专利名称：3-外亚甲基头孢烷亚砜酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备供β-内酰胺类抗生素用的中间体的方法。具体地讲，本发明涉及改进的、制备7-取代氨基-3-外亚甲基头孢烷(cepham)酯亚砜类化合物的方法。
3-外亚甲基头孢烷亚砜酯类化合物是通过已知的两步法制备的，该方法包括，先将青霉素亚砜酯转化成氯亚硫酰基氮杂环丁酮，然后使后者环化成3-外亚甲基头孢烷亚砜酯。如Kukolja在美国专利4，165，315中所述的那样，青霉素亚砜酯是用N-氯代卤代剂转化成中间体氯亚硫酰基氮杂环丁酮的。Kukolja在美国专利4，081，440中对4-氯亚硫酰基氮杂环丁酮中间体进行了描述并要求对其进行保护。Chou在美国专利4，075，203中描述了3-外亚甲基头孢烷亚砜酯的制备，该方法的第一步是，在烯化氧和氧化钙存在下，用N-氯代卤化剂将青霉素亚砜酯转化成4-氯亚硫酰基氮杂环丁酮。后来，Chou在美国专利4，289，695中描述了一种改进的、制备3-外亚甲基头孢烷亚砜酯的方法，其中在第一步中使用了清除酸用的聚乙烯基吡啶交联聚合物。
Kukolja在美国专利4，052，387中描述了用路易斯酸型弗瑞德-克来福特催化剂、布朗斯台德质子酸型弗瑞德-克来福特催化剂或用置换型阳离子形成剂使4-氯亚硫酰基氮杂环丁酮环化的方法。后来，Chou在美国专利4，190，724中描述了并要求保护一种改进的方法，该方法包括在含氧化合物如醚、酮或氧化膦存在下，用Kukolja的弗瑞德-克来福特催化剂进行4-氯亚硫酰基氮杂环丁酮的催化环化反应。Copp等人在美国专利4，950，750(在此作为参考引入)中描述了进一步改进的Kukolja方法，该方法包括在Chou的含氧化合物和一种不饱和化合物同时存在下进行弗瑞德-克来福特环化反应，其中所述的不饱和化合物的例子有烯类如1-或2-己烯、非共轭二烯如1，4-己二烯、环烯如环己烯、丙二烯或非共轭环状二烯如1，4-环己二烯。本发明提供了进一步改进的Kukolja方法，该方法包括在硝基化合物如硝基甲烷、硝基苯、硝基乙烷和硝基苯存在下进行弗瑞德-克来福特环化反应。
图1说明在各种条件下4-氯亚硫酰基氮杂环丁酮环化反应速率。
图2说明图1的反应速率大小的比较。
根据本发明的方法，在惰性溶剂中，在硝基化合物存在下，使氯亚硫酰基氮杂环丁酮与能与氯亚硫酰基氮杂环丁酮形成配合物的路易斯酸型弗瑞德-克来福特催化剂反应。在一个优选的实施方案中，弗瑞德-克来福特催化剂是氯化锡，硝基化合物为硝基甲烷，并且反应在含氧化合物如醚、酮或氧化膦和链烯、环烯、丙二烯类或环二烯存在下进行。以改进的收率和改进的反应速率得到了3-外亚甲基头孢烷亚砜酯产物，按分离出的产物计算，收率通常可提高大约2-4%。
本发明的方法提供了式1所示的3-外亚甲基头孢烷亚砜酯，
式中A为氨基保护基或下式基团
式中R为羧酸RCOOH的残基;R1为羧基保护基。本发明方法的具体作法是，在基本上无水的条件下，以足以形成式1化合物的时间和温度，用路易斯酸型弗瑞德-克来福特催化剂处理式2所示的氯亚硫酰基氮杂环丁酮使之环化。
“羧酸的残基”一词包括在头孢菌素和碳头孢菌素领域中已知的那些7位侧链和在青霉素领域中已知的那些6位侧链。通常，这些侧链为C1-C20羧酸的残基，其实例有氢;C1-C6烷基，被氰基、羧基、卤素、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、三氟甲基或三氟甲硫基取代的C1-C6烷基;萘基，苯基或下式所示的取代的苯基
式中a和a′独立地为氢、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4链烷酰氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4链烷酰氨基、C1-C4烷磺酰氨基、羧基、氨甲酰基、羟甲基、氨甲基、羧甲基、C1-C4卤代烷基或C1-C4全卤代烷基;下式所示的基团
式中a和a′如上所定义，Z为O或S，m为0或1;下式所示的芳基甲基
式中R3为萘基、噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并氨基噻唑基、苯并呋喃基、吡啶基、4-吡啶硫基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基，以及被氨基、羟基、卤素、C2-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、取代的苯基或C1-C4烷磺酰氨基取代的这些芳基;下式所示的取代甲基
式中R4为环己-1，4-二烯基、苯基或下式的取代苯基
式中a和a′如上所定义，或者R4为如上定义的R3，而Q为羟基、C1-C4链烷酰氧基、羧基、磺基、氨基、磺氨基或下式的取代氨基
式中RX为氢或C1-C3烷基，Ry为C1-C4烷基、呋喃基、噻吩基、苯基、卤代苯基、硝基苯基、苯乙烯基、卤代苯乙烯基、硝基苯乙烯基或下式基团
式中RX如上所定义，RZ为氢、C1-C3烷磺酰基、C1-C3烷基或C1-C4链烷酰基;或Q为下式的取代氨基
式中RZ如上所定义，q为2或3;或Q为下式的取代氨基
或者Q为下式的苯甲酰氨基
式中X为1-3;
或者Q为吡啶酮或下式的羟基取代的吡啶酮基羰基氨基
式中RX如上所定义;
或者Q为下式的吡啶羰基氨基
被C1-C4烷基、氨基、羧基、羟基或卤素任意取代的该基团;或者Q为下式的咪唑基或吡唑基
以及被C1-C4烷基、羧基、氨基或卤素任意取代的该咪唑基或吡唑基;或Q为下式所示的苯并哒嗪-4-酮基团或其互变异构体
或
式中RX如上所定义，t为1-3;或者Q为下式的苯并吡喃酮基团
或者R为下式基团
式中R5为如上定义的R3或R4，R12为氢或卤素，R6为氢、C1-C4烷基、被卤素取代的C1-C4烷基、下式所示的羧基取代的烷基或环烷基
式中b和b′独立地为氢或C1-C3烷基，n为0、1、2或3;当b和b′与它们所连的碳原子连在一起时，它们可以形成3-6元碳环，R7为羟基、氨基、C1-C4烷氨基或二(C1-C4烷基)氨基;或者R6为被苯基或带有1或2个取代基的苯基取代的C1-C4烷基，其中的苯基取代基可相同或不同，选自C1-C4烷基、羟基、卤素、羧基或保护的羧基;或者R6为被氨基或保护的氨基取代的C1-C4烷基;或者R6为C1-C4链烯基;或者R6为下式的环状内酰胺基团
式中v为2-4，R8为氢或C1-C3烷基;或R6为下式的芳基甲基
式中R3如上所定义。
