在75ml无水吡啶中并滴加5.8g(30mmol)4-氟苯磺酰氯，其中溶液的温度自加热至35℃。1小时后在真空中浓缩，用水洗，吸滤，水吸及干燥，得到7.3g产物，熔点183-185℃。
(b)将2.6g(8.4mmol)上述化合物溶解在100ml无水1，4-二噁烷中，在搅拌下于15-20℃加入20ml氢化锂铝在四氢呋喃的1M溶液。向反应混合物中缓慢加入乙酸乙酯，接着加入NH4Cl饱和水溶液并使PH值达3。倾析出有机相，残余物用乙酸乙酯洗涤多次，干燥合并的有机相，浓缩，油状粗产物在硅胶上层析(乙酸乙酯/甲醇(19∶1))。从相应的馏分中得到1.6g标题化合物，无色晶体，熔点88-90℃。
例24-〔((苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-苄氧甲基-吡啶(a)6-氯甲基吡啶-4-羧酸甲酯氢氯化物搅拌下并在冰冷却下，向16.7g(0.01mol)2-羟甲基吡啶-4-羧酸甲酯于500ml二氯甲烷的溶液中滴加入溶解在70ml二氯甲烷中的30ml亚硫酰氯。加热至室温后搅拌1小时，真空浓缩，残余物用二乙酯处理，得到23g产物，为无色晶体，熔点116-118℃。
(b)6-苄氧甲基吡啶-4-羧酸向含有14.4g(约0.5mol)80%氢化钠的500mlN，N-二甲基甲酰胺中滴加入60ml(0.6mol)苄基醇。于60℃搅拌30分钟，冷却至20℃，滴加入23g(0.1mol)例2a化合物，于75℃搅拌2小时。接着加入300ml水，真空中浓缩暗色溶液，用2N HCl使滤液PH达4，滤出沉淀物，水洗后干燥，得到10.8g产物，熔点173-175℃。
(c)将2.4g(10mmol)上述化合物悬浮在50ml无水四氢呋喃中，于0℃加入1.5ml(1.1g，11mmol)三乙胺。30分钟后于0℃滴加1.35ml(1.32g，11mmol)新戊酰氯并于0℃搅拌2小时。
在第二容器中，向1.7g(11mmol)苯磺酸酰胺于50ml无水四氢呋喃中加入1.4g(11mmol)叔丁酸钾中。加热至50℃，在该温度下搅拌30分钟，冷却至20℃。通过漏斗将该悬浮液加入上述反应溶液中，于20℃搅拌1小时，50℃下2小时和70℃下2小时。真空蒸除溶液，向残余物中加入饱和NaHCO3水溶液并用二氯甲熔萃取。酸化后从水相中得到0.4g终产物。浓缩有机相，残余物在硅胶上层析(乙酸乙酯/甲醇)。将相应馏份的残余物在乙醚中重结晶，得到1.7g标题化合物，为结晶物质，熔点约80℃。
例35-〔4-(氯苯磺酰基)氨基〕-2-甲基吡啶向4.5g(41.7mmol)5-氨基-2-甲基吡啶在40ml无水吡啶中，于搅拌下滴加11.4g(54mmol)溶解在15ml吡啶中的4-氯苯磺酰氯，其中温度升至35-40℃。30分钟后于真空浓缩，残余物用水处理，滤出沉淀物，并在乙醇/水(2∶1)中重结晶，得到10.2g标题化合物。熔点158-160℃。
例45-〔(4-氯苯磺酰基)氨基〕-2-羟甲基吡啶搅拌下向9.9g(35mmol)上述实例3化合物在400ml二氯甲烷中的溶液加入9.4g(39mmol)3-氯过苯甲酸。30分钟后于20℃导入氨气，得到与3-氯苯甲酸成铵盐形式的5-〔4-氯苯磺酰基)氨基〕-2-甲基吡啶-N-氧化物，过滤并干燥。
将残余物溶于60ml冰乙酸中，于80℃搅拌下滴加70ml乙酐，于100-105℃搅拌1小时，冷却至80℃，滴加100ml甲醇，真空浓缩，残余物溶解在甲醇中并加入250ml1。5N的甲醇苛性钠中，接着真空浓缩，加入200ml水，用HCl酸化至PH6，滤除副产物并用二氯甲烷萃取。有机相的残余物(约4g)在硅胶上层析(乙酸乙酯/甲醇(10∶1))。从相应馏分中用乙酸乙酯重结晶得到2.2g产物，熔点156-157℃。
例55-〔N-(4-氯苯磺酰基)-N-(2-甲基苯甲酰基)氨基〕-2-(2-甲基苯甲酰氧甲基)吡啶于20℃向0.45g(15mmol)例4标题化合物于100ml无水二氯甲烷中加入0.22ml(1.65mmol)三乙胺和0.194-N，N-二甲基氨基吡啶。15分钟后，滴加入0.4ml(465mg，3.0mmol)2-甲基苯甲酰氯，搅拌30分钟，浓缩，用水处理残余物，用乙酸乙酯溶解，干燥并浓缩，用乙酸乙酯硅胶层析，从相应馏份用二异丙基醚/石油醚重结晶残余物，得到600mg标题化合物，熔点113-115℃。
例65-〔(4-氯苯磺酰基)氨基〕-2-甲基吡啶按例3制备，熔点176-180℃(水)例75-〔(4-氟苯磺酰基)氨基〕-2-甲基吡啶-N-氧化物从例6化合物和m一氯过苯甲酸中制备。
熔点123-124℃(自乙醚中)例85-〔(4-甲氧苯磺酰基)氨基〕-2-甲基吡啶按例3制备，熔点112-114℃(自水中)。
例95-〔(4-甲氧苯磺酰基)氨基〕-2-羟甲基吡啶按例4方法，自例8标题化合物制备，Fp119-121℃。
按例3方法，从5-氨基-2-甲基吡啶和相应磺酰氯中制得例10-15化合物。产物分别从水中分出。
例105-〔(4-三氟甲基苯磺酰基)氨基〕-2-甲基-吡啶熔点131-133℃
例115-〔(4-三氟甲氧基苯磺酰基)氨基〕-2-甲基-吡啶熔点68-70℃例125-〔(4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯磺酰基)氨基〕-2-甲基-吡啶熔点116-118℃例135-〔(3-氟苯磺酰基)氨基〕-2-甲基-吡啶熔点146-148℃例145-〔(3，5-双〔三氟甲基〕苯磺酰基)氨基〕-2-甲基-吡啶熔点194-197℃例155-〔(3-三氟甲基苯磺酰基)氨基〕-2-甲基-吡啶熔点95-97℃按例4方法，从例10-12，14和15化合物出发制备例16-20化合物。
例165-〔(4-三氟甲基苯磺酰基)氨基〕-2-羟甲基-吡啶熔点156-158℃;自乙醚中例175-〔(4-三氟甲氧基苯磺酰基)氨基〕-2-羟甲基-吡啶熔点115-117℃;自乙醚中例185-〔(4-(2，2，2-三氟乙氧基苯磺酰基)氨基〕-2-羟甲基-吡啶熔点122-123℃;自乙醚中例195-〔(3，5-双〔三氟甲基〕苯磺酰基)氨基〕-2-羟甲基-吡啶熔点173-174℃;自乙醚中例205-〔(3-三氟甲基苯磺酰基)氨基〕-2-羟甲基-吡啶熔点115-116℃;自二乙醚中下面的式Ⅰ化合物，其中X＝-CO-，按上述实例方法，和相应的反应流程2和3来制备。
例213-〔((苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-苄氧基甲基-吡啶(a)6-苄氧甲基吡啶-3-羧酸在氮气氛下于50℃将0.93g(40.5mmol)钠溶解于60ml苄醇中。冷却至0℃，加入3.0g(16.2mmol)溶解在20ml苄醇中的6-氯甲基吡啶-3-羧酸甲酯(用三氯异氰酸氯化6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯制得)，并加入0.243g(1.62mmol)碘化钠，加热混合物8小时至80-90℃。
冷却后浇入水中，于50℃搅拌8小时，加入200ml乙酸乙酯，用稀NaOH萃取有机相两次。合并的水相于0℃用浓HCl酸化，滤出产物，水洗，于60℃真空干燥，得到1.4g化合物(熔点121-122℃)。
(b)向1.22g(5mmol)上述化合物在100ml无水二氯甲烷中的溶液加入0.79g(5mmol)苯磺酰胺，1.03g(5mmol)N，N′-二环己基碳化二亚胺和0.61g(5mmol)4-N，N-二甲基氨基吡啶，并于20℃搅拌20小时。然后分离固体物质，滤液用NaHCO3水溶液处理，水相用乙醚洗涤并用浓HCl酸化至PH2-3。过滤后，水洗并干燥得到0.9g，熔点178-179℃。
例223-〔((苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧基甲基-吡啶例233-〔((苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-(2-甲基丙酰)氧甲基-吡啶例243-〔((苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-环己酰氧甲基-吡啶例253-〔((苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-苯甲酰氧甲基-吡啶例263-〔((苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例273-〔((苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-(2-甲基苯甲酰基)氧甲基-吡啶例283-〔((甲磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例293-〔((甲磺酰基)氨基)羰基〕-6-甲氧基甲基-吡啶例303-〔((甲磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基-吡啶例313-〔((甲磺酰基)氨基)羰基〕-6-苯甲酰氧基甲基-吡啶例323-〔((甲磺酰基)氨基)羰基〕-6-(2-甲基苯甲酰)氧甲基-吡啶例333-〔((正丁磺酰基)氨基)羰基〕-6-(2-甲基苯甲酰)氧甲基-吡啶例343-〔((正丁磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧甲基-吡啶例353-〔((4-〔2，2，2-三氟乙氧基〕苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例363-〔((4-〔2，2，2-三氟乙氧基〕苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-甲氧基甲基-吡啶例373-〔((4-〔2，2，2-三氟乙氧基〕苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基-吡啶例383-〔((4-〔2，2，2-三氟乙氧基〕苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-苄基氧甲基-吡啶例393-〔((4-〔2，2，2-三氟乙氧基〕苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-异丙氧甲基-吡啶例403-〔((4-〔2，2，2-三氟乙氧基〕苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧甲基-吡啶例413-〔((4-〔2，2，3，3，4，4，4-六氟丁氧基〕苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例423-〔((4-〔2，2，3，3，4，4，4-六氟丁氧基〕苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基-吡啶例433-〔((4-甲氧基苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基-吡啶例443-〔((4-甲氧基苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-苯甲酰基甲基-吡啶例453-〔((4-甲氧基苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧甲基-吡啶例463-〔((4-甲氧基苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-苯甲酰氧甲基-吡啶例473-〔((4-〔2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基〕苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-(2-甲基苯甲酰)氧甲基-吡啶例483-〔((4-〔2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基〕苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-异丙氧甲基-吡啶例493-〔((4-苯氧基苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶a)6-氯甲基-吡啶-3-羧酸于0℃将1.28g(32mmol)固态苛性钠小块溶解在250ml甲醇中，并加入5.92g(32mmol)6-氯甲基吡啶-3-羧酸甲酯(用三氯异氰酸氯化6-甲基吡啶-3-羧酸甲酯制得)。搅拌18小时后，浓缩，溶解在饱和的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用浓HCl酸化水相，过滤得到2.43g第一产物，熔点157-159℃。
水相用乙酸乙酯萃取三次，干燥有机相，浓缩，分离后又得0.9g产物，熔点159-161℃。
产率3.33gb)按例92类似方法制得标题化合物在氮气氛下向1.5g(8.8mmol)上述化合物于300ml二氯甲烷溶液加入2.19g(8.8mmol)4-苯氧苯磺酸酰胺，1.81g(8.8mmol)N，N′-二环己基碳化二亚胺和1.07g(8.8mmol)4-N，N-二甲基氨基吡啶并于20℃搅拌24小时。过滤，用2N HCl溶液洗涤滤液，浓缩有机相，搅拌下加热于200ml1，4-二噁烷和200mlNaOH水溶液的残余物混合物5小时至80℃(DC-监测)。
浓缩，溶解于水中，用乙醚洗涤用浓HCl酸化。所得粗产物在硅胶上层析，洗脱剂乙酸乙酯/正庚烷/MeOH＝5∶3∶2，从相应的馏份中得到0.8g标题化合物，为无色晶体。熔点253-254℃。
例503-〔((正丁磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例513-〔((正丁磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基-吡啶例523-〔((正丁磺酰基)氨基)羰基〕-6-苯甲酰氧甲基-吡啶其中X代表单键的下述化合物按反应流程1制备。
例535-((苯磺酰基)氨基)-2-乙酰氧甲基-吡啶例545-((苯磺酰基)氨基)-2-(2-甲基丙酰)氧甲基-吡啶例555-((苯磺酰基)氨基)-2-环己酰氧甲基-吡啶例565-((苯磺酰基)氨基)-2-苯甲酰氧甲基-吡啶例575-(1-苯磺酰基)氨基)-2-苄氧甲基-吡啶例585-((苯磺酰基)氨基)-2-(2-甲基苯甲酰)氧甲基-吡啶例595-((磺酰基)氨基)-2-羟甲基-吡啶例605-((甲磺酰基)氨基)-2-甲氧基甲基-吡啶例615-((甲磺酰基)氨基)-2-乙氧基甲基-吡啶例625-((甲磺酰基)氨基)-2-苯甲酰氧甲基-吡啶例635-((甲磺酰基)氨基)-2-(2-甲基苯甲酰)氧甲基-吡啶例645-((n-丁磺酰基)氨基)-2-(2-甲基苯甲酰)氧甲基-吡啶例655-((n-丁磺酰基)氨基)-2-乙酰氧甲基-吡啶以下制备X＝-CO-和Y＝-CONR9-的化合物。这些化合物按照J.Agr.Food Chem.Vol.21，No.3，1973，和其中所引文献关于由相应吡啶-4(5)-羧酸酰胺-6-羟甲基衍生物制备苯甲酰基-3-苯基-脲的类似方法来制备。
例663-〔(((N-苯氨基)羰基)氨基)羰基〕-6-甲氧甲基吡啶(a)6-甲氧甲基吡啶-3-羧酸甲酯向52g(0.28mol)6-氯甲基-吡啶-3-羧酸甲酯在500ml甲醇的溶液加入54ml(约0.3mol)30%甲醇钠溶液和4.5g碘化钠，并回流加热3小时。反应混合物于真空浓缩，用热的二异丙醚萃取残余物，并用正庚烷/乙酸乙酯(2∶1)进行硅胶层析，得到42.8g产物，熔点34-36℃(自石油醚中)。
