苯并杂环化合物的制作方法

专利名称：苯并杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明是关于用作医药的新的苯并杂环化合物。
欧洲专利公开EP 0382185(1990年8月15日公开)，WO 91/05549(1991年5月2日公开)及WO 91/16916(1991年11月14日公开)已经公开了具有抗后叶加压素活性的类似于本发明化合物的各种苯并杂环化合物。这些已知的化合物具有和本发明化合物类似的苯并杂环核化学结构，但其1-位上的取代基及抗后叶加压素活性程度是不同于本发明化合物的。
本发明的目的是提供式(1)的苯并杂环化合物或其盐，
其中R1是氢原子或卤原子。
R2是氢原子，氧，低级亚烷基(RCH＝)，羟基，低级烷氧基，低级链烯氧基，羟基取代的低级烷氧基，低级烷氧羰基取代的低级烷氧基，羧基取代的低级烷氧基，低级烷基磺酰氧基取代的低级烷氧基，邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷氧基，羟基取代的低级烷基，式-O-D-(CO)1NR4R5基团(其中D是低级链烯基，1是0或1，R4和R5相同或不同并可以是氢原子，低级烷基，低级链烷酰基，环烷基或可任选地带有低级烷基取代基的氨基取代的低级烷基，或者R4和R5可以和它们连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环，这些饱和杂环还可以插入或不插入氮原子，氧原子或硫原子，上述杂环可任选地被低级烷基或低级链烷酰基取代)，式-E(CO)1NR6R7基团(其中1定义同上，E是低级亚烷基，R6和R7可相同或不同，并且是氢原子，低级烷基，可任选地带有低级烷基取代基的氨基取代的低级烷基，或低级链烷酰基，或者R6和R7可以和它们连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环，这些饱和杂环可插入或不插入氮原子，氧原子或硫原子，上述杂环还可任选地被低级烷基，低级链烷酰基，或低级烷氧羰基所取代)，低级链烷酰氧基取代的低级烷基，低级烷氧羰基取代的低级烷基，可任选地被低级烷基或环烷基取代的氨基，羧基取代的低级烷基，低级烷基磺酰氧基取代的低级烷基，邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷基，咪唑基取代的低级烷基，1，2，4-三唑基取代的低级烷基，可任选地带有低级烷基取代基的氨基取代的低级链烷酰氧基，或者是咪唑基取代的低级烷氧基。
R3是氢原子，低级烷氧基或羟基取代的低级烷基。
B1和B2分别是亚甲基或式-NR8-基团(其中R8是氢原子或低级烷基)A是具有1-2个选自氧原子，氮和硫原子的5-或6-元不饱和杂环基。
R是式-NHRA基或是下式基团
其中RA是下式基团 ，噻吩基羰基，环烷羰基，在苯环上任选地有低级烷基取代基的苯基-低级链烷酰基。
本发明的式(Ⅰ)化合物及其盐具有优异的后叶加压素拮抗活性，例如，血管舒张活性，抗低血压活性，在肝内抑制糖的释放的活性，抑制小球膜细胞生长的活性，排水利尿活性，血小板凝集抑制活性，抑制呕吐的活性，因之它们可用作血管舒张药，低血压药，利尿药，血小板凝集抑制剂等，并且用来预防和治疗高血压，水肿，腹水，心力衰竭，肾功能失调，加压素分泌紊乱综合症(SIADH)，肝硬化，血钠过低，血钾过低，糖尿病，循环疾病，运动疾病等。另外，本发明的化合物及其盐还显示了后叶催产素拮抗活性，例如子宫平滑肌收缩抑制效应，乳液分泌抑制效应，前列腺素合成及分泌的抑制效应，血管舒张活性，因之用于预防和治疗与后叶催产素有关的疾病，特别是早产，痛经，子宫内膜炎，或用于停止分娩直到剖腹产。除此，本发明的化合物及其盐的特征是付作用较小，在活体中有长期的延迟效应。