本说明书中所用的“羧基保护基”一词是指当在化合物的其它官能团上进行反应时常用来封闭或保护羧基的一种羧酸基团的酯衍生物。这种羧酸保护基的实例包括4-硝基苄基、4-甲基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲二氧基苄基、二苯甲基、4，4′-二甲氧基二苯甲基、2，2′，4，4′-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲游基、4-甲氧基三苯甲游基、4，4′-二甲氧基三苯甲游基、4，4′，4″-三甲氧基三苯甲游基、2-苯基丙-2-基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、β-(二(正丁基)甲基硅基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基硅基甲基)丙-1-烯-3-基等。所用的羧基保护基的种类并不严格，只要求衍生化的羧酸对随后的在环体系的其它位置进行反应时的反应条件是稳定的，并且在适当的时候在不影响分子的其余部分的条件下可被除去。优选的羧基保护基是烯丙基。在头孢菌素、青霉素和肽领域中所用的类似的羧基保护基也可用于保护氮杂环丁酮的羧基取代基。这些保护基的其它实例可在下述文献中找到E.Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 5及T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wilty and Sons，New York，N.Y.，1981，Chapter5。有关的术语“保护的羧基”是指羧基被上述羧基保护基之一所取代。
“氨基保护基”一词是指当在化合物的其它官能团上进行反应时常用来封闭或保护氨基官能团的氨基取代基。这样的氨基保护基的实例包括甲酰基、三苯甲游基、邻苯二甲酰亚氨基等基团。在头孢菌素、青霉素和肽领域中所用的类似的氨基保护基也包括在上述术语内。上述术语所指的基团的进一步实例在下述文献中有述J.W.Barton，“Protective Groups In Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Pleum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter 2和T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，NewYork，N.Y.，1981，Chapter 7。有关术语“保护的氨基”是指氨基被上述的氨基保护基所取代。
在上述由式(1)表示的化合物的定义中，C1-C6烷基是指直链或支链烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基、3-甲基戊基等;由氰基取代的C1-C6烷基是指氰甲基、氰乙基、4-氰基丁基等;由羧基取代的C1-C6烷基是指羧甲基、2-羧基乙基、2-羧基丙基、4-羧基丁基、5-羧基戊基等这样一些基团;由卤素取代的C1-C6烷基是指氯甲基、溴甲基、2-氯乙基、1-溴乙基、4-氯丁基、4-溴戊基、6-氯己基、4-氟丁基、3-氟丙基、氟甲基等;由氨基取代的C1-C6烷基是指2-氨基乙基、氨基甲基、3-氨基丙基和4-氨基丁基这样一些基团;由C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基是指甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、乙氧基甲基、3-丙氧基丙基、3-乙氧基丁基、4-叔丁氧基丁基、3-甲氧基戊基、6-甲氧基己基等;由C1-C4烷硫基取代的C1-C6烷基是指例如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基、2-乙硫基丙基、4-甲硫基丁基、5-乙硫基己基、3-叔丁硫基丙基等这样一些基团;由三氟甲基取代的C1-C6烷基有例如2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基等;由三氟甲硫基取代的C1-C6烷基是指例如三氟甲硫基甲基、2-三氟甲硫基乙基、2-三氟甲硫基丙基、4-三氟甲硫基丁基、5-三氟甲硫基己基等基团。
当在式(1)中A为式
基团而R为取代的苯基(其中的取代基用a和a′表示)时，则R的实例有卤代苯基例如4-氯苯基、3-溴苯基、2-氟苯基、2，4-二氯苯基及3，5-二氯苯基;羟基苯基例如2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2，4-二羟基苯基和3，4-二羟基苯基;烷氧基苯基例如2，6-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-甲氧基-3-乙氧基苯基和4-正丙氧基苯基;链烷酰氧基苯基例如2-乙酰氧基苯基、4-丙酰氧基苯基、4-甲酰氧基苯基、4-乙酰氧基苯基、3-丁酰氧基苯基和3-乙酰氧基苯基;烷基苯基例如4-甲基苯基、2-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3-叔丁基苯基、4-乙基苯基、4-乙基-3-甲基苯基和3，5-二甲基苯基;烷硫基苯基例如4-甲硫基苯基、3-正丁硫基苯基、2-乙硫基苯基、3，4-二甲硫基苯基和3-正丙硫基苯基;氨基苯基例如2-氨基苯基、4-氨基苯基、3，5-二氨基苯基和3-氨基苯基;链烷酰氨基苯基例如2-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、3-丙酰氨基苯基和4-丁酰氨基苯基;烷磺酰基氨基苯基例如3-甲磺酰基氨基苯基、4-甲磺酰基氨基苯基、3，5-二(甲磺酰基氨基)苯基、4-正丁基磺酰基氨基苯基和3-乙基磺酰基氨基苯基;羧基苯基例如2-、3-或4-羧基苯基、3，4-二羧基苯基和3，4-二羧基苯基;氨甲酰基苯基例如2-氨甲酰基苯基、2，4-二氨甲酰基苯基和4-氨甲酰基苯基;羟甲基苯基例如4-羟甲基苯基和2-羟甲基苯基;氨甲基苯基例如2-氨甲基苯基和3-氨甲基苯基;羧甲基苯基例如2-羧甲基苯基、4-羧甲基苯基和3，4-二羧甲基苯基;以及带有不同取代基的取代的苯基例如4-氯-3-甲基苯基、4-氟-3-羟基苯基、3，5-二氯-4-羟基苯基、4-羟基-3-氯苯基、4-羟基-3-甲基苯基、4-乙基-3-羟基苯基、4-甲氧基-3-羟基苯基、4-叔丁氧基-2-羟基苯基、4-乙酰氨基-3-甲氧基苯基、3-氨基-4-乙基苯基、2-氨甲基-4-氯苯基、2-羟甲基-3-甲氧基苯基、2-羟甲基-4-氟苯基、2-乙酰氧基-4-氨基苯基、4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基、3-异丙硫基-4-氯苯基、2-甲硫基-4-羟甲基苯基、4-羧基-3-羟基苯基、4-乙氧基-3-羟基苯基、4-甲磺酰氨基-2-羧基苯基、4-氨基-3-氯苯基和2-羧甲基-4-羟基苯基。
当R为取代的苯基、a′或a为C1-C4卤代烷基或C1-C4全卤代烷基时，这些取代基的实例包括氯甲基、碘甲基、三氯甲基、三氯乙基、2-溴-2-甲基丙基、氯丙基和氟甲基。
当R为下式基团