(b)6-甲氧基甲基吡啶-3-羧酸酰胺于25℃将13.6g(75mmol)上述酯于100ml浓氨溶液中搅拌1小时。冷却后，用浓盐酸中和直至出现结晶进行浓缩，6.7产物，熔点150-152℃(自水中)。
(c)将2.5g(15mmol)6-甲氧甲基吡啶-3-羧酸酰胺悬浮于50ml无水二甲苯中，加入2.0g(1.85ml，17mmol)异氰酸苯酯，并搅拌18小时加热至130℃。然后冷却反应混合物，加入10ml甲醇，浓缩，残余物用乙酸乙酯重结晶，所得粗产物用二氯甲烷至10%甲醇部分在硅胶上层析(70-200 m)。从相应的馏份中用二氯甲烷重结晶，得到标题化合物2.3g，熔点194-196℃。
例673-〔(((N-苯氨基)羰基)氨基)羰基〕-6-乙氧甲基吡啶例683-〔(((N-丁氨基)羰基)氨基)羰基〕-6-甲氧甲基吡啶3.3g(20mmol)6-甲氧甲基吡啶-3-羧酸酰胺(制备见例66b)在含有2.5g(2.8ml，25mmol)异氰酸异丁基酯的无水二甲苯中，按例66(c)加热8小时至130℃。DC-监控后，另加入1ml异氰酸异丁基酯，再加热2小时，热滤除不溶物，浓缩滤液，用二异丙基醚结晶残余物。粗产物用乙酸乙酯在硅胶上层析。浓缩相应的馏份，用二异丙基醚重结晶，得到2.3g标题化合物，熔点116-118℃。
例693-〔(((N-丙氨基)羰基)氨基)羰基〕-6-苯甲酰氧甲基-吡啶例703-〔(((N-苯基-N-甲氨基)羰基)氨基)羰基〕-6-甲氧基甲基-吡啶例713-〔(((N-苯基-N-乙氨基)羰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基-吡啶例723-〔(((N-环己基氨基)羰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基-吡啶例733-〔(((N-环己基-N-乙氨基)羰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基-吡啶例743-〔(((N-n-丁氨基)羰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧甲基-吡啶例753-〔(((N-n-丁氨基)羰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例763-〔(((N-乙氨基)羰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧甲基-吡啶例773-〔(((N-乙氨基)羰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例783-〔(((N-〔4-氟苯基氨基)羰基)氨基)羰基〕-6-羰甲基-吡啶例793-〔(((N-〔4-氟苯基氨基)羰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基-吡啶例803-〔(((N-〔4-氟苯基〕-N-甲氨基)羰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例813-〔(((N-〔4-甲氧基苯基〕氨基)羰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基-吡啶例823-〔(((N-〔4-氟苯基〕氨基)羰基)氨基)羰基〕-6-苯甲酰氧甲基-吡啶例833-〔(((N-乙氨基)羰基)氨基)羰基〕-6-苯甲酰氧甲基-吡啶例843-〔(((N-苯基氨基)羰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧甲基-吡啶例853-〔(((N-苯基氨基)羰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例863-〔(((N-苯基氨基)羰基)氨基)羰基〕-6-(2-甲基苯甲酰)甲基-吡啶例873-〔(((N-环己基氨基)羰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧甲基-吡啶例883-〔(((N-环己基氨基)羰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例893-〔(((N-4-氟苯基氨基)羰基)氨基)羰基〕-6-甲氧基甲基-吡啶按例66和68类似方法，使1.7g(10mmol)6-甲氧甲基吡啶-3-羧酸酰胺与1.8g(13mmol)4-氟苯基异氰酸酯于120℃反应8小时。滤出冷却后产生的黄色晶体，用50ml甲醇加热，于20℃过滤，洗涤和干燥，得到2.6g产物，熔点222-224℃(甲醇)。
例903-〔((苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基吡啶(a)6-乙氧甲基吡啶-3-羧酸从钠，乙醇，5g(27mmol)6-氯甲基吡啶-3-羧酸甲酯和0.4g(2.7mmol)碘化钠出发，按例21(a)方法，获得上述化合物，得产物4.8g，熔点95-96℃(乙酸乙酯)。
(b)按例(49)方法，1.09g(6mmol)6-乙氧甲基吡啶-3-羧酸于100ml无水二氯甲烷的溶液与0.94g(6mmol)苯磺酸酰胺，1.24g(6mmol)N，N′-二环己基碳化二亚胺和0.73g(6mmol)4-N，N-二甲氨基吡啶于20℃搅拌20小时。滤出相应的N，N-二环己基脲，溶解在碳酸氢钠水溶液中，滤出不溶物，残余物用浓HCl酸化。过滤后，水洗和干燥，得到1.51g标题化合物，熔点180-182℃。
例913-〔((4-丁氧苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-甲氧甲基吡啶在N2气氛下，向0.9g(5.26mmol)6-氯甲基吡啶-3-羧酸(按例49(a)制备)在200ml二氯甲烷，加入1.2g(5.26mmol)4-正丁氧苯磺酸酰胺，1.09g(5.26mmol)N，N′-二环己基碳化二亚胺和0.64g(5.26mmol)4-N，N-二甲氨基吡啶，并于20℃搅拌20小时。
滤出N，N′-二环己基脲，真空浓缩，用热甲醇处理15分钟，浓缩，残余物用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)在硅胶上层析，从相应的馏分中得到0.88g标题晶体化合物，熔点218-220℃。
例923-〔((4-正丁氧苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基吡啶N2气氛下，将0.9g(5.26mmol)6-氯甲基吡啶-3-羧酸(按例49(a)制备)悬浮于200ml二氯甲烷中，并加入1.2g(5.26mmol)4-正丁氧苯磺酰胺，1.09g(5.26mmol)N，N′-二环己基碳化二亚胺和0.64g(5.26mmol)4-N，N-二甲基氨基吡啶，10分钟后产生一澄清溶液，1小时变混浊。混合物在20℃下再搅拌19小时。滤出沉淀的N，N′-二环己基脲，浓缩滤液，残余物在100ml1N的碳酸钠中于50℃搅拌4小时于80℃搅拌2小时。真空浓缩，加水，用乙醚萃取二次，水相用浓HCl酸化，浓缩，加甲苯，真空浓缩，残余物用乙酸乙酯/甲醇(1∶11)在硅胶上层析。从相应的馏份中获得0.86g标题化合物，在乙酸乙酯中结晶，熔点178-179℃。
下述化合物按例49和92类似方法制备例933-〔((4-甲氧基苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例943-〔((4-乙氧基苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例953-〔((4-i-丙氧基苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例963-〔((4-n-戊氧基苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例973-〔((4-n-己氧基苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例983-〔((4-n-辛氧基苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例993-〔((4-c-己氧基苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1003-〔((4-(c-己基甲氧基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1013-〔((4-甲基苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1023-〔((4-乙基苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1033-〔((4-h-丙基苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1043-〔((4-双苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1053-〔((2-双苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1063-〔((4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1073-〔((4-(3-氟苯氧基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1083-〔((4-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1093-〔((4-(3，5-二氯苯氧基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1103-〔((4-(3-三氟甲基苯氧基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1113-〔((4-(4-三氯甲基苯氧基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1123-〔((3-(4-氟苯氧基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1133-〔((3-(3-氟苯氧基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1143-〔((3-(4-氯苯氧基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1153-〔((3-(3，5-二氯苯氧基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1163-〔((4-(2-(苯氧基)乙氧基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1173-〔((4-(2-(n-丁氧基)乙氧基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1183-〔((4-((4-苯基-n-丁基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1193-〔((4-(乙基氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1203-〔((4-(n-丙基氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1213-〔((4-(n-己基氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1223-〔((4-(N，N-二-n-丁基氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1233-〔((4-(环己基氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1243-〔((4-(苄基氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1253-〔((4-((2-苯乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶铵盐于N2气氛下，向3.42g(20mmol)6-氯甲基吡啶-3-羧酸于200ml二氯甲烷的溶液加入6.1g(20mmol)4-((2-苯乙基)氨基羰基)苯磺酰胺，2.45g(20mmol)4-N，N-二甲氨基吡啶和4.12g(20mmol)N，N′-二环己基碳化二亚胺并在20℃搅拌20小时。接下滤出N，N′-二环己基脲，用二氯甲烷洗涤，浓缩滤液，加入200ml1N HCl，滤出沉淀并用水洗。将获得的产物(13g)于200ml1，4-二噁烷和300ml1N NaOH中于80℃搅拌5小时，接下浓缩，溶解在水中，用乙醚萃取，水相用浓HCl酸化。
滤出沉淀产物，然后溶于甲醇中并加入甲醇氨溶液。
加入乙醚后滤出晶体产物，用乙醚洗涤，得到350mg标题化合物，熔点188-190℃，层析后从母液(7g)中可另获得产物。
例1263-〔((4-((3-苯基丙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1273-〔((4-((2-甲氧基乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1283-〔((4-((2-乙氧基乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1293-〔((4-((3-乙氧基丙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1303-〔((3-(4-苯基-n-丁基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1313-〔((3-(乙氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1323-〔((3-(n-丙氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1333-〔((3-(n-己氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1343-〔((3-(N，N-二-n-丁氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1353-〔((3-(环己基氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1363-〔((3-(苄基氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1373-〔((3-(2-苯基乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1383-〔((3-(3-苯基丙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1393-〔((3-(2-甲氧基乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1403-〔((3-(2-乙氧基乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1413-〔((3-(3-乙氧基丙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1423-〔((4-(4-苯基-n-丁酰基氨基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1433-〔((4-(乙酰基氨基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1443-〔((4-(n-丙酰基氨基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1453-〔((4-(n-己酰基氨基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1463-〔((4-(苯甲酰基氨基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1473-〔((4-(3-(苯基丙酰基氨基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1483-〔((4-(2-苯基乙酰基氨基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1493-〔((4-(2-(乙酰基氨基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1503-〔((4-(2-(丁酰基氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1513-〔((4-(2-(苯甲酰基氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1523-〔((4-(2-((2-氯-5-甲氧基苯甲酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶钠盐