上述式(1)的每个基团具体地说是下述基团“低级烷氧基”包括直链或支链的有1-6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等。
“低级烷基”包括直链或支链的有1-6个碳原子的烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基等。
“卤原子”包括氟原子，氯原子，溴原子和碘原子。
“低级亚烷基”包括1-6个碳原子的直链或支链的亚烷基，例如亚甲基，1，2-亚乙基，三亚甲基，2-甲基三亚甲基，2，2-二甲基三亚甲基，1-甲基三亚甲基，甲基亚甲基，乙基亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基等。
“羟基取代的低级烷氧基”包括被1-3个羟基取代的有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如羟甲氧基，2-羟乙氧基，1-羟乙氧基，3-羟丙氧基，2，3-二羟乙氧基，4-羟丁氧基，3，4二羟丁氧基，1，1-二甲基-2-羟乙氧基，5-羟戊氧基，6-羟己氧基，2-甲基-3-羟丙氧基，2，3，4-三羟丁氧基等。
“低级链烷酰基”包括1-6个碳原子的直链或支链的链烷酰基，例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，叔丁基羰基，己酰基等。
“羧基取代的低级烷基”包括其中烷基部分为1-6个碳原子的直链或支链烷烷基的羧烷基，例如羧甲基，2-羧乙基，1-羧乙基，3-羧丙基，4-羧丁基，5-羧戊基，6-羧己基，1，1-二甲基-2-羧乙基，2-甲基-3-羧丙基等。
“由R4和R5或R6和7与和它们连接的氮原子一起形成的5-或6-元饱和杂环基，它们可以插入或不插入氮原子，氧原子或硫原子”包括吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉代基，硫代码啉代基等。
“上述杂环基可被低级烷基或低级链烷酰基取代”包括上述杂环基可被1-3个选自1-6个碳原子的直链或支链烷基或选自1-6个碳原子的直链或支链链烷酰基取代，例如4-甲基哌嗪基，3，4-二甲基哌嗪基，3-乙基吡咯烷基，2-丙基吡咯烷基，3，4，5-三甲基哌啶基，4-丁基哌啶基，3-戊基吗啉代基，3-甲基硫代吗啉代基，4-己基哌嗪基，4-乙酰基哌嗪基，4-甲酰基-3-甲基哌嗪基，3-丙酰基吡咯烷基。2-丁酰基吡咯烷基，4-戊酰基哌啶基，3-己酰基吗啉代基，3，4，5-三乙酰基哌啶基等。
“上述杂环基可被低级烷基，低级链烷酰基或低级烷氧羰基取代”是指上述杂环基可被1-3个选自1-6个碳子的直链或支链烷基，选自1-6个碳原子的直链或支链链烷酰基，及选自在烷氧基部分有1-6个碳原子的直链或支链烷氧羰基所取代，例如4-甲基哌嗪基，3，4-二甲基哌嗪基，3-乙基吡咯烷基，2-丙基吡咯烷基，3，4，5-三甲基哌啶基，4-丁基哌啶基，3-戊基吗啉代基，3-甲基硫代吗啉代基，4-己基哌嗪基，4-乙酰基哌嗪基，4-甲酰基-3-甲基哌嗪基，3-丙酰基吡咯烷基，2-丁酰基吡咯烷基，4-戊酰基哌啶基，3-己酰基吗啉代基，3，4，5-三乙酰基哌啶基，4-叔丁氧羰基哌嗪基，3-甲氧羰基吡咯烷基，2-乙氧羰基吡咯烷基，4-丙氧羰基哌啶基，3-戊氧羰基吗啉代基，3-己氧羰基哌啶基，3，5-二甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪基，3-乙酰基-4-叔丁氧羰基哌嗪基等。
“有1-2个选自氧原子，氮原子及硫原子的杂原子的5-或6-元不饱和杂环基”包括咪唑基，吡咯基，咪唑啉基，吡啶基，嘧啶基，噁唑基，吡唑基，吡唑啉基，噻唑基，噻唑啉基，噻吩基，呋喃基，吡喃基，异噻唑基，异噁唑基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯啉基等。