并且当m为0时，A的实例有苯乙酰基、4-羟基苯乙酰基、4-氯苯乙酰基、3，4-二氯苯乙酰基、4-甲氧基苯乙酰基、3-乙氧基苯乙酰基、2-氨甲基苯乙酰基、3-羧基苯乙酰基、4-乙酰氧基苯乙酰基、3-氨基苯乙酰基和4-乙酰氨基苯乙酰基;当m为1、Z为0时，A的实例有苯氧基乙酰基、4-氯苯氧基乙酰基、4-氟苯氧基乙酰基、3-氨基苯氧基乙酰基、3-羟基苯氧基乙酰基、2-甲氧基苯氧基乙酰基、2-甲硫基苯氧基乙酰基、4-乙酰氨基苯氧基乙酰基、3，4-二甲基苯氧基乙酰基和3-羟甲基苯氧基乙酰基;当m为1、Z为S时，A的实例有苯硫基乙酰基、4-氯苯硫基乙酰基、3，4-二氯苯硫基乙酰基、2-氟苯硫基乙酰基、3-羟基苯硫基乙酰基和4-乙氧苯硫基乙酰基。
当R为R3CH2-而R3为芳基时，A的实例有萘乙酰基、2-噻吩基乙酰基、3-噻吩基乙酰基、2-呋喃基乙酰基、2-苯并噻吩基乙酰基、2-苯并呋喃基乙酰基、吲哚-2-基乙酰基、1H-四唑-1-基乙酰基、噁唑-2-基乙酰基、噁唑-4-基乙酰基、噻唑-4-基乙酰基、2-氨基噻唑-4-基乙酰基、1，3，4-噁二唑-2-基乙酰基、1，3，4-噻二唑-2-基乙酰基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基乙酰基和苯并氨酰噻唑基乙酰基以及其芳基任意地被氨基、C1-C4烷磺酰氨基、羟基、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的芳基乙酰基。
当R为式R4-CH(Q)-所示的取代甲基时，如果Q为氨基、羧基、羟基或磺基，A的实例有2-羧基-2-苯基乙酰基、2-羧基-2-(4-羟基苯基)乙酰基、2-氨基-2-苯基乙酰基、2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基、2-氨基-2-(3-氯-4-羟基苯基)乙酰基、2-氨基-2-(环己-1，4-二烯-1-基)乙酰基、2-羟基-2-苯基乙酰基、2-甲酰氧基-2-苯基乙酰基、2-磺基-2-苯基乙酰基、2-磺基-2-(4-甲基苯基)乙酰基、2-乙酰氧基-2-(3-羟基苯基)乙酰基、2-氨基-2-(2-噻吩基)乙酰基、2-氨基-2-(3-苯并噻吩基)乙酰基、2-氨基-2-(1H-四唑-1-基)乙酰基、2-羟基-2-(1，3，4-噻二唑-2-基)乙酰基、2-氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰基、2-羧基-2-(2-噻吩基)乙酰基、2-羧基-2-(苯并噻吩-2-基)乙酰基和2-羧基-2-(苯并呋喃-2-基)乙酰基;如果Q为下式所示的取代氨基，
这类酰基的实例有2-(N-甲基-N-苯甲酰基氨甲酰基氨基)-2-苯基乙酰基、2-(N-甲基-N-肉桂酰基氨甲酰基氨基)-2-(2-呋喃基)乙酰基、2-(N，N-二甲基氨甲酰基脲基)-2-(4-氯苯基)乙酰基、2-〔N-甲基-N-(2-氯肉桂酰基)氨甲酰基氨基〕-2-(2-噻吩基)乙酰基和2-(N-乙基-N-乙酰基氨甲酰基氨基)-2-(4-羟基苯基)乙酰基;如果Q为下式所示的取代的氨基，
所述酰基的实例有2-〔(3-甲基咪唑烷-2-酮-1-基)羰基氨基〕-2-苯基乙酰基、2-〔(3-乙酰基咪唑烷-2-酮-1-基)羰基氨基〕-2-苯基乙酰基、2-〔(3-甲基磺酰基咪唑烷-2-酮-1-基)-2-(2-噻吩基)乙酰基和2-〔(3-乙酰基六氢嘧啶-2-酮-1-基)羰基氨基〕-2-苯基乙酰基;如果Q为下式所示的羟基取代的苯甲酰氨基，
所述酰基的实例有2-(2，4-二羟基苯甲酰氨基)-2-苯基乙酰基、2-(4-羟基苯甲酰氨基)-2-(4-羟基苯基)乙酰基、2-(3，4-二羟基苯甲酰氨基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰基、2-(3，5-二羟基苯甲酰氨基)-2-(3-噻吩基)乙酰基和2-(2-羟基苯甲酰氨基)-2-(2-苯并呋喃基)乙酰基。
如果Q为羟基取代的吡啶羰基氨基，Q的实例包括，例如，2-羟基吡啶-4-酮-6-基羰基氨基和3-羟基吡啶-4-酮-6-基羰基氨基。如果Q为吡啶基羰基氨基，其实例有，例如，吡啶-3-基羰基氨基、4-氨基吡啶-3-基羰基氨基、5-氯吡啶-2-基羰基氨基、3-羧基吡啶-4-基羰基氨基和4-氨基吡啶-2-基羰基氨基。如果Q为如上定义的咪唑或吡唑，其实例包括，例如，2-氨基咪唑-4-基羰基氨基、5-羧基-2-甲基咪唑-4-基羰基氨基、5-羧基吡唑-3-基羰基氨基、3-氨基吡唑-4-基羰基氨基和4-羟基吡唑-5-基羰基氨基。如果Q为苯并哒嗪-4-酮-3-基羰基氨基，其实例如下式所示
当R为下式所示的酮基或肟基取代的基团时，
所述酮基取代基团的实例有2-氧代-2-苯基乙酰基、2-氧代-2-(2-噻吩基)乙酰基和2-氧代-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰基，所述肟基取代基团的实例有2-苯基-2-甲氧基亚氨基乙酰基、2-(2-噻吩基)-2-乙氧基亚氨基乙酰基、2-(2-呋喃基)-2-甲氧基亚氨基乙酰基、2-(2-苯并噻吩基)-2-羧基甲氧基亚氨基乙酰基、2-(2-噻吩基)-2-(2-羧基乙氧基)亚氨基乙酰基、2-(2-氨基-1，2，4-噻二唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰基、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰基、2-(2-氯噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰基、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-基)氧基亚氨基乙酰基、2-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰基、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(吡咯烷-2-酮-基)氧基亚氨基乙酰基、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基)氧基亚氨基乙酰基、2-(吡咯烷-2-酮-3-基)氧基亚氨基乙酰基、2-(2-氨基噁唑-4-基)-2-(1-乙基吡咯烷-2-酮-3-基)氧基亚氨基乙酰基、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-乙基哌啶-2-酮-3-基)-2-氧基亚氨基乙酰基和2-(2-呋喃基)-2-(吡咯烷-2-酮-3-基)氧基亚氨基乙酰基。
当R为下式基团时，
其实例可以在Hamashima的美国专利4，634，617中找到，该专利在此引作参考。取代基的实例，对于R12有氢;对于R5有苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、任意保护的氨基异噁唑基、噻唑基、任意保护的氨基噻唑基、噻二唑基和氨基噻唑基;对于R6有C1-C3链烯基，尤其是亚甲基。