(a)3-〔((4-(2-((2-氯-5-甲氧苯甲酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-氯甲基-吡啶钠盐于20℃搅拌下，向5.5g(15mmol)4-(2-((2-氯-5-甲氧苯甲酰基)氨基)乙基)苯磺酰胺于300ml四氢呋喃的溶液中，加入1.85g(16.5mmol)叔丁醇钾并于50℃搅拌30分钟。冷却后，向该溶液中加入2.57g6-氯甲基吡啶-3-羧酸和2.7g(16.5mmol)N，N′-羰基二咪唑于70ml无水四氢呋喃中的溶液(加入前于50℃已搅拌30分钟)。该反应混合物于40-50℃搅拌2小时，冷却后真空浓缩，用水处理固体残余物，用200ml饱和碳酸氢钠水溶液和200ml二氯甲烷洗涤，得到7.3g产物，熔点192-193℃。(b)将2.7g(5mmol)上述化合物悬浮于60ml1NNaOH中，搅拌下于80℃加入30ml1，4-二噁烷直至出现澄清溶液，1小时后(DC监控)冷却，真空浓缩，加入30ml水，用100ml二氯甲烷萃取一次，水相用浓HCl酸化至PH1。所得晶体溶解于甲醇中，加入碳酸氢钠水溶液，浓缩，残余物用乙酸乙酯/甲醇(5∶1)在硅胶上层析。
从相应馏份用0.44g乙酸乙酯处理得到无色晶体标题化合物，熔点大于120℃(泡沫下)。
例1533-〔((3-(4-苯基-n-丁酰基氨基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1543-〔((3-乙酰基氨基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1553-〔((3-(丙酰基氨基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1563-〔((3-(n-己酰基氨基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1573-〔((3-(苯甲酰基氨基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1583-〔((3-(3-苯基丙酰基氨基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1593-〔((2-(2-苯基乙酰基氨基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1603-〔((3-(2-乙酰基氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1613-〔((3-(2-丁酰基氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1623-〔((3-(2-苯甲酰基氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1633-〔((3-(2-((2-氯-5-甲氧基-苯甲酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1643-〔((((4-氟苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1653-〔((((3-氟苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1663-〔((((2，4-二氟苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1673-〔((((4-氯苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1683-〔((((3，5-二氯苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1693-〔((((3-三氟甲基苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1703-〔((((4-三氟甲基苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1713-〔((((4-n-丁酰基苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1723-〔((((2-乙氧基苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1733-〔(((2-甲氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1743-〔(((2-乙氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1753-〔(((2-异丙氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1763-〔(((2-n-丁氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1773-〔(((2-苯甲酰基氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1783-〔(((2-苯基乙基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1793-〔((1-萘基磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1803-〔(((4-甲氧基-1-萘基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1813-〔(((5-乙氧基-1-萘基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1823-〔((2-双苯基磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1833-〔(((4-甲氧基-2-双苯基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1843-〔((((4-氟苯基)-3-氧丙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1853-〔((((3-氟苯基)-3-氧丙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1863-〔((((2，4-二氟苯基)-3-氧丙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1873-〔((((4-氯苯基)-3-氧丙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1883-〔((((3，5-二氯苯基)-3-氧丙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1893-〔((((3-氟甲基苯基)-3-氧丙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1903-〔((((4-氟甲基苯基)-3-氧丙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1913-〔((((2-苯基乙基)-2-氧丙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1923-〔((((4-氟苯基)-4-氧-n-丁基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1933-〔((((3-氟苯基)-4-氧-n-丁基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1943-〔((((2，4-二氟苯基)-4-氧-n-丁基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1953-〔((((4-氯苯基)-4-氧-n-丁基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1963-〔((((3，5-二氯苯基)-4-氧-n-丁基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1973-〔((((3-三氟甲基苯基)-4-氧-n-丁基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1983-〔((((4-三氟甲基苯基)-4-氧-n-丁基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例1993-〔((((4-n-丁氧基苯基)-4-氧-n-丁基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例2003-〔((((2-乙氧基苯基)-4-氧-n-丁基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例2013-〔(((4-甲氧基-n-丁基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例2023-〔(((4-乙氧基-n-丁基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例2033-〔(((4-异丙氧基-n-丁基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例2043-〔(((4-n-丁氧基-n-丁基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例2053-〔(((4-苄氧基-n-丁基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例2063-〔(((2-苯乙基)-4-氧-n-丁基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例2073-〔((2-萘基磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例2083-〔(((4-甲氧基-2-萘基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例2093-〔((((4-氟苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧甲基-吡啶例2103-〔((((3-氟苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧甲基-吡啶例2113-〔((((2，4-二氟苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧甲基-吡啶例2133-〔((((4-氯苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧甲基-吡啶例2143-〔((((3，5-二氯苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧甲基-吡啶例2153-〔((((3-三氟甲基苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧甲基-吡啶例2163-〔((((4-三氟甲基苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧甲基-吡啶例2173-〔((((4-n-丁氧基苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧甲基-吡啶例2183-〔((((2-乙氧基苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧甲基-吡啶例2193-〔(((2-甲氧基乙基磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧甲基-吡啶例2203-〔(((2-乙氧基乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基-吡啶例2213-〔(((2-异丙氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基-吡啶例2223-〔(((2-n-丁氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基-吡啶例2233-〔(((2-苄氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基-吡啶例2243-〔(((2-苯乙基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基-吡啶例2253-〔((1-萘基磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基-吡啶例2263-〔(((4-甲氧基-1-萘基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基-吡啶例2273-〔(((5-乙氧基-1-萘基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基-吡啶例2