“环烷羰基”是指在环烷基部分有3-8个碳原子的环烷羰基，例如环丙羰基，环丁羰基，环戊羰基，环己羰基，环庚羰基，环辛羰基等。
“其中苯基部分可任选地带低级烷基取代基的苯基-低级链烷酰基”包括其中苯基部分可以有任选的1-3个1-6个碳原子的直链或支链烷基并且链烷酰基部分有2-6个碳原子的直链或支链链烷酰基的苯基链烷酰基基团，例如苯乙酰基，3-苯基丙酰基，2-苯基丙酰基，4-苯基丁酰基，2，2-二甲基-3-苯基丙酰基，5-苯基戊酰基，6-苯基己酰基，(2-甲基苯基)乙酰基，(3-甲基苯基)乙酰基，(4-甲基苯基)乙酰基，2-(2-乙基苯基)丙酰基，3-(3-异丙基苯基)丙酰基，4-(3-丁基苯基)丁酰基，2，2-二甲基-3-(4-戊基苯基)丙酰基，5-(4-己基苯基)戊酰基，6-(3，4-二甲基苯基)己酰基，(3，4，5-三甲基苯基)乙酰基等。
“羟基取代的低级烷基”包括带1-3个羟基取代基的1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如羟甲基，2-羟乙基，1-羟乙基，3-羟丙基，2，3-二羟乙基，4-羟丁基，3，4-二羟丁基，1，1-二甲基-2-羟乙基，5-羟戊基，6-羟己基，2-甲基-3-羟丙基，2，3，4-三羟丁基等。
“低级亚烷基(RCH＝)”包括1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，例如亚甲基，亚乙基，亚丙基，异亚丙基，亚丁基，亚戊基，亚己基等。
“低级烷氧羰基取代的低级烷氧基”包括可以被在烷氧基部分有1-6个碳原子的直链或支链烷氧羰基取代的有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧羰基甲氧基，3-甲氧羰基丙氧基，乙氧羰基甲氧基，3-乙氧羰基丙氧基，4-乙氧羰基丁氧基，5-异丙氧羰基戊氧基，6-丙氧羰基己氧基，1，1-二甲基-2-丁氧羰基乙氧基，2-甲基-3-叔丁氧羰基丙氧基，2-戊氧羰基乙氧基，己氧羰基甲氧基等。
“羧基取代的低级烷氧基”包括其中烷氧基部分是有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基的羧基-烷氧基，例如羧甲氧基，2-羧乙氧基，1-羧乙氧基，3-羧丙氧基，4-羧丁氧基，5-羧戊氧基，6-羧己氧基，1，1-二甲基-2-羧乙氧基，2-甲基-3-羧丙氧基等。
“低级烷基磺酰氧基取代的低级烷氧基”包括其中烷基磺酰氧基部分是有1-6个碳原子的直链或支链的烷基磺酰氧基并且烷氧基部分是有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基的烷基磺酰氧基烷氧基，例如甲磺酰氧基甲氧基，3-甲磺酰氧基丙氧基，乙磺酰氧基甲氧基，3-乙磺酰氧基丙氧基，2-甲磺酰氧基乙氧基，4-乙磺酰氧基丁氧基，5-异丙磺酰氧基戊氧基，6-丙磺酰氧基己氧基，1，1-二甲基-2-丁磺酰氧基乙氧基，2-甲基-3-叔丁磺酰氧基丙氧基，2-戊磺酰氧基乙氧基，己磺酰氧基甲氧基等。
“邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷氧基”包括其中烷氧基部分是有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基的邻苯二甲酰亚氨基取代的烷氧基，例如邻苯二甲酰亚氨基甲氧基，2-邻苯二甲酰亚氨基乙氧基，1-邻苯二甲酰亚氨基乙氧基，3-邻苯二甲酰亚氨基丙氧基，4-邻苯二甲酰亚氨基丁氧基，5-邻苯二甲酰亚氨基戊氧基，6-邻苯二甲酰亚氨基己氧基，1，1-二甲基-2-邻苯二甲酰亚氨基乙氧基，2-甲基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙氧基等。