当R6为被苯基或取代的苯基取代的C1-C4烷基时，这样的基团的实例有苄基、4-羟基苄基、4-氯苄基、3-羧基苄基、3-氯-4-羟基苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-羟基-2-苯基丙基、3-苯基丁基等苯基烷基。
当R6代表被氨基或保护的氨基取代的C1-C4烷基时，其实例包括2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、2-氨基丙基以及其中的氨基被氨基保护基保护的这些基团。
当R6为C2-C4链烯基时，其实例包括烯丙基、丁烯-2、丁烯-3、丁烯-1等。
路易斯酸型催化剂的特征是存在空轨道，该空轨道可以接受路易斯碱型化合物的可利用的电子对形成共价键，该电子对或是未共享的如在氧、硫或卤素原子上，或是在π轨道中。合适的路易斯酸型金属催化剂的实例有氯化铝、氯化锡、溴化锡、氯化锌、溴化锌、五氯化锑、四氯化钛、氯化铁、三氯化镓、四氯化锆、氯化汞、三氯化铬等具有弗瑞德-克来福特型催化剂活性的金属卤化物试剂。优选的这类催化剂是氯化锡、四氯化锆和四氯化钛。特别优选的是氯化锡。就每摩尔亚硫酰氯(2)而言，所用催化剂的量优选为大约1.0-3摩尔。
硝基化合物包括C1-C6硝基烷烃和硝基取代的芳族化合物，其代表有硝基甲烷、硝基乙烷、1-硝基丙烷、2-硝基丙烷、对硝基甲苯、α-硝基甲苯和硝基苯。优选的是硝基甲烷、1-硝基丙烷、硝基乙烷和硝基苯。特别优选的是硝基甲烷。就每摩尔亚硫酰氯(2)而言，所用硝基化合物的量优选为大约1-4摩尔。
在本发明的方法中所用的式(2)的4-氯亚硫酰基氮杂环丁酮是已知化合物，并在Kukolja的美国专利4，081，440中有述，该专利在此引作参考。用于本发明方法中的起始原料的实例有3-甲基-2-(4-氯亚硫酰基-2-氧化-3-苯基乙酰氨基-1-氮杂环丁烷基)-3-丁烯酸叔丁酯、3-甲基-2-(4-氯亚硫酰基-2-氧代-3-苯氧基乙酰氨基-1-氮杂环丁烷基)-3-丁烯酸叔丁酯、3-甲基-2-(4-氯亚硫酰基-2-氧代-3-苯氧基乙酰氨基-1-氮杂环丁烷基)-3-丁烯酸二苯甲基酯、3-甲基-2-(4-氯亚硫酰基-2-氧代-3-苯基乙酰氨基-1-氮杂环丁烷基)-3-丁烯酸对甲氧基苄基酯、3-甲基-2-(4-氯亚硫酰基-2-氧代-3-苯氧基乙酰氨基-1-氮杂环丁烷基)-3-丁烯酸对硝基苄基酯、3-甲基-2-(4-氯亚硫酰基-2-氧代-3-苯甲酰氨基-1-氮杂环丁烷基)-3-丁烯酸二苯甲基酯、3-甲基-2-〔4-氯亚硫酰基-2-氧代-3-(α-叔丁氧羰基氨基苯基乙酰氨基)-1-氮杂环丁烷基〕-3-丁烯酸对硝基苄酯、3-甲基-2-(4-氯亚硫酰基-2-氧代-3-苯氧基乙酰氨基-1-氮杂环丁烷基)-3-丁烯酸苄酯和3-甲基-2-(4-氯亚硫酰基-2-氧代-3-乙酰氨基-1-氮杂环丁烷基)-3-丁烯酸二苯甲基酯。优选的氮杂环丁酮由式(2)代表，其中A为式
基团，R为苄基、苯氧甲基或噻吩基甲基。式2中优选的酯基R1为苄基或取代的苄基，尤其是对硝基苄基。
本发明的方法在惰性有机溶剂中在大约-15～60℃、优选大约-10～0℃的温度下进行。可用的溶剂在Kukolja的美国专利4，052，387中有述，其中描述了基本环化过程，该专利在此引作参考。优选的溶剂是非质子性溶剂，包括芳烃如苯、甲苯、二甲苯、氯苯等以及卤代烃如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷等。特别优选的溶剂是苯和甲苯。
如上所述，本发明的方法在基本上无水的条件下进行。可以存在微量的水;但是，最好保持该方法中反应混合物尽可能干燥。
在本发明的优选实施方案中，在环化反应期间还存在含氧化合物。本方法所用的含氧化合物在Chou的美国专利4，190，724中有述，该专利在此引作参考。本方法所用的含氧化合物选自下列各式所示的一组化合物
式中各R2独立地为C1-C4烷基;各R′2独立地为C1-C4烷基、C5-C6环烷基、苯基或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素取代的苯基;Z为(-CH2-)m、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-或-CH2-O-CH2CH2CH2-;m为4或5;Z′为
式中各Ro2为氢或C1-C4烷基，n为3-6。优选的含氧化合物为乙醚、正丙醚、丙酮和甲乙酮。特别优选的是乙醚。就每摩尔亚硫酰氯(2)而言，本方法中所用的含氧化合物的量优选为大约0.75～2摩尔。
在本发明的另一优选实施方案中，在环化期间存在不饱和化合物。可用在本方法中的不饱和化合物可以选自C2-C10链烯烃、C5-C10环烯烃、非共轭的C5-C10二烯、C3-C10丙二烯类和非共轭的C6-C10环二烯。这些烯类化合物的实例包括，例如，链烯烃如乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、1-戊烯、2-戊烯、1-己烯、3-己烯、1-庚烯、3-庚烯、1-辛烯、2-壬烯、3-壬烯、1-癸烯、5-癸烯等末端或非末端链烯烃;非共轭链二烯如1，4-戊二烯、1，4-己二烯、3-甲基-1，4-己二烯、1，5-己二烯、1，5-庚二烯、1，6-庚二烯等;非共轭环状二烯如1，4-环己二烯、1，4-环庚二烯等;丙二烯类如丙二烯、甲基丙二烯(1，2-丁二烯)、二甲基丙二烯(2，3-戊二烯)等;环烯如环戊烯、1-甲基环戊-2-烯、环己烯、环庚烯、环辛烯等。所述的链烯烃、链二烯或丙二烯类可以是直链或支链，可以被惰性基团取代，最好取代在烯类化合物的饱和碳原子上。例如，所述不饱和化合物可以被下述基团取代烷基如甲基、乙基或异丙基;卤素(最好在非烯丙位);酯化羧基;芳基如苯基或甲苯基;硝基;氰基;烷氧基如甲氧基或乙氧基;以及在本方法的条件下为惰性的类似的非质子性取代基。
非末端链烯烃可以以顺式或反式形式使用。优选的本发明的不饱和化合物为，例如，链烯类如1-戊烯、2-戊烯、1-己烯、2-己烯、1-庚烯、1-辛烯和1-癸烯;以及环烯如环戊烯和环己烯。特别优选的是1-己烯。
就每摩尔亚硫酰氯(2)而言，在本发明方法中优选使用大约1-2摩尔的不饱和化合物，特别优选的是大约1-1.5摩尔。每摩尔式(2)化合物用1摩尔不饱和化合物，尤其是1-己烯，可以得到最好的结果。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，在惰性溶剂中，在基本上无水的条件下，在大约-10～0℃的温度下，通过使式(2)的4-氯亚硫酰基氮杂环丁-2-酮与氯化锡、乙醚、1-己烯和硝基甲烷反应，形成式(1)化合物，其中就每摩尔氮杂环丁酮而言，各化合物的用量如下氯化锡为大约1.5～3摩尔;乙醚为大约0.75～2摩尔;1-己烯为大约1～2摩尔;而硝基甲烷为大约1～4摩尔。使用2.5摩尔当量的硝基甲烷和1.0摩尔当量的1-己烯及乙醚和氯化锡，得到了最好的收率。