283-〔((2-双苯基磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基-吡啶例2293-〔(((4-甲氧基-2-双苯基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基-吡啶例2303-〔((4-(4-氟苯氧基)苯基磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧甲基)-吡啶例2313-〔((4-(3-氟苯氧基)苯基磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧甲基)-吡啶例2323-〔((4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧甲基)-吡啶例2333-〔((4-(3，5-二氯苯氧基)苯基磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧甲基)-吡啶例2343-〔((((4-氟苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧基甲基-吡啶例2353-〔((((3-氟苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧基甲基-吡啶例2363-〔((((2，4-二氟苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧基甲基-吡啶例2373-〔((((4-氯苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧基甲基-吡啶例2383-〔((((3，5-二氯苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧基甲基-吡啶例2393-〔((((3-三氟甲基苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧基甲基-吡啶例2403-〔((((4-三氟甲基苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧甲基-吡啶例2413-〔((((4-n-丁氧基苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧甲基-吡啶例2423-〔((((2-乙氧基苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧甲基-吡啶例2433-〔((((2-甲氧基乙基磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧甲基-吡啶例2443-〔((((2-乙氧基乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧甲基-吡啶例2453-〔((((2-异丙氧基乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧甲基-吡啶例2463-〔((((2-n-丁氧基乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧甲基-吡啶例2473-〔((((2-苄氧基乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧甲基-吡啶例2483-〔((((2-苯基乙基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧甲基-吡啶例2493-〔((1-萘基磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧甲基-吡啶例2503-〔(((4-甲氧基-1-萘基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧基甲基-吡啶例2513-〔(((5-乙氧基-1-萘基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧基甲基-吡啶例2523-〔((2-双苯基磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧基甲基-吡啶例2533-〔(((4-甲氧基-2-双苯基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧基甲基-吡啶例2543-〔((4-(4-苯基-n-丁氨基羰基)苯基磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧基甲基-吡啶例2553-〔((4-(2-苯基乙基氨基羰基)苯基磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧基甲基-吡啶例2563-〔((4-(3-苯基丙基氨基羰基)苯基磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧基甲基-吡啶例2573-〔((4-(2-甲氧乙基)氨基羰基)苯基磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧基甲基-吡啶例2583-〔((4-(2-乙氧乙基)氨基羰基)苯基磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧基甲基-吡啶例2593-〔((4-(3-乙氧丙基)氨基羰基)苯基磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧基甲基-吡啶例2603-〔((4-乙基磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧基甲基-吡啶例2613-〔((4-(n-丙基磺酰基)氨基)羰基〕-乙酰氧基甲基-吡啶例2623-〔((4-(n-己基磺酰基)氨基)羰基〕-乙酰氧基甲基-吡啶例2633-〔((4-(N，N-丁基磺酰基)氨基)羰基〕-乙酰氧基甲基-吡啶例2643-〔((4-(环己基氨基羰基)苯基磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧甲基-吡啶例2653-〔((4-苄基氨基羰基)苯基磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧甲基-吡啶例2663-〔(((4-(4-苯基丁酰基氨基)苯基磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧甲基-吡啶例2673-〔((4-〔2-乙酰基氨基〕乙基)苯基磺酰基)氨基)羰基〕-6-苯甲酰氧基甲基-吡啶例2683-〔((4-〔2-丁酰基氨基〕乙基)苯基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-(2-甲基丙酰基)氧甲基-吡啶例2693-〔((4-〔2-苯甲酰基氨基〕乙基)苯基磺酰基)氨基)羰基〕-6-苯甲酰氧甲基-吡啶例2703-〔((4-〔2-(2-氯-5-甲氧基-苯甲酰基)氨基〕乙基)苯基磺酰基)氨基)羰基〕-6-n-丁酰氧甲基-吡啶例2713-〔((4-乙酰氨基)苯基磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基-吡啶例2723-〔(((4-丙酰氨基)苯基磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基-吡啶例2733-〔(((4-n-己酰氨基)苯基磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基-吡啶例2743-〔(((4-苯甲酰氨基)苯基磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基-吡啶例2753-〔(((4-〔3-苯基丙酰氨基〕苯基磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基-吡啶例2763-〔(((4-(2-苯基乙酰氨基)苯基磺酰基)氨基)羰基〕苄氧甲基-吡啶例2773-〔((((4-氟苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-苯甲酰氧甲基-吡啶例2783-〔((((3-氟苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-(2-甲基苯甲酰基)氧甲基-吡啶例2793-〔((((2，4-二氟苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基〕羰基〕-6-(2-甲基丙酰)氧甲基-吡啶例2803-〔((((4-氯苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-苄氧甲基-吡啶例2813-〔((((3，5-二氯苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-苄氧甲基-吡啶例2823-〔((((3-三氟甲基苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-苄氧甲基-吡啶例2833-〔((((4-三氟甲基苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-苄氧甲基-吡啶例2843-〔((((4-n-丁氧苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-(2-甲基丙酰)氧甲基-吡啶例2853-〔((((2-乙氧苯基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-丙酰氧甲基-吡啶例2863-〔(((2-甲氧乙基磺酰基)氨基)羰基〕-6-苄氧甲基-吡啶例2873-〔(((2-乙氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-苄氧甲基-吡啶例2883-〔(((2-异丙氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-苯甲酰氧甲基-吡啶例2893-〔(((2-n-丁氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-(2-甲基丙酰)氧甲基-吡啶例2903-〔(((2-苄氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-n-丁酰氧甲基-吡啶例2913-〔(((2-苯乙基)-2-氧乙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-(2-甲基丙酰)氧甲基-吡啶例2923-〔((-萘磺酰基)氨基)羰基〕-6-(2-甲基丙酰)氧甲基-吡啶例2933-〔(((4-甲氧基-1-萘)磺酰基)氨基)羰基〕-6-苯甲酰氧甲基-吡啶例2943-〔(((5-乙氧基-1-萘)磺酰基)氨基)羰基〕-6-(2-甲基丙酰氧)甲基-吡啶例2953-〔((2-双苯基磺酰基)氨基)羰基〕-6-甲氧甲基-吡啶例2963-〔(((4-甲氧基-2-双苯基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-吡啶例2973-〔((((4-n-丁氧苯基)-3-氧丙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧甲基-吡啶例2983-〔((((2-乙氧苯基)-3-氧丙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧甲基-吡啶例2993-〔(((3-甲氧丙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧甲基-吡啶例3003-〔(((3-乙氧丙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧甲基-吡啶例3013-〔(((3-异丙氧丙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧甲基-吡啶例3023-〔(((3-n-丁氧丙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-(2-甲丙酰)氧甲基-吡啶例3033-〔(((3-苄氧丙基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙酰氧甲基-吡啶例3043-〔((1-萘磺酰基)氨基)羰基〕-6-甲氧甲基-吡啶例3053-〔(((4-甲氧基-1-萘)磺酰基)氨基)羰基〕-6-甲氧甲基-吡啶例3063-〔(((5-乙氧-1-萘)磺酰基)氨基)羰基〕-6-甲氧甲基-吡啶例3073-〔((2-双苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-(2-甲基丙酰)氧甲基-吡啶例3083-〔(((4-甲氧基-2-双苯基)磺酰基)氨基)羰基〕-6-苄氧甲基-吡啶按例21(b)和90(b)所述方法，从6-苄氧甲基吡啶-3-羧酸(见例21(a))或6-乙氧甲基吡啶-3-羧酸(见例90(a))和相应的磺酰胺出发，制备例309-318所述化合物。
例3093-〔((4-((n-丁氨基)羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-苄氧甲基-吡啶熔点.189-191℃(自甲醇中)例3103-〔((4-(2-((2-甲基丙酰基氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-苄氧甲基-吡啶熔点.156-158℃(在乙酸乙酯/n-庚烷/甲醇＝5∶3∶2中层析)例3113-〔((4-(2-((4-甲基戊酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-苄氧甲基-吡啶熔点.109-111℃(在乙酸乙酯/n-庚烷/甲醇＝5∶3∶2中层析)例3123-〔((4-((2-(苯乙基)氨基)羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-苄氧甲基-吡啶熔点.175-176℃(自甲醇中)例3133-｛((4-((2-苯乙基)氨基)羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧甲基-吡啶熔点.190-191℃(自甲醇中)例3143-〔((4-(2-((环己基乙酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧甲基-吡啶熔点.201-202℃(自甲醇/＝异丙醚)例3153-〔((4-(2-(己酰氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧甲基-吡啶熔点.175-177℃(自盐酸水溶液中)