本发明的方法通常如下进行。将4-氯亚硫酰基氮杂环丁酮(2)溶于无水的惰性有机溶剂中。将该溶液冷却至大约0～15℃。向其中加入硝基化合物，冷却至大约-10℃并搅拌。将催化剂以及含氧化合物和不饱和化合物(如果需要)置于溶剂中，冷却至大约-10℃，加到亚硫酰氯溶液中。在氮气下搅拌该溶液并使温度升至大约室温。通过例如过滤或离心从反应混合物中分出配合物，用惰性溶剂洗涤，用低级醇如甲醇使其分解，形成3-外亚甲基头孢烷亚砜酯固体沉淀物，过滤，洗涤并干燥备用。
如上所述，在已知的环化方法中使用上述定义的硝基化合物使反应速率和3-外亚甲基头孢烷亚砜酯的收率都得到了改进。所得的亚砜酯的收率通常比对照制备法高2～4%。这种收率增加和反应速率改进在大量生产3-外亚甲基头孢烷亚砜酯时具有很大的经济价值。3-外亚甲基头孢烷亚砜酯(1)在通过已知方法制备头孢菌素类抗生素如头孢氯即7β-苯基甘氨酰氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸中用作中间体，也可以用中间体(1)来制备头孢氨苄即7β-苯基甘氨酰氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸。因此，在本发明方法中所实现的收率增加，增加了这些有价值的抗生素化合物的生产能力。
硝基化合物能在改进反应速率的同时增加收率，其作用方式目前尚未确定。一种可能性是硝基化合物使不溶的金属亚硫酰氯配合物具有较大的自由度参与闭环反应而非副产物的形成。然而，硝基化合物是象所述的那样通过选择所希望的反应而不利于那些竞争反应来起作用，还是以某种其它方式来起作用，目前还不能确定。
下述实验部分是对本发明的进一步描述而不是对其进行限制。
一般描述硝基化合物(硝基甲烷、硝基乙烷、1-硝基丙烷和硝基苯)用氧化铝B(1级活性)干燥。甲苯用4A型分子筛干燥。所有反应均在干燥的氮气环境内进行。3-亚甲基头孢烯产物(式1)用HPLC检测，HPLC条件为4.5mm×5.0cm辛基封端的3μm柱，波长设定在254nm，流速为1.7ml/分，流动相为含32%四氢呋喃、0.5%磷酸的水。1H-NMR谱在CDCl3中测定，记录仪为QE-300(300MHz)分光计。缩写的含义如下s-单峰;d-双重峰;t-三重峰;q-四重峰;m-多重峰。
制备13-甲基-2-(2-氯亚硫酰基-4-氧代-3-亚氨基-1-氮杂环丁烷基)-3-丁烯酸(在此称之为亚硫酰氯)该标题产物如下制备。给一个1e的三颈圆底烧瓶装配以机械搅拌器、迪安-斯达克榻分水器、带有氮气入口管的冷凝器和温度计。然后，向该反应烧瓶中装入29.48g湿的聚(4-乙烯基吡啶/二乙烯基苯共聚物)(KF＝44.9%水)和796ml甲苯。将该浆状物在氮气氛下加热回流(110°-112℃)，通过迪安-斯达克榻装置收集160ml甲苯共沸物。用冰浴将浆状物冷却至60℃，然后向反应烧瓶中加入49.28g(97.8%纯度，96.1mmol)的(1B)-6-〔(苯氧基乙酰基)氨基〕青霉烷酸(4-硝基苯基)甲基酯-1-氧化物和21.86g(12.1mmol，1.26当量)的N-氯邻苯二甲酰亚胺。用甲苯(20ml)将各试剂冲洗到烧瓶中。将混合物加热回流120分钟(在109℃开始计时)，并收集另外59ml甲苯共沸物。然后立即将反应混合物冷却至15℃，过滤，固状聚合物/邻苯二甲酰亚胺滤饼用104ml甲苯洗涤后弃去。黄色亚硫酰氯溶液可直接使用，也可在氩气下储存在0°-5℃下待用。
1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)1.92(s，3H，CH3)，4.504.56(AB，2H，J＝15.1Hz，侧链 CH2)，4.99(s，1H，烯的CH2)，5.06(s，1H，-CHCOOpNB)，5.22(d，1H，J＝1.6Hz，烯的CH2)，5.255.33(AB，2H，J＝12.9Hz，pNB CH2)，5.53(d，1H，J＝4.6Hz，氮杂环丁酮H)，6.27(dd，1H，J＝4.6Hz and 10.8Hz，氮杂环丁酮H)，6.90(dd，2H，J＝7.4Hz and 8.5Hz，侧链ArH)，7.01(t，1H，J＝7.4，side chain ArH)，7.30(dd，2H，J＝7.4Hz and 8.5Hz，侧链ArH)，7.50(AA′BB′，2H，J＝8.9Hz，pNB ArH)，7.98(d，1H，J＝10.8Hz，N-H)，8.23(AA′BB′，2H，J＝8.9Hz，pNB ArH).
在下述各实施例中，制得了3-亚甲基-7-〔(苯氧基乙酰基)氨基〕头孢烯-4-羧酸(4-硝基苯基)甲基酯1-氧化物(1)。表1是对各实施例的结果综述。
实施例1给500ml三颈圆底烧瓶装配以机械搅拌器、氮气入口管和温度计。将220ml亚硫酰氯(按(1B)-6-〔(苯氧基乙酰基)氨基〕青霉烷酸(4-硝基苯基)甲基酯-1-氧化物计算为25.5mmol)的甲苯溶液加到反应烧瓶中。在另一50ml烧瓶中加入10ml甲苯和乙醚〔2.5ml(1.76g，23.9mmol〕，将该溶液冷却至0～-5℃。向甲苯/乙醚溶液中加入氯化锡(Ⅳ)〔5.1ml(11.36g)，43.6mmol〕，用丙酮/干冰浴将所得浆状物立即冷却至0℃。将亚硫酰氯的甲苯溶液冷却至15℃，在5-10秒内用5ml甲苯冲洗液将氯化锡(Ⅳ)/乙醚/甲苯浆状物加到亚硫酰氯中。令生成的浆状物放热，使温度升至21-23℃，在氮气下搅拌18小时。
将浆状物过滤，用25ml甲苯洗涤，与70ml甲醇一起返回到反应烧瓶中。搅拌所得浆状物，使其在21～23℃结晶15分钟。然后将浆状物冷却至0～5℃，再搅拌3小时45分钟。在此甲醇处理进行到2小时时，加入15ml去离子水。
将浆状物过滤，用30ml甲醇洗涤产物。在真空炉中将浅色固体物于45～60℃下干燥15～16小时。3-亚甲基-7-〔(苯氧基乙酰基)氨基〕头孢烷-4-羧酸(4-硝基苯基)甲基酯1-氧化物(1)的实验校正后的孤立收率(isolated yield)为68.1%(9.21g，理论量为12.74g)。经HPLC平行测定，其纯度为94.2%。
1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)3.57∶3.74(AB，2H，J＝14.1Hz，CH2)，4.55(s，2H，侧链CH2)，4.89(d，1H，J＝4.80Hz，氮杂环丁酮H)，5.28(s，2H，pNB CH2)，5.31(s，1H，-CHCOOpNB)，5.48(d，1H，J＝1.50Hz，外CH2)，5.78(s，1H，外CH2)，6.03(dd，1H，J＝4.80Hz和10.70Hz，氮杂环丁酮H)，6.93(dd，2H，J＝8.30Hz和7.40Hz，侧链ArH)，7.0(t，1H，J＝Hz，侧链ArH)，7.29(dd，2H，J＝8.30Hz and 7.40Hz，侧链ArH)，7.49(AA′BB′，2H，J＝8.90Hz，pNB ArH)，8.11(d，1H，J＝10.70Hz，N-H)，8.25(AA′BB′，2H，J＝8.90Hz，pNB ArH).
实施例2重复上述实施例1，不同的是，在加入0℃的氯化锡(Ⅳ)/乙醚/甲苯浆状物之前，先将亚硫酰氯的甲苯溶液冷却至-50℃;在甲醇搅拌期间不加水。实验校正后，(1)的孤立收率为65.3%(8.5g，理论量＝12.33g)。经HPLC平行测定，纯度为94.7%。
实施例3重复上述实施例1，不同的是，在加入0℃的氯化锡(Ⅳ)/乙醚/甲苯浆状物之前先将亚硫酰氯的甲苯溶液冷却至-10℃;在甲醇搅拌期间不加水。实验校正后，(1)的孤立收率为66.3%(8.45g，理论量＝12.33g)。经HPLC平行测定，纯度为96.7%。
实施例4重复上述实施例1，不同的是，在反应中未使用乙醚;在甲醇搅拌期间不加水，实验校正后，(1)的孤立收率为50.5%(10.15g，理论量＝19.58g)。经HPLC平行测定，纯度为97.3%。
实施例5在装配有机械搅拌器、氮气入口管和温度计的500ml三颈圆底烧瓶中装入192ml亚硫酰氯的甲苯溶液(按(1B)-6-〔(苯氧基乙酰基)氨基〕青霉烷酸(4-硝基苯基)甲基酯-1-氧化物计算为25.5mmol)。在另一50ml烧瓶中加入10ml甲苯。将该甲苯冷却至0～-5℃然后加入氯化锡(Ⅳ)〔5.1ml(11.36g)，43.6mmol〕。用丙酮/干冰浴立即将所得溶液冷却至-10℃。向亚硫酰氯溶液中加入硝基甲烷〔3.5ml(3.94g)，64.6mmol〕，用丙酮/干冰浴将所得溶液冷却至-10℃。在5～10秒钟内用5ml甲苯冲洗液将氯化锡(Ⅳ)/甲苯溶液加到-10℃的亚硫酰氯溶液中。令所得浆状物放热使温度升至21～23℃，在氮气下搅拌4小时。
将浆状物过滤，用25ml甲苯洗涤，然后与70ml甲醇一起返回到反应烧瓶中。搅拌所得浆状物，使其在21～23℃结晶15分钟。然后将该浆状物冷却至0～5℃，再搅拌3小时45分钟。在用甲醇处理进行到2小时时，加入15ml去离子水。
将浆状物过滤，用30ml甲醇洗涤产物。将浅色固体在真空炉中于45～60℃下干燥15～16小时。实验校正后，(1)的孤立收率为60.9%(7.96g，理论量＝12.74g)。经HPLC平行测定，纯度为97.4%。
实施例6重复上述实施例5，不同的是，在加入氯化锡(Ⅳ)/甲苯之前，还在亚硫酰氯的甲苯溶液中加入了1-己烯〔3.2ml(2.17g)，25.8mmol〕。实验校正后，(1)的孤立收率为65.2%(8.47g，理论量＝12.74g)。经HPLC平行测定，纯度为98.0%。
实施例7在装配有机械搅拌器、氮气入口管和温度计的500ml三颈圆底烧瓶中装入179ml亚硫酰氯的甲苯溶液(按(1B)-6-〔(苯氧基乙酰基)氨基〕青霉烷酸(4-硝基苯基)甲基酯-1-氧化物计算为24.7mmol)。在另一50ml烧瓶中加入10ml甲苯和乙醚〔2.4ml(1.70g)，22.9mmol〕。将该溶液冷却至0～5℃，然后向甲苯/乙醚溶液中加入氯化锡(Ⅳ)〔4.9ml(10.91g)，41.9mmol〕。用丙酮/干冰浴立即将所得浆状物冷却至并维持在0℃。向亚硫酰氯溶液中加入1-己烯〔3.1ml(2.10g)，25.0mmol〕，然后将所得溶液冷却至10℃。在5～10秒钟内用5ml甲苯冲洗液将0℃的氯化锡(Ⅳ)/乙醚/甲苯浆状物加到亚硫酰氯中。令所得浆状物放热使温度升至21～23℃，在氮气下搅拌4小时。
将浆状物过滤，用25ml甲苯洗涤，然后与80ml甲醇一起返回到反应烧瓶中。搅拌所得浆状物，使其在21～23℃结晶15分钟。然后将该浆状物冷却至0～5℃，再搅拌3小时45分钟。在甲醇搅拌期间不加水。
将浆状物过滤，用30ml甲醇洗涤产物。将浅色固体在真空炉中于45～60℃下干燥15～16小时。实验校正后，(1)的孤立收率为70.0%(8.9g，理论量＝12.34g)。经HPLC平行测定，纯度为97.1%。
实施例8重复上述实施例5，不同的是，如实施例1所述的那样使用乙醚〔2.5ml(1.76g)，23.9mmol〕。实验校正后，(1)的孤立收率为71.1%(9.60g，理论量＝12.74g)，经HPLC平行测定，纯度为94.3%。
实施例9在装配有机械搅拌器、氮气入口管和温度计的500ml三颈圆底烧瓶中装入179ml亚硫酰氯的甲苯溶液(按(1B)-6-〔(苯氧基乙酰基)氨基〕青霉烷酸(4-硝基苯基)甲基酯-1-氧化物计算为24.7mmol)。在另一50ml烧瓶中加入10ml甲苯和乙醚〔2.4ml(1.70g)，22.9mmol〕。将该溶液冷却至0～5℃，然后向该甲苯/乙醚溶液中加入氯化锡(Ⅳ)〔4.9ml(10.91g)，41.9mmol〕。用丙酮/干冰浴立即将所得浆状物冷却至并保持在0℃。向亚硫酰氯溶液中加入1-己烯〔3.1ml(2.10g)，25.0mmol〕和硝基甲烷〔3.3ml(3.72g)，60.9mmol〕，用丙酮/干冰浴将所得溶液冷却至0℃。在5～10秒钟内用5ml甲苯冲洗液将0℃的氯化锡(Ⅳ)/乙醚/甲苯浆状物加到0℃的亚硫酰氯中。令所得浆状物放热使温度升至21～23℃，在氮气下搅拌4小时。
将浆状物过滤，用25ml甲苯洗涤，然后与80ml甲醇一起返回到反应烧瓶中。搅拌所得浆状物，使其在21～23℃结晶15分钟。然后将该浆状物冷却至0～5℃，再搅拌3小时45分钟。在甲醇搅拌期间不加水。
将浆状物过滤，用30ml甲醇洗涤产物。将浅色固体在真空炉中于45～60℃下干燥15～16小时。实验校正后，(1)的孤立收率为72.2%(9.16g，理论量＝12.34g)。经HPLC平行测定，纯度为97.3%。
实施例10重复上述实施例5，不同的是，如实施例1所述的那样使用乙醚(2.5ml(1.76g)，23.9mmol〕，并用硝基苯〔6.6ml(8.21g)，64.1mmol〕代替硝基甲烷。另外亚硫酰氯/氯化锡(Ⅳ)/乙醚/甲苯/硝基苯浆状物在21～23℃下也只搅拌90分钟而不是4小时。实验校正后，(1)的孤立收率为70.5%(9.50g，理论量＝12.74g)。经HPLC平行测定，纯度为94.6%。
实施例11重复上述实施例5，不同的是，如实施例1所述的那样使用乙醚〔2.5ml(1.76g)，23.9mmol〕，并用1-硝基丙烷〔5.7ml(5.68g)，63.8mmol〕代替硝基甲烷。另外亚硫酰氯/氯化锡(Ⅳ)/乙醚/甲苯/1-硝基丙烷浆状物在21～23℃下也只搅拌90分钟而不是4小时。实验校正后，(1)的孤立收率为69.7%(9.13g，理论量＝12.74g)。经HPLC平行测定，纯度为97.2%。