例3163-〔((4-(2-((4-甲基戊酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧甲基-吡啶熔点.156-158℃(自盐酸水溶液中)例3173-〔((4-((n-丁氨基)羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧甲基-吡啶熔点.206-208℃(盐酸水溶液中)例3183-〔((3-((n-丁氨基)羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-乙氧甲基-吡啶熔点.214-216℃(在乙酸乙酯/n-庚烷/甲酯醇5∶3∶2中层析)例3193-〔((2-氯-5-(((2-(4-氟苯基)乙基)氨基)羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶-铵-盐在二氯甲烷/甲醇/氨水(10∶4∶0.25)中层析，得到浅棕色无定形物质。
制备按例125进行。
例3203-〔((4-((2-(4-甲氧苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3213-〔((4-((2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3223-〔((4-((2-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3233-〔((4-((2-(4-氟苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3243-〔((4-((2-(4-氯苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3253-〔((4-(2-((5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3263-〔((4-(2-((3，4-二甲氧基苯基-丙酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3273-〔((4-(2-((2-苯基乙酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3283-〔((4-(2-((苯氧基乙酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3293-〔((4-(2-((4-氟苯甲酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3303-〔((4-(2-((4-甲基戊酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3313-〔((4-(2-((环己酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3323-〔((4-(2-((环己基乙酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶按例125方法，从2.46g(14.4mmol)6-氯甲基吡啶-3-羧酸出发得到1.73g标题化合物。
熔点140-142℃，用二氯甲烷/甲醇/氨水(10∶4∶0.2)在硅胶上层析。
例3333-〔((4-(2-((2-甲基丙酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶-铵盐按例125方法，从2.46g(14.4mmol)6-氯甲基吡啶-3-羧酸出发得到2.48标题化合物。
熔点178-180℃，按例332方法层析例3343-〔((4-(2-((3，4-二甲氧基苯甲酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3353-〔((4-(2-((3，4-二乙氧基苯甲酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3363-〔((4-(2-((4-n-丁氧基苯甲酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3373-〔((4-((5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基)甲基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3383-〔((4-((3，4-二甲苯基-丙酰基)氨基)甲基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3393-〔((4-((2-苯基乙酰基)氨基)甲基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3403-〔((4-((苯氧基乙酰基)氨基)甲基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3413-〔((4-((4-氟苯甲酰基)氨基)甲基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3423-〔((4-((4-甲基戊酰基)氨基)甲基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3433-〔((4-((环己酰基)氨基)甲基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3443-〔((4-((环己基乙酰基)氨基)甲基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3453-〔((4-((2-甲基丙酰基)氨基)甲基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3463-〔((4-((3，4-二甲氧基苯甲酰基)氨基)甲基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3473-〔((4-((3，4-二乙氧基苯甲酰基)氨基)甲基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3483-〔((4-((4-n-丁氧基苯甲酰基)氨基)甲基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例3493-〔((4-((2-苯乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-己酰氧甲基-吡啶例3503-〔((4-((2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-己酰氧甲基-吡啶例3513-〔((4-((2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-己酰氧甲基-吡啶例3523-〔((4-((2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-己酰氧甲基-吡啶例3533-〔((4-((2-(4-氟苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-己酰氧甲基-吡啶例3543-〔((4-((2-(4-氯苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-己酰氧甲基-吡啶例3553-〔((4-((2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-月桂酰氧基甲基-吡啶例3563-〔((4-((2-(3，4-二甲氧基苯基-丙酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-月桂酰氧基甲基-吡啶例3573-〔((4-((2-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-月桂酰氧基甲基-吡啶例3583-〔((4-((2-(4-氟苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-月桂酰氧基甲基-吡啶例3593-〔((4-((2-(4-氯苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-月桂酰氧基甲基-吡啶例3603-〔((4-((2-(环己基乙酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-月桂酰氧基甲基-吡啶例3613-〔((4-(2-(2-甲基丙酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-月桂酰氧基甲基-吡啶例3623-〔((4-(2-((3，4-二甲氧基苯甲酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-月桂酰氧基甲基-吡啶例3633-〔((4-(2-((3，4-二乙氧基苯甲酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-月桂酰氧基甲基-吡啶例3643-〔((4-(2-((4-n-丁氧基苯甲酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-月桂酰氧基甲基-吡啶例3653-〔((4-((2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-棕榈酰氧基甲基-吡啶例3663-〔((4-((2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-棕榈酰氧基甲基-吡啶例3673-〔((4-((2-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-月桂酰氧基甲基-吡啶例3683-〔((4-((2-(4-氟苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-棕榈酰氧基甲基-吡啶例3693-〔((4-((2-(4-氯苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-棕榈酰氧基甲基-吡啶例3703-〔((4-(2-((环己基乙酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-棕榈酰氧基甲基-吡啶例3713-〔((4-(2-((2-甲基丙酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-棕榈酰氧基甲基-吡啶例3723-〔((4-(2-((3，4-二甲氧基苯甲酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-棕榈酰氧基甲基-吡啶例3733-〔((4-(2-((3，4-二乙氧基苯甲酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-棕榈酰氧基甲基-吡啶例3743-〔((4-(2-((4-n-丁氧基苯甲酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-棕榈酰氧基甲基-吡啶例3753-〔((4-((2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-硬酯酰氧基甲基-吡啶例3763-〔((4-((2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-硬酯酰氧基甲基-吡啶例3773-〔((4-((2-苯基乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-硬酯酰氧基甲基-吡啶例3783-〔((4-((2-(4-氟苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-硬酯酰氧基甲基-吡啶例3793-〔((4-((2-(4-氯苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-硬酯酰氧基甲基-吡啶例3803-〔((4-((2-(4-氯苯基)氨基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-硬酯酰氧基甲基-吡啶例3813-〔((4-(2-((2-甲基丙酰基)氨基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-硬酯酰氧基甲基-吡啶例3823-〔((4-(2-((3，4-二甲氧基苯甲酰基)氨基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-硬酯酰氧基甲基-吡啶例3833-〔((4-(2-((3，4-二乙氧基苯甲酰基)氨基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-硬酯酰氧基甲基-吡啶例3843-〔((4-(2-((4-n-丁氧基苯甲酰基)氨基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-硬酯酰氧基甲基-吡啶例3853-〔((4-(2-((2-氯丁-甲氧基苯甲酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-亚油酰氧基甲基-吡啶例3863-〔((4-(2-((3，4-二甲氧基苯基丙酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-亚油酰氧基甲基-吡啶例3873-〔((4-(2-((2-苯基乙酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-亚油酰氧基甲基-吡啶例3883-〔((4-(2-((苯氧基乙酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-亚油酰氧基甲基-吡啶例3893-〔((4-(2-((4-氟苯甲酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-亚油酰氧基甲基-吡啶例3903-〔((4-((2-苯基乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-(2-乙基丁酰)氧甲基-吡啶例3913-〔((4-((2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-(2-乙基丁酰)氧甲基-吡啶例3923-〔((4-((2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-(2-乙基丁酰)氧甲基-吡啶例3933-〔((4-((2-甲氧基苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-(2-乙基丁酰)氧甲基-吡啶例3943-〔((4-((2-(4-氟苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-(2-乙基丁酰)氧甲基-吡啶例3953-〔((4-((2-(4-氯苯基)乙基)氨基羰基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-(2-乙基丁酰)氧甲基-吡啶例3963-〔((4-(2-((环己基乙酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-(2-甲基苯甲酰)氧甲基-吡啶例3973-〔((4-(2-((2-甲基丙酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-(2-甲基苯甲酰)氧甲基-吡啶例3983-〔((4-(2-((3，4-二甲氧基苯甲酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-(2-甲基苯甲酰)氧甲基-吡啶例3993-〔((4-(2-((3，4-二乙氧基苯甲酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-(2-甲基苯甲酰)氧甲基-吡啶例4003-〔((4-(2-((4-n-丁氧基苯甲酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)氨基)羰基〕-6-(2-甲基苯甲酰)氧甲基-吡啶例4013-〔((4-((n-丁基氨基)羰基)苯磺酰基)-N-乙酰氨基)羰基〕-6-乙氧基甲基吡啶按例317方法，用氢化钠在四氢呋喃和乙酰氯中溶液制备。