实施例12重复上述实施例5，不同的是，如实施例1所述的那样使用乙醚〔2.5ml(1.76g)，23.9mmol〕，并用硝基乙烷〔4.6ml(4.80g)，64.0mmol〕代替硝基甲烷。另外亚硫酰氯/氯化锡(Ⅳ)/乙醚/甲苯/硝基乙烷浆状物在21～23℃下也只搅拌90分钟而不是4小时。实验校正后，(1)的孤立收率为69.5%(9.18g，理论量＝12.74g)。经HPLC平行测定，纯度为96.4%。
实施例13在装配有机械搅拌器、氮气入口管和温度计的500ml三颈圆底烧瓶中装入220ml亚硫酰氯的甲苯溶液(按(1B)-6-〔(苯氧基乙酰基)氨基〕青霉烷酸(4-硝基苯基)甲基酯-1-氧化物计算为25.5mmol)。将该亚硫酰氯溶液冷却至15℃，然后通过容量吸液管加入净态氯化钛(Ⅳ)〔5.6ml(9.69g)，51.1mmol〕。立即在氮气环境中将所得浆状物温热至并保护在60℃，总的反应时间为4小时。
将浆状物过滤，用25ml甲苯洗涤，然后与70ml甲醇一起返回到反应烧瓶中。搅拌所得浆状物，使其在21～23℃结晶15分钟。然后将该浆状物冷却至0～5℃，再搅拌3小时45分钟。在甲醇搅拌期间不加水。
将浆状物过滤，用30ml甲醇洗涤产物。将浅色固体在真空炉中于45～60℃下干燥15～16小时。实验校正后，(1)的孤立收率为65.4%(8.82g)，理论量＝12.74g)。经HPLC平行测定，纯度为94.4%。
实施例14重复上述实施例13，不同的是，先将硝基甲烷〔2.8ml(3.16g)，51.7mmol〕加到亚硫酰氯的甲苯溶液中，然后将其冷却至15℃，再加入氯化钛(Ⅳ)。实验校正后，(1)的孤立收率为68.8%(9.45g，理论量＝12.74g)，经HPLC平行测定，纯度为92.7%。
实施例15重复上述实施例13，不同的是，先将硝基甲烷〔3.5ml(3.94g)，64.6mmol〕和1-己烯〔3.2ml(2.17g)，25.8mmol〕加到亚硫酰氯的甲苯溶液中，然后将其冷却至15℃，再加入氯化钛(Ⅳ)。另外，亚硫酰氯/氯化钛(Ⅳ)/硝基甲烷/1-己烯浆状物在60℃也只搅拌3小时而不是4小时。实验校正后，(1)的孤立收率为68.2%(8.99g，理论量＝12.74g)。经HPLC平行测定，纯度为96.7%。
实施例16在装配有机械搅拌器、氮气入口管和温度计的500ml三颈圆底烧瓶中装入216ml亚硫酰氯的甲苯溶液(按(1B)-6-〔(苯氧基乙酰基)氨基〕青霉烷酸(4-硝基苯基)甲基酯-1-氧化物计算为25.5mmol)。将该亚硫酰氯溶液冷却至5℃。在充氮的手套袋中，将氯化锆(Ⅳ)〔20.3g(99.6%纯度)，86.8mmol〕称到50ml圆底烧瓶中，盖好该烧瓶，用注射器加入25ml甲苯。用另外25ml甲苯作清洗液，将氯化锆(Ⅳ)/甲苯浆状物加到5℃的亚硫酰氯甲苯溶液中。令所得浆状物放热使温度升至21-23℃，并在氮气中搅拌48小时。HPLC分析表明，反应尚未进行完全，所以将浆状物加热至60℃并维持3小时。
将浆状物过滤，然后与70ml甲醇一起返回到反应烧瓶中。经甲醇处理后未结晶出产物，所以未回收到(1)。
实施例17在装配有机械搅拌器、氮气入口管和温度计的500ml三颈圆底烧瓶中装入136ml亚硫酰氯的甲苯溶液(按(1B)-6-〔(苯氧基乙酰基)氨基〕青霉烷酸(4-硝基苯基)甲基酯-1-氧化物计算为19.3mmol)。将该亚硫酰氯溶液冷却至15℃。在充氮的手套袋中，将氯化锆(Ⅳ)〔7.7g(99.6%纯度)，32.9mmol〕称到50ml圆底烧瓶中，盖好该烧瓶，用注射器加入25ml甲苯和乙醚〔1.9ml(1.34g)，18.1mmol〕。用丙酮/干冰浴将氯化锆(Ⅳ)/乙醚/甲苯浆状物冷却至0℃，然后加到15℃的亚硫酰氯甲苯溶液中。用甲苯(5ml)冲洗试剂。令所得的浆状物放热使温度升至21～23℃，并在氮气下搅拌18小时。HPLC表明，反应尚未进行完全，所以将浆状物加热至60℃并维持1小时。
将浆状物过滤，然后与55ml甲醇一起返回到反应烧瓶中。搅拌所得浆状物，使其在21～23℃结晶15分钟。向浆状物中加入去离子水(10ml)，然后将该浆状物冷却至0～5℃，再搅拌1小时。
将浆状物过滤，用20ml甲醇洗涤产物。将浅色固体在真空炉中于45～60℃下干燥15～16小时。实验校正后，(1)的孤立收率为32.1%(3.36g，理论量＝9.64g)。经HPLC平行测定，纯度为92.0%。
实施例18在装配有机械搅拌器、氮气入口管和温度计的500ml三颈圆底烧瓶中装入216ml亚硫酰氯的甲苯溶液(按(1B)-6-〔(苯氧基乙酰基)氨基〕青霉烷酸(4-硝基苯基)甲基酯-1-氧化物计算为25.5mmol)。向该亚硫酰氯溶液中加入硝基甲烷〔80ml(90.16g)，1.48mmol〕，将所得溶液冷却至15℃。在充氮的手套袋中，将氯化锆(Ⅳ)〔10.1g(99.6%纯度)，43.2mmol〕称到50ml圆底烧瓶中，盖好烧瓶，用注射器加入甲苯(25ml)。用丙酮/干冰浴将氯化锆(Ⅳ)/甲苯浆状物冷却至0℃，然后加到15℃的亚硫酰氯/硝基甲烷的甲苯溶液中。开始时形成溶液，但在6分钟后开始沉淀出固体物。令反应放热使温度升至21～23℃，搅拌105分钟。在该反应期间内加入另外的硝基甲烷〔35ml(39.45g)，646.2mmol〕，将反应混合物维持在均相。将反应液转移到一个圆底烧瓶中(供减压蒸发)，其间使用了另外的硝基甲烷〔35ml(39.45g)，646.2mmol〕帮助转移。
将反应液减压蒸发，得到油状物，加入70ml甲醇。将所得浆状物冷却后，在0～5℃下搅拌100分钟。在用甲醇处理进行到50分钟时加入去离子水(15ml)。
将浆状物过滤，用30ml甲醇洗涤产物。将浅色固体在真空炉中于45～60℃下干燥15～16小时。实验校正后，(1)的孤立收率为66.2%(8.76g，理论量＝12.74g)。经HPLC平行测定，纯度为96.4%。(表1A～表1C见35页至38页)下面参见附图1，该
用硝基甲烷改进的、借助氯化锡(Ⅳ)进行的等温闭环反应。附图中所用的各符号的定义如下
-15℃，硝基甲烷 (A1)◆-15℃ (A2)■-0℃，硝基甲烷 (B1)◇-0℃ (B2)■--15℃，硝基甲烷 (C1)□ --15℃ (C2)在所给出的亚硫酰氯的温度下，在加或不加硝基甲烷(2.5当量)的条件下，按照实验1进行操作。图1表明，与不加硝基甲烷的反应相比，加硝基甲烷的反应显示出较快的闭环速率。此外，与不加硝基甲烷的反应相比，加硝基甲烷的反应外亚甲基产物的收率较高。
图2是速率比较的数学表示，该
，在反应的前30分钟期间，闭环速率(外亚甲基产物形成的百分率)在15℃、0℃和-15℃时分别增加了85%、191%和41%。数学上，A1由方程式Y＝3.6467X表示，而A2由Y＝1.9667X表示;B1由Y＝0.68000X，而B2由Y＝0.23333X表示;C1由Y＝0.10333X表示，而C2由Y＝7.3333×10-2表示。