例4023-〔((4-(2-((2-氯-5-甲氧基苯甲酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)-N-乙酰氨基)羰基〕-6-乙酰氧甲基-吡啶熔点.235℃(分解)从二甲醚中例4033-〔((4-(2-((环己基乙酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)-N-月桂酰氧氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例4043-〔((4-(2-((环己基乙酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)-N-己酰氧甲基-吡啶例4053-〔((4-(2-((2-氯-5-甲氧基苯甲酰基)氨基)乙基)苯磺酰基)-N-硬酯酰氧氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例4063-〔((4-((2-苯基乙基)氨基羰基)苯磺酰基)-N-月桂酰氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例4073-〔((4-((2-苯乙基)氨基羰基)苯磺酰基)-N-棕榈酰氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶例4083-〔((4-((2-苯乙基)氨基羰基)苯磺酰基)-N-月桂酰氨基)羰基〕-6-乙酰氧甲基-吡啶例4093-〔((4-((2-苯乙基)氨基羰基)苯磺酰基)-N-硬酯酰氨基)羰基〕-6-羟甲基-吡啶
权利要求
1.式Ⅰ所示的4-或5-(硫)酰亚氨基-和(磺)酰氨基吡啶和同族化合物及其吡啶-N-氧化物
A=R3和B=-XNR6R7或B=R3和A=-XNR6R7和X为单键或-CO-，R1，R2和R3相同或不同，分别为氢，取代的或未取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，尤其是氟氯或溴，氰基，羟基，氨基，R6为氢，C1-C20烷基，或-N-保护基如酰基，C1-C20烷酰基，C1-C20烯酰基，C1-C20炔酰基，C7-C20芳烷酰基，C6-C18芳酰基，C1-C6烷基氨基甲酰基，C1-C6烷氧羰基，苄氧羰基，C1-C10酰氧基-C1-C6烷基，优选C1-C10烷酰氧基-C1-C6烷基，苯甲酰氧基-C1-C6烷基，苄氧羰氧基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧羰氧基-C1-C6烷基，一药用阳离子如Na+，K+，Mg2+，Ca2+，Al3+或一铵离子，必要时被C1-C16烷基，C1-C16羟烷基，C1-C8烷氧基-C1-C16烷基，苯基，苄基或C1-C16烷基(可被羟基或C1-C8烷氧基取代1-3次)取代1-3次，或一碱性氨基酸衍生物阳离子，其中存在的芳基部分必要时可被取代，R7为基团YR8，其中Y为-SO2，-CO-，-CONR9或-SO2NR9，R8和R9为[C-U]n-D-W，其中C代表一键或一支化的或非支化的脂族C1-C16烷二基或环脂族C3-C10烷二基，或一支化的或非支化的C2-C16烯二基或环烯二基，或一C2-C16炔二基或一C2-C16亚烷二基，其中上述基团可含有一个或多个C-C多价键，U代表一键或氢或选自以下杂原子苯团的基团，其中R代表C1-C3烷基，C1-C8烷酰基，C7-C16芳烷酰基，C6-C12芳酰基或氢，r为1，2，3或4，D代表一键或氢原子或一支化的或非支化的脂族C1-C10烷二基，或一支化的或非支化的C1-C10烯二基，C2-C10炔二基，或C2-C10亚烷二基，其中每个基团可含有一个或多个C-C多价键，W代表氢，或一C3-C10环脂族烷基、烯基、炔基或亚烷基，或一C6-C16芳基，或一5元或6-元杂芳基，其中C，D和W基团中，至少之一不代表键，而且只有C不代表一键时，U才具有杂原子基团的含义，以及C，D和/或W若不代表键或氢，其本身最好被取代，或者R8和R9连接在3-6碳原子上，-NR8R9形成一以N为杂原子的杂环，或者R9具有R6的含义，以及代表[C-U]r-D-W，但-SO2H除外，以及R4代表这样的基团，其中尤其是在肝中可转换成羧酸根或其盐，但酯和酰胺除外，和n为0或1，f为1-8，优选1-5,g为0，1-(2f+1)和x为0-8，优选0或1。
2.按权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其中X代表一单键或-CO-，R1，R2和R3相同或不同，代表氢，(C1-C6)烷基，C1-C6烷氧基，卤素尤其是氟氯溴，氰基，羟基，氨基，必要时被C1-C4烷基，羟基-C1-C4烷基，C1-C6烷羰氧基一取代或二取代，R6代表氢，C1-C20烷基或-N-保护基如酰基，C1-C20烷酰基，C1-C20烯酰基，C1-C20炔酰基，C7-C20芳烷酰基，C6-C18芳酰基，C1-C6烷基氨基甲酰基，C1-C6烷氧基羰基，苄氧羰基，C1-C10酰氧基-C1-C6烷基，优选C1-C10烷酰氧基-C1-C6烷基，苯甲酰氧基-C1-C6烷基，苄氧羰氧基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧羰氧基-C1-C6烷基，一药用阳离子如Na+，K+，Mg2+，Ca2+，Al3+或一铵离子，必要时被C1-C16烷基，C1-C16羟烷基，C1-C8烷氧基-C1-C16烷基，苯基，苄基或C1-C16(可被羟基或C1-C8烷氧基取代1-3次)取代1-3次，或者一碱性氨基酸衍生物阳离子，其中存在的芳基部分必要时可被取代，R7代表基团YR8，其中Y代表-SO2-，-CO-，-CONR9或-SO2NR9，和R8和R9代表〔C-U〕r-D-W，其中C代表一键，或一支化的或非支化的脂族C1-C16烷二基，或环脂族C3-C10烷二基，或一支化的或非支化的C2-C16烯二基或环烯二基，或-C2-C16炔二基或或C2-C16亚烷二基，其中每个基团可含有一个或多个C-C多价键，U代表一键或氢或选自以下杂原子苯团的基团，其中R代表C1-C3烷基，C1-C8烷酰基，C7-C16芳烷酰基，C6-C12芳酰基或氢，r为1，2，3或4，D代表一键或氢原子或一支化的或非支化的脂族C1-C10烷二基，或一支化的或非支化的C2-C10烯二基，-C2-C10炔二基，或-C2-C10亚烷二基，其中每个基团可含有一个或多个C-C多价键，W代表氢或-(C3-C10)环脂族烷基、烯基、炔基或亚烷基，或-C6-C16芳基，或-5元或6元杂芳基，其中C，D和W中至少之一不代表一键，而且只有在C代表一键时，U才具有杂原子基团的意义，和C，D和/或W若不代表键或氢，其本身最好被选自如下的至多5个相同的或不同的基团取代羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，C1-C12烷基，C3-C8环烷基，C6-C12芳基，C7-C16芳烷基，C3-C12烯基，C3-C12炔基，C1-C12烷氧基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷氧基，C6-C12芳氧基，C7-C16芳烷氧基，C1-C8羟烷基，-O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，C1-C12烷基羰基，C3-C8环烷基羰基，C6-C12芳基羰基，C7-C16芳烷基羰基，肉桂酰基，C3-C12烯基羰基，C3-C12炔基羰基。C1-C12烷氧羰基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷氧羰基，C6-C12芳氧羰基，C7-C16芳烷氧羰基，C3-C8环烷氧羰基，C3-C12烯氧羰基，C3-C12炔氧羰基，C1-C12烷羰氧基，C3-C8环烷羰氧基，C6-C12芳羰氧基，C7-C16芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，C3-C12烯羰氧基，C3-C12炔羰氧基，C1-C12烷氧羰氧基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷氧羰氧基，C6-C12芳氧羰氧基，C7-C16芳烷氧羰氧基，C3-C8环烷氧羰氧基，C3-C12烯氧羰氧基，C3-C12炔氧羰氧基，氨基甲酰基，N-(C1-C12)烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C12)烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基，N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰基，N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)烷基氨基甲酰氧基，N，N-二-(C1-C12)烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C16)芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C12)芳基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基，N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基，N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基，N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基，氨基，C1-C12烷氨基，二(C1-C12)烷氨基，C3-C8环烷氨基，C3-C12烯氨基，C3-C12炔氨基，N-(C6-C12)芳氨基，N-(C7-C11)芳烷氨基，N-(C1-C10)烷基-(C7-C10)芳烷氨基，N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C12)芳氨基，C1-C12烷氧基氨基，C1-C12烷氧基-(C1-C10)烷氨基，C1-C12烷酰氨基，C3-C8环烷酰氨基，C6-C12芳酰氨基，C7-C16芳烷酰氨基，C1-C12烷酰基-N-C1-C10烷氨基，C3-C8环烷酰基-N-(C1-C10)烷氨基，C6-C12芳酰基-N-(C1-C10)烷氨基，C7-C11芳烷酰基-N-(C1-C10)烷氨基，C1-C12烷酰氨基-C1-C8烷基，C3-C8环烷酰氨基-C1-C8烷基，C6-C16芳酰氨基-C1-C8烷基，C7-C16芳烷酰氨基-C1-C8烷基，氨基-C1-C10烷基，N-(C1-C10)烷氨基-C1-C10烷基，N，N-二(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷基，(C3-C8)环烷氨基-(C1-C10)烷基，C1-C12烷巯基，C1-C12烷亚磺酰基，C1-C12烷磺酰基，C6-C16芳巯基，C6-C16芳亚磺酰基，C6-C16芳磺酰基，(C7-C16)芳烷巯基，(C7-C16)芳烷亚磺酰基，C7-C16芳烷磺酰基，氨磺酰基，N-(C1-C10)烷基氨磺酰基，N，N-二(C1-C10)烷基氨磺酰基，C3-C8环烷基氨磺酰基，N-(C6-C16)芳基氨磺酰基，N-(C7-C16)芳烷基氨磺酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨磺酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳烷基氨磺酰基，C1-C10烷基亚磺酰氨基，N-((C1-C10)烷基)-(C1-C10)烷基亚磺酰氨基，C7-C16芳烷基亚磺酰氨基N-((C1-C10)烷基-(C7-C16)芳烷基亚磺酰氨基，其中含有芳基的基团，其芳基本身可以被1，2，3，4或5个相同或不同的选自如下的基团取代羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)烷基，(C3-C8)环烷基，C6-C12芳基，C7-C16芳烷基，C3-C12烯基，C3-C12炔基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷氧基，C6-C12芳氧基，C7-C16芳烷氧基，C1-C8羟烷基，-O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg’-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)烷羰基，C3-C8环烷羰基，C6-C12芳羰基，C7-C16芳烷羰基，肉桂酰基，C3-C12烯羰基，C3-C12炔羰基，C1-C12烷氧羰基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷氧羰基，C6-C12芳氧羰基，C7-C16芳烷氧羰基，C3-C8环烷氧羰基，C3-C12烯氧羰基，C3-C12炔氧羰基，C1-C12烷羰氧基，C3-C8环烷羰氧基，C6-C12芳羰氧基，C7-C16芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，C3-C12烯羰氧基，C3-C12炔羰氧基，C1-C12烷氧羰氧基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷氧羰氧基，C6-C12芳氧羰氧基，C7-C16芳烷氧羰氧基，C3-C8环烷氧羰氧基，C3-C12烯氧羰氧基，C3-C12炔氧羰氧基，氨基甲酰基，N-(C1-C12)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基，N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基，N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基，N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-((C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，N-(C1-C12)烷基氨基甲酰氧基，N，N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰氧基，N-(C6-C16)芳基氨基甲酰氧基，N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C12)芳基氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰氧基，N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基，N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基，N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰氧基，氨基，(C1-C12)烷氨基，二(C1-C12)烷氨基，(C3-C8)环烷氨基，(C3-C12)烯氨基，(C3-C12)炔氨基，N-(C6-C12)芳氨基，N-(C7-C11)芳烷氨基，N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷氨基，N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C12)芳氨基，(C1-C12)烷氧氨基，(C1-C12)烷氧基-N-(C1-C10)烷氨基，C1-C12烷酰氨基，C3-C8环烷酰氨基，C6-C12芳酰氨基，C7-C16芳烷酰氨基，(C1-C12)烷酰基-N-(C1-C10)烷氨基，(C3-C8)环烷酰基-N-(C1-C10)烷氨基，(C6-C12)芳酰基-N-(C1-C10)烷氨基，(C7-C11)芳烷酰基-N-(C1-C10)烷氨基，(C1-C12)烷酰氨基-(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷酰氨基-(C1-C8)烷基，(C6-C16)芳酰氨基-(C1-C8)烷基，(C7-C16)芳烷酰氨基-(C1-C8)烷基，氨基-(C1-C10)烷基，N-(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷基，N，N-二(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷基，(C3-C8)环烷氨基-(C1-C10)烷基，C1-C12烷巯基，C1-C12烷亚磺酰基，C1-C12烷磺酰基，C6-C16芳巯基，C6-C16芳亚磺酰基，C6-C16芳磺酰基，C7-C16芳烷巯基，C7-C16芳烷亚磺酰基，C7-C16芳烷磺酰基，氨磺酰基，N-(C1-C10)烷基氨磺酰基，N，N-二(C1-C10)烷基氨磺酰基，(C3-C8)环烷基氨磺酰基，N-(C6-C16)芳基氨磺酰基，N-(C7-C16)芳烷基氨磺酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨磺酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨磺酰基，C1-C10烷基，N-((C1-C10)烷基-(C1-C10)烷基亚磺酰氨基，(C7-C16)芳烷基亚磺酰氨基，N-((C1-C10)烷基-(C7-C16)芳烷基亚磺酰氨基，或者R8和R9连接在3-6碳原子上，-NR8R9形成一杂环基，N为杂原子，或者R9具有R6的含义，和代表〔C-U〕r-D-W但-SO2H除外，以及R4代表C1-C10烷基，必要时被羟基，(C1-C6)烷氧基取代，醛基，亚氨基，N-(C1-C8)烷亚氨基，乙缩醛基，硫代乙缩醛基，环状缩醛基或一另外的醛相应基团，或-CH2OR5，其中R5代表氢或在药理条件下最好在肝中可解离的药用醇保护基团，以及n为0或1，f为1-8，最好为1-5，g为0，1-(2f+1)和x为0-8，最好为0或1。
3.按权利要求1或2所述的式Ⅰ化合物，其中X代表单键和Y代表-SO2-或-CO，或者X代表-CO-和Y代表-SO2-，-CO-或-CONR9，其中R1，R2和R3相同或不同，代表氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素尤其是氟氯，羟基，氨基，羟基-C1-C4烷基，R6代表氢，C1-C20烷基或-N-保护基如酰基，C1-C20烷酰基，C1-C20烯酰基，C1-C20炔酰基，C7-C20芳烷酰基，C6-C18芳酰基，C1-C6烷基氨基甲酰基，C1-C6烷氧基羰基，苄氧羰基，C1-C10酰氧基-C1-C6烷基，优选C1-C10烷酰氧基-C1-C6烷基，苯甲酰氧基-C1-C6烷基，苄氧羰氧基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧羰氧基-C1-C6烷基，一药用阳离子如Na+，K+，Mg2+，Ca2+，Al3+或一铵离子，必要时被C1-C16烷基，C1-C16羟烷基，C1-C8烷氧基-C1-C16烷基，苯基，苄基或C1-C16(可被羟基或C1-C8烷氧基取代1-3次)取代1-3次，或者一碱性氨基酸衍生物阳离子，其中存在的芳基部分必要时可被取代，R7代表基团YR8，其中Y具有上述含义，和R8和R9代表〔C-U〕r-D-W，其中C代表一键，或者一支化的或非支化的脂族(C1-C12)烷二基或者一支化的C2-C12烯二基，C2-C12炔二基或C2-C12亚烷二基，并可含有一个或多个C-C多价键，U代表一键，或氢或选自如下的一个杂原子基团-(CO)NR-，-NR(CO)-，-O-，-SO-，-SO2-，其中R代表C1-C3烷基，C1-C8烷酰基，C7-C10芳烷酰基，C6-C12芳酰基，或氢，r为1或2D代表一键或氢或一支化的或非支化的脂族C1-C8烷二基或一支化的或非支化的C2-C8烯二基或C2-C8炔二基和W代表氢或-C3-C10环脂族烷基，烯基，炔基或亚烷基，或C6-C16芳基，或5元或6元杂芳基，其中C，D和W中至少之一不代表一个键，而且只有在C不代表一键U才具有杂原子基团的含义，C，D和/或W若不代表键或氢，其本身最好被选自如下的至多5个相同或不同的取代基取代羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，C1-C12烷基，C3-C8环烷基，C6-C12芳基，C7-C16芳烷基，C3-C12烯基，C3-C12炔基，C1-C12烷氧基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷氧基，C6-C12芳氧基，C7-C16芳烷氧基，C1-C8羟烷基，-O-〔CH2〕xCfH(2f+1-g)Fg，-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，C1-C12烷基羰基，C3-C8环烷基羰基，C6-C12芳基羰基，C7-C16芳烷基羰基，肉桂酰基，C3-C12烯基羰基，C3-C12炔基羰基，C1-C12烷氧羰基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷氧羰基，C6-C12芳氧羰基，C7-C16芳烷氧羰基，C3-C8环烷氧羰基，C3-C12烯氧羰基，C3-C12炔氧羰基，C1-C12烷羰氧基，C3-C8环烷羰氧基，C6-C12芳羰氧基，C7-C16芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，C3-C12烯羰氧基，C3-C12炔羰氧基，氨基甲酰基，N-(C1-C12)烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-C12)烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基，N-(C6-C16)-芳基氨基甲酰基，N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基，N-((C1-C10)-烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，氨基，C1-C12烷氨基，二(C1-C12)烷氨基，C3-C8环烷氨基，C3-C12烯氨基，C3-C12炔氨基，N-(C6-C12)芳氨基，N-(C7-C11)芳烷氨基，N-(C1-C5)烷基-(C7-C10)芳烷氨基，N-(C1-C5)烷基-N-(C6-C12)芳氨基，C1-C12烷氧基氨基，C1-C12烷氧基-(C1-C10)烷氨基，C1-C12烷酰氨基，C3-C8环烷酰氨基，C6-C12芳酰氨基，C7-C16芳烷酰氨基，C1-C12烷酰基-N-C1-C10烷氨基，C3-C8环烷酰基-N-(C1-C10)烷氨基，C6-C12芳酰基-N-(C1-C10)烷氨基，C7-C11芳烷酰基-N-(C1-C10)烷氨基，C1-C12烷酰氨基-C1-C8烷基，C3-C8环烷酰氨基-C1-C8烷基，C6-C16芳酰氨基-C1-C8烷基，C7-C16芳烷酰氨基-C1-C8烷基，氨基-C1-C10烷基，N-(C1-C10)烷氨基-C1-C10烷基，N，N-二(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷基，(C3-C8)环烷氨基-(C1-C10)烷基，C1-C12烷巯基，C1-C12烷亚磺酰基，C1-C12烷磺酰基，C6-C16芳巯基，C6-C16芳亚磺酰基，C6-C16芳磺酰基，(C7-C16)芳烷巯基，(C7-C16)芳烷亚磺酰基，C7-C16芳烷磺酰基，其中含有芳基的基团，其芳基本身可以被1，2，3，4或5个相同或不同的选自如下的基团取代氢，羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，(C1-C12)烷基，(C3-C8)环烷基，C6-C12芳基，C7-C16芳烷基，C3-C12烯基，C3-C12炔基，C1-C12烷氧基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷氧基，C6-C12芳氧基，C7-C16芳烷氧基，C1-C8羟烷基，-O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg’-OCF2Cl，-OCF2-CHFCl，(C1-C12)烷羰基，C3-C8环烷羰基，C6-C12芳羰基，C7-C16芳烷羰基，肉桂酰基，C3-C12烯羰基，C3-C12炔羰基，C1-C12烷氧羰基，C1-C12烷氧基-C1-C12烷氧羰基，C6-C12芳氧羰基，C7-C16芳烷氧羰基，C3-C8环烷氧羰基，C3-C12烯氧羰基，C3-C12炔氧羰基，C1-C12烷羰氧基，C3-C8环烷羰氧基，C6-C12芳羰氧基，C7-C16芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，C3-C12烯羰氧基，C3-C12炔羰氧基，氨基甲酰基，N-(C1-C12)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基，N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基，N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基，N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，氨基，(C1-C12)烷氨基，二(C1-C12)烷氨基，(C3-C8)环烷氨基，(C3-C12)烯氨基，(C3-C12)炔氨基，N-(C6-C12)芳氨基，N-(C7-C11)芳烷氨基，N-(C1-C5)烷基-N-(C7-C10)芳烷氨基，N-(C1-C5)烷基-N-(C6-C12)芳氨基，(C1-C12)烷氧氨基，(C1-C12)烷氧基-N-(C1-C10)烷氨基，C1-C12烷酰氨基，C3-C8环烷酰氨基，C6-C12芳酰氨基，C7-C16芳烷酰氨基，(C1-C12)烷酰基-N-(C1-C10)烷氨基，(C3-C8)环烷酰基-N-(C1-C10)烷氨基，(C6-C12)芳酰基-N-(C1-C10)烷氨基，(C7-C11)芳烷酰基-N-(C1-C10)烷氨基，(C1-C12)烷酰氨基-(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷酰氨基-(C1-C8)烷基，(C6-C16)芳酰氨基-(C1-C8)烷基，(C7-C16)芳烷酰氨基-(C1-C8)烷基，氨基-(C1-C10)烷基，N-(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷基，N，N-二(C1-C10)烷氨基-(C1-C10)烷基，(C3-C8)环烷氨基-(C1-C10)烷基，C1-C12烷巯基，C1-C12烷亚磺酰基，C1-C12烷磺酰基，C6-C16芳巯基，C6-C16芳亚磺酰基，C6-C16芳磺酰基，C7-C16芳烷亚磺酰基，C7-C16芳烷磺酰基，或者R8和R9可连接在3-6碳原子上，其中-NR8R9形成以N作为杂原子的杂环，或者R9具有R6的含义并代表〔C-U〕r-D-W，但-SO2H含义除外，以及R4代表甲基或-CH2OR5，其中R5代表氢或可以在药用条件下尤其是在肝中解离的药用醇保护基团，以及n为0或1，f为1-8，优选1-5，g为0，1-(2f+1)和x为0-8，优选0或1。
4.按照权利要求1-3中一项或多项所述的式Ⅰ化合物，其中A为R3和B为XNR6R7，X代表单价键和Y代表-SO2或CO，或者X代表CO和Y代表-SO2或-CONR9，和R1，R2和R3相同或不同，并代表氢或C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，羟基，氟或氯，R6代表氢，C1-C12烷基，或-N-保护基团如酰基，C1-C18烷酰基，C1-C18烯酰基，必要时被取代的苯甲酰基，1，2，3或4价药用阳离子，尤其是Na+，K+，Ca2+，Mg2+，Al3+，或一铵离子，必要时被C1-C12烷基，C1-C12羟烷基，C1-C4烷氧基-C1-C10烷基，苯基，苄基或C1-C12烷基(可被C1-C8烷氧基或羟基取代1-3次)取代1-3次，其中的芳基可被取代，或一碱性氨基酸衍生物阳离子，其中Y具有如上含义，和R8代表〔C-U〕r-D-W，其中C代表一键或C1-C6烷二基，U代表一键或氢或-O-，r为1，D代表一键或氢或非支化的脂族C1-C8烷二基，和W代表氢，C6-C12芳基或5元或6元杂芳基，其中C，D或W中至少之一不代表一键，而且只有在C不代表键和D和/或W不代表键时，U才具有上述杂原子基团的含义，而且若W不代表键，其本身最好被至多3个选自如下的取代基取代羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C6-C12芳基，C7-C16芳烷基，C3-C8烯基，C3-C8炔基，C1-C8烷氧基，C1-C8烷氧基-C1-C8烷基，C6-C12芳氧基，C7-C16芳烷氧基，C1-C8羟烷基，-O-〔CH2〕xCfH(2f+1-g)Fg，C1-C8烷氧羰基，C6-C12芳氧羰基，C6-C12芳烷氧羰基，C3-C8环烷氧羰基，C1-C8烷羰氧基，C3-C8环烷羰氧基，C6-C12芳羰氧基，C7-C16芳烷羰氧基，肉桂酰氧基，氨基甲酰基，N-(C1-C12)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-C12)烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基，N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基，N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基，N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C6-C16)芳氧基(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基(C1-C10)烷基)氨基甲酰基，氨基，C1-C8烷氨基，二(C1-C8)烷氨基，C3-C8环烷氨