权利要求
1.制备式(1)所示的3-外亚甲基头孢烷亚砜酯的方法，
式中A为氨基保护基或下式基团
式中R为羧酸的残基，R1为羧酸保护基，该方法包括，在基本上无水的条件下，在惰性溶剂中，将式(2)氯亚硫酰基氮杂环丁酮与路易斯酸型弗瑞德-克来福特催化剂和硝基化合物合并，反应温度和时间足以提供式(1)化合物
2.权利要求1的方法，其中所述硝基化合物选自硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯或硝基丙烷。
3.权利要求1的方法，其中所述路易斯酸型弗瑞德-克来福特催化剂选自氯化钛、氯化锆或氯化锡。
4.权利要求1的方法，其中合并步骤是在不饱和化合物存在下进行的。
5.权利要求4的方法，其中不饱和化合物为非共轭的C5-C10链二烯。
6.权利要求4的方法，其中不饱和化合物为C3-C10丙二烯类。
7.权利要求4的方法，其中不饱和化合物为C5-C10环烯。
8.权利要求7的方法，其中环烯为环戊烯或环己烯。
9.权利要求4的方法，其中不饱和化合物为C2-C10链烯烃。
10.权利要求9的方法，其中链烯烃为C5-C8链烯烃。
11.权利要求10的方法，其中链烯烃为直链或支链链烯烃。
12.权利要求11的方法，其中链烯烃为1-戊烯、1-己烯、2-己烯、1-庚烯或1-辛烯。
13.权利要求1的方法，其中合并步骤在含氧化合物存在下进行。
14.权利要求13的方法，其中含氧化合物具有下列各式结构
式中各R2独立地为C1-C4烷基;各R2′独立地为C1-C4烷基、C5-C6环烷基、苯基或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素取代的苯基;Z为(-CH2-)m、-CH2CH2-O-CH2CH2-或-CH2-O(-CH2-)3;m为4或5;Z′为
式中各R02为氢或C1-C4烷基，n为3～6。
15.权利要求14的方法，式中A具有下式结构
R为苄基、苯氧甲基或2-噻吩基;R1为苄基或取代的苄基。
16.权利要求15的方法，其中R为苯氧甲基，R1为对硝基苄基。
17.权利要求16的方法，其中含氧化合物具有下式结构
18.权利要求17的方法，其中含氧化合物为乙醚或丙酮。
19.权利要求1的方法，其中合并步骤是在含氧化合物和不饱和化合物存在下进行的。
20.权利要求19的方法，其中，就每摩尔4-氯亚硫酰基氮杂环丁酮而言，不饱和化合物的用量为大约1～2摩尔，而含氧化合物的用量为大约0.75～2摩尔。
21.权利要求20的方法，其中A为具有下式的基团
R为苯氧甲基，R1为4-硝基苄基;含氧化合物为乙醚;不饱和化合物为C5-C8链烯烃。
22.权利要求21的方法，其中链烯烃为直链烯烃。
23.权利要求1的方法，其中温度为大约-15～60℃。
24.权利要求23的方法，其中所述温度为大约-10～0℃。
25.制备下式所示的3-外-亚甲基-亚砜酯的方法，
式中A为氨基保护基或下式基团
式中R为羧酸的残基，R1为羧酸保护基，该方法包括，在基本上无水的条件下，将下式(2)的氯亚硫酰基氮杂环丁酮与路易斯酸型弗瑞德-克来福特催化剂和硝基化合物合并在惰性溶剂中，反应温度为大约-15～60℃，反应时间足以提供式(1)化合物;其中所述的催化剂选自氯化钛、氯化锆和氯化锡;硝基化合物选自硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯和硝基丙烷
26.权利要求25的方法，其中所述的合并步骤在不饱和化合物存在下进行，所述不饱和化合物选自C2-C10链烯烃、C5-C10环烯、C5-C10非共轭二烯、C3-C10丙二烯类和C6-C10非共轭环二烯。
27.权利要求25的方法，其中所述的合并步骤在含氧化合物存在下进行。
28.权利要求25的方法，其中所述的合并步骤在不饱和化合物和含氧化合物存在下进行。
29.权利要求28的方法，其中所述硝基化合物为硝基甲烷，所述路易斯酸型弗瑞德-克来福特催化剂为氯化锡。
30.权利要求29的方法，其中就每摩尔氮杂环丁酮而言，所述的硝基甲烷的用量为大约1～4摩尔;弗瑞德-克来福特催化剂的用量为大约1.0～3摩尔;含氧化合物的用量为大约0.75～2摩尔;所述不饱和化合物的用量为大约1～2摩尔。
31.权利要求30的方法，其中所述的不饱和化合物为1-己烯;所述的含氧化合物为乙醚。
32.权利要求31的方法，其中A为下式基团
R为苄基、苯氧甲基或2-噻吩基，R1为苄基或取代的苄基。
33.制备下式所示的3-外亚甲基头孢烷亚砜酯的方法，
式中A为氨基保护基或下式基团，
式中R为羧酸残基，R1为羧酸保护基，所述方法包括，在基本上无水的条件下，将式(2)所示的氯亚硫酰基氮杂环丁酮与路易斯酸型弗瑞德-克来福特催化剂、含氧化合物、不饱和化合物和硝基化合物在惰性溶剂中合并，反应温度为大约-15～60℃，反应时间足以提供式(1)化合物;其中所述催化剂选自氯化钛、氯化锆和氯化锡，而硝基化合物选自硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯和硝基丙烷;其中就每摩尔氮杂环丁酮而言，所述催化剂的用量为大约1.0～3摩尔，含氧化合物用量为大约0.75～2摩尔，不饱和化合物用量为大约1～2摩尔，而硝基化合物用量为大约1～4摩尔，
34.权利要求33的方法，其中所述不饱和化合物为1-己烯。
35.权利要求33的方法，其中所述含氧化合物为乙醚或丙酮。
36.权利要求33的方法，其中所述温度为大约-10～0℃。
37.权利要求33的方法，其中所述路易斯酸型催化剂为氯化锡。
38.权利要求37的方法，其中所述硝基化合物为硝基甲烷，其用量就每摩尔氮杂环丁酮而言为大约2.5摩尔。
39.权利要求33的方法，其中A为下式基团
R为苄基、苯氧甲基或2-噻吩基，R1为苄基或取代的苄基。
全文摘要
经过在无水条件下，在硝基化合物如硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷或硝基苯存在下，用路易斯酸型弗瑞德－克来福特催化剂使3-甲基-2-(4-氯亚硫酰基-2-氧代-3-氨基-1-氮杂环丁烷基)-3-丁烯酸酯环化，以改进的收率得到了3-外亚甲基头孢烷亚砜酯。
文档编号B01J27/135GK1063106SQ92100040
公开日1992年7月29日 申请日期1992年1月3日 优先权日1991年1月4日
发明者小·F·布朗, F·O·吉纳, 小·L·L·温纳洛斯基 申请人:伊莱利利公司