基，N-(C6-C12)芳氨基，N-(C7-C11)芳烷氨基，N-(C1-C3)烷基-N-(C7-C11)芳烷氨基，C1-C10烷酰氨基，C3-C8环烷酰氨基，C6-C12芳酰氨基，C7-C16芳烷酰氨基，C1-C10烷酰基-N-C1-C10烷氨基，C3-C8环烷酰基-N-C1-C10烷氨基，C6-C12芳酰基-N-C1-C10烷氨基，C7-C11芳烷酰基-N-(C1-C10)烷氨基，C1-C12烷酰氨基-(C1-C6)烷基，C3-C8环烷酰氨基-C1-C8烷基，C6-C16芳酰氨基-C1-C6烷基，C7-C16芳烷酰氨基-C1-C6烷基，C1-C8烷巯基，C1-C8烷亚磺酰基，C1-C8烷磺酰基，C6-C12芳巯基，C6-C12芳亚磺酰基，C6-C12芳磺酰基，C7-C14芳烷巯基，C7-C14芳烷亚磺酰基，C7-C14芳烷磺酰基，含有芳基的基团，其芳基本身最好被1，2，3，4或5个选自如下的相同或不同取代基取代氢，羟基，卤素，氰基，三氟甲基，硝基，羧基，C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C6-C12芳基，C7-C16芳烷基，C3-C12烯基，C3-C12炔基，C1-C8烷氧基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，C6-C12芳氧基，C7-C16芳烷氧基，-O-〔CH2〕xCfH(2f+1-g)Fg，C1-C12烷氧羰基，C3-C8环烷氧羰基，C1-C12烷羰氧基，C3-C8环烷羰基，氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-C8)烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基，N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基，N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基-N-(C6-C16)芳基氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基-N-(C7-C16)芳烷基氨基甲酰基，N-((C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基，N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基，N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基-N-((C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基-N-((C6-C16)芳氧基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基-N-((C7-C16)芳烷氧基-(C1-C6)烷基)氨基甲酰基，氨基，C1-C6烷氨基，二(C1-C6)烷氨基，C3-C8环烷氨基，N-(C6-C12)芳氨基，N-(C7-C11)芳烷基氨基，N-(C1-C3)烷基-(C7-C11)芳烷基氨基，N-(C1-C3)烷基-(C6-C12)芳氨基，C1-C8烷氧氨基，C1-C8烷酰氨基，C3-C8环烷酰氨基，C6-C12芳酰氨基，C7-C12芳烷酰氨基，C1-C8烷酰基-N-(C1-C6)烷氨基，C3-C8环烷酰基-N-C1-C6烷氨基，C6-C12芳酰基-N-(C1-C10)烷氨基，C7-C11芳烷酰基-N-(C1-C6)烷氨基，C1-C8烷酰氨基-C1-C4烷基，C3-C8环烷酰氨基-C1-C4烷基，C6-C12芳酰氨基-C1-C4烷基，C7-C12芳烷酰氨基-C1-C4烷基，R9代表氢，C1-C6烷基，苯基，必要时被单取代，或R8和R9连接在
上，其中-NR8R9形成一个环，且i代表3，4，5和6，R4代表甲基或-CH2OR5，其中R5代表氢，或在药用条件下尤其是在肝中可解离的药用醇保护基团，和n为0或1，f为1-8，优选1-5，g为0，1-(2f+1)和x为0-8，优选0或1。
5.按权利要求1-4中一项或多项所述的式Ⅰ化合物，其中A代表R3和B代表-XNR6R7，X代表一单键和Y代表-SO2，或者X代表-CO-和Y代表-SO2-或-CONR9，R1，R2和R3代表氢，R6代表氢，C1-C12烷基或者酰基如C1-C18烷酰基，C1-C18烯酰基，必要时被取代的苯甲酰基，或-1，2或3价药用阳离子尤其是Na+，K+，Mg2+，Ca2+或一铵离子，其必要时被C1-C12烷基，C1-C12羟烷基，C1-C4烷氧基-C1-C8烷基，苯基，苄基或C1-C12烷基(可被羟基或C1-C4烷氧基取代1-3次)取代1-3次，例如NH3+C(CH2OH)3，或一碱性氨基酸衍生物阳离子，R7代表基团YR8，但-SO2H除外，其中Y代表如上含义，和R8代表〔C-U〕r-D-W，其中C代表一键或C1-C4烷二基，U代表一键，氢或-O-，r为1，D代表一键，氢或C1-C4烷二基，W代表氢或一苯基，其中C，D和W中至少之一不代表一键，而且只有在C不代表一键时U才具有-O-含义，以及W被下述基团取代氢，氟，氯，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C6-C12芳基，C7-C16芳烷基，C3-C12烯基，苯基，C1-C6烷氧基，苯氧基，-O-[CH2]XCfH(2f+1-g)Fg’氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-C8)烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基，N-苯基氨基甲酰基，N-(C7-C11)苯烷基氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基-N-(C6-C16)苯基氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基-N-(C7-C11)苯烷基氨基甲酰基，N-((C1-C10)烷氧基-(C1-C8)烷基)氨基甲酰基，N-(苯氧基-(C1-C8)烷基)氨基甲酰基，N-((C7-C16)苯烷氧基-(C1-C8)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基-N-((C1-C6)烷氧基-(C1-C8)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基-N-((C6-C12)苯氧基-(C1-C8)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基-N-((C7-C12)苯烷氧基-(C1-C8)烷基)氨基甲酰基，C1-C8烷酰氨基，C3-C8环烷酰氨基，C6-C12苯氨基，C7-C11苯烷酰氨基，C1-C8烷酰基-N-C1-C10烷氨基，C3-C8环烷酰基-N-(C1-C6)烷氨基，苯甲酰基-N-(C1-C10)烷氨基，C7-C11苯烷酰基-N-C1-C6烷氨基，C1-C10烷酰氨基-C1-C8烷基，C3-C8环烷酰氨基-C1-C8烷基，苯氨基-C1-C8烷基，C7-C11苯烷酰氨基-C1-C8烷基，其中含有芳基的基团，其芳基本身可被1，2，3，4或5个选自如下的相同或不同取代基取代羟基，羧基，C1-C4烷氧基，苯氧基，苄氧基，氟，氯，三氟甲基，-O-[CH2]XCfH(2f+1-g)Fg’C1-C9烷氧羰基，苯氧羰基，C7-C11苯烷氧羰基，C3-C8环烷氧羰基，C1-C12烷羰氧基，C3-C8环烷羰氧基，苯甲酰氧基，C7-C11苯烷羰氧基，C1-C8烷氧羰氧基，C6-C12苯氧羰氧基，C7-C11苯氧羰氧基，C3-C8环烷氧羰氧基，氨基甲酰基，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基，N-苯基氨基甲酰基，N-(C7-C11)苯烷基氨基甲酰基，羟基-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，酰氧基-C1-C4烷基氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰氧基，N，N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰氧基，R9代表氢，C1-C4烷基，苯基，R4代表-CH2OR5，其中R5代表氢，C1-C12烷基，必要时被取代的苄基，C1-C18烷酰基，C1-C18烯酰基，必要时被取代的苯甲酰基 和n为0，f为1-5，g为0，1-(2f+1)和x为0或1。
6.按权利要求1-5中一项或多项所述的式Ⅰ化合物，其中A代表R3和B代表-XNR6R7，X代表-CO-，R1，R2和R3代表氢，R6代表氢，C1-C6烷基，C1-C18烷酰基，C1-C18烯酰基，苯甲酰基，-1或2价药用阳离子尤其是Na+，K+，Mg2+或Ca2+或一铵离子，其必要时被C1-C8烷基，C1-C8羟烷基，C1-C4烷氧基-C1-C8烷基，苯基，苄基或C1-C8烷基(其中可被羟基或C1-C4烷氧基取代1-3次)取代1-3次，R7代表基团YR8但-SO2H除外，其中Y代表-SO2-和R8代表〔C-U〕r-D-W，其中C代表一键或直链C1-C4烷二基，U代表一键，氢或-O-，r为1，D代表一键，氢或直链C1-C4烷二基，W代表氢或苯基，其中C，D和W中至少之一不代表一键而且只有当C不代表一键时U才具有-O-含义，和W被如下基团取代氢，氟，氯，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C7-C16苯烷基，苯基，C1-C6烷氧基，苯氧基，-O-[CH2]xCfH(2f+1-g)Fg氨基甲酰基，N-(C1-C10)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-C8)烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基，N-苯基氨基甲酰基，N-(C7-C11)苯烷基氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基-N-(C6-C16)苯基氨基甲酰基，N-(C1-C8)烷基-N-(C7-C11)苯烷基氨基甲酰基，N-((C1-C3)烷氧基-(C1-C4)烷基)氨基甲酰基，N-(苯氧基-(C1-C8)烷基)氨基甲酰基，N-((C7-C16)苯烷氧基-(C1-C4)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C6)烷基-N-((C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C6)烷基-N-((C6-C12)苯氧基-(C1-C4)烷基)氨基甲酰基，N-(C1-C6)烷基-N-((C7-C16)苯烷氧基-(C1-C4)烷基)氨基甲酰基，C1-C8烷酰氨基，C3-C8环烷酰氨基，C6-C12苯氨基，C7-C11苯烷酰氨基，C1-C8烷酰基-N-C1-C6烷氨基，C3-C8环烷酰基-N-(C1-C6)烷氨基，苯甲酰基-N-(C1-C6)烷氨基，C7-C11苯烷酰基-N-(C1-C6)烷氨基，C1-C10烷酰氨基-(C1-C2)烷基，C3-C8环烷酰氨基-(C1-C2)烷基，苯甲酰氨基-(C1-C2)烷基，C7-C11苯烷酰氨基-(C1-C2)烷基，其中含有芳基的基团，其芳基本身最好为1，2，3，4或5个选自如下的相同或不同基团取代羟基，羧基，C1-C6烷氧基，苯氧基，苄氧基，氟，氯，三氟甲基，C1-C9烷氧羰基，苯氧羰基，C7-C11苯烷氧羰基，C3-C8环烷氧羰基，C1-C12烷羰氧基，C3-C8环烷羰氧基，苯甲酰氧基羰氧基，C7-C11苯烷羰氧基，氨基甲酰基，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰基，N-苯基氨基甲酰基，N-(C7-C11)苯烷基氨基甲酰基，羟基-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，酰氧基-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰氧基，N，N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰氧基，N-(C3-C8)环烷基氨基甲酰氧基，R4代表-CH2OR5，其中R5代表氢，C1-C12烷基，必要时被取代的苯基，C1-C18烷酰基，C1-C18烯酰基，必要时被取代的苯甲酰基，和n为0，f为1-5，g为0，1-(2f+1)和x为0或1。
7.按权利要求1-6所述的方法，其特征在于，在R6上进行成盐作用，生成药用可转换盐。
8.治疗纤维性疾病的按权利要求1-7所述化合物。
9.用作纤维变性抑制剂的权利要求1-7所述化合物。
10.含有权利要求1-7所述的式Ⅰ化合物和必要时的药用载体的药物。
11.权利要求1-7所述式Ⅰ化合物用于治疗骨胶原和骨胶原类似物的物质代谢紊乱中的用途。
12.权利要求1-7所述式Ⅰ化合物在治疗纤维疾病中的用途。
13.权利要求1-7所述式Ⅰ化合物在治疗肝纤维变性中的用途。
14.制备治疗纤维性疾病药物的方法，其特征在于，该药物含有权利要求1-7所述的化合物。
15.制备权利要求1-7中一项或多项所述的式Ⅰ化合物的方法，其中X代表单键，R1-R9具有权利要求1-6所述的定义，其特征在于式1化合物
式中A′＝R3和B′＝NHR6或A′＝NHR6和B′＝R3，与式2磺酸衍生物(其中Z代表离去基团)Z-R72反应生成式Ⅰa化合物
式中A＝R3和B＝-NHR6R7或A＝-NHR6R7和B＝R3，必要时可将上述化合物氧化或式Ⅰa′化合物
或者在式Ⅰa化合物的甲基上进行单卤代并接着与HOR5反应生成式Ⅰb化合物
必要时上述化合物可接着氧化成其吡啶-N-氧化物(式Ⅰb′)
或者式Ⅰa′化合物与在酸PH范围内的酐反应生成式Ⅰb化合物。
16.制备权利要求1-7中一项或多项所述化合物的方法，其中X代表-CO-，R1-R7具有权利要求1-3所述定义，其特征在于，式4化合物
式中A′＝R3和B″＝-CO2H或A″＝-CO2H和B″＝R3，与式5化合物HNR6R75反应生成式Ⅰc化合物
式中A＝R3和B＝-CONR6R7或A＝-CO-NHR6R7和B＝R3，必要时该化合物可氧化成式Ⅰc′的吡啶-N-氧化物
17.制备权利要求1-7中一项或多项所述化合物的方法，其中式Ⅰ中，X代表CO，和Y代表SO2，R1-R9具有权利要求1-6所述含义，其特征在于式6化合物
A″＝R3和B″＝-CO2R或A″＝-CO2R和B″＝R3，R代表氢和C1-C5烷基，与卤化剂7在甲基基团上反应，该卤化的化合物与式H2NR6胺反应，接着与式2羧酸衍生物反应Z-R72式中Z代表离去基团，并接着与MOR5反应生成式Ⅰd化合物
式中 A
＝R3和B
＝-CONHR6R7或A
＝-CONHR6R7和B
＝R3，必要时把该化合物氧化成式Ⅰd′化合物
或者在卤化反应之后，式6化合物首先与MOR5反应，然后与式R6NH2或HNR6R7胺反应，接下与式2化合物反应生成式Ⅰd化合物，
其中必要时接下氧化成式Ⅰb吡啶-N-氧化物。
全文摘要
公开了式I所示4-或5-(硫)酰亚氨基-和(磺)酰氨基吡啶和其转换化合物以及它的吡啶-N-氧化物，以及作为药物治疗纤维性疾病的用途。式中符号定义详见说明书。
文档编号C07D401/12GK1079466SQ9310525
公开日1993年12月15日 申请日期1993年4月29日 优先权日1992年4月30日
发明者K·韦德曼, M·比克尔, V·冈泽勒普考尔 申请人:赫彻斯特股份公司