“低级烷氧羰基取代的低级烷基”包括其中烷氧羰基部分是有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧羰基并且烷基部分是有1-6个碳原子的直链或支链的烷基的烷氧羰基烷基，例如甲氧羰基甲基，3-甲氧羰基丙基，乙氧羰基甲基，3-乙氧羰基丙基，4-乙氧羰基丁基，5-异丙氧基戊基，6-丙氧羰基己基，1，1-二甲基-2-丁氧羰基乙基，2-甲基-3-叔丁氧羰基丙基，2-戊氧羰基乙基，己氧羰基甲基等。
“可以任选地有1-2个低级烷基或环烷基取代基的氨基”包括任选地被1-6个碳原子的直链或支链烷基或有3-8个碳原子的环烷基取代的氨基，例如氨基，甲氨基，乙氨基，丙氨基，异丙氨基，丁氨基，叔丁氨基，戊氨基，己氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二丁氨基，二戊氨基，二己氨基，N-甲基-N-乙氨基，N-乙基-N-丙氨基，N-甲基-N-丁氨基，N-甲基-N-己氨基，环丙氨基，环丁氨基，环戊氨基，环己氨基，环庚氨基，环辛氨基，二环丙基氨基，二环丁基氨基，二环戊基氨基，二环己基氨基，二环庚基氨基，二环辛基氨基，N-甲基-N-环丙基氨基，N-乙基-N-环丙基氨基，N-甲基-N-环戊基氨基，N-乙基-N-环己基氨基等。
“低级链烯氧基”包括2-6个碳原子的直链或支链链烯氧基，例如乙烯氧基，烯丙氧基，2-丁烯氧基，3-丁烯氧基，1-甲基烯丙氧基，2-戊烯氧基，2-己烯氧基等。
“环烷基”包括3-8个原子的环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。
“可以任选地有低级烷基取代基的氨基取代的低级烷基”包括被氨基取代的有1-6个碳原子的直链或支链烷基，上述氨基又任选地带有1-2个1-6个碳原子的直链或支链的烷基取代基，例如氨基甲基，2-氨基乙基，1-氨基乙基，3-氨基丙基，4-氨基丁基，5-氨基戊基，6-氨基己基，1，1-二甲基-2-氨基乙基，2-甲基-3-氨基丙基，甲氨基甲基，1-乙氨基乙基，2-丙氨基乙基，3-异丙氨基丙基，4-丁氨基丁基，5-戊氨基戊基，6-己氨基己基，二甲氨基乙基，2-二乙氨基乙基，2-二甲氨基乙基，(N-乙基-N-丙基氨基)甲基，2-(N-甲基-N-己基氨基)乙基等。
“低级烷氧羰基”包括在烷氧基部分有1-6个碳原子的直链或支链烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基等。
“低级链烷酰氧基取代的低级烷基”包括被有2-6个碳原子的直链或支链链烷酰氧基取代的1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如乙酰氧甲基，2-乙酰氧乙基，3-丙酰氧丙基，4-丁酰氧丁基，5-异丁酰氧戊基，1，1-二甲基-2-戊酰氧乙基，5-己酰氧戊基，6-乙酰氧己基，2-甲基-3-乙酰氧丙基等。
“低级烷基磺酰氧基取代的低级烷基”包括被1-6个碳原子的直链或支链烷磺酰氧基取代的1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲磺酰氧甲基，3-甲磺酰氧丙基，乙磺酰氧甲基，3-乙磺酰氧丙基，2-甲磺酰氧乙基，4-乙磺酰氧丁基，5-异丙磺酰氧戊基，6-丙磺酰氧己基，1，1-二甲基-2-丁磺酰氧乙基，2-甲基-3-叔丁磺酰氧丙基，2-戊磺酰氧乙基，己磺酰氧甲基等。
“邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷基”包括被邻苯二甲酰亚氨基取代的1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如邻苯二甲酰亚氨甲基，2-邻苯二甲酰亚氨基乙基，1-邻苯二甲酰亚氨基乙基，3-邻苯二甲酰亚氨基丙基，4-邻苯二甲酰亚氨基丁基，5-邻苯二甲酰亚氨基戊基，6-邻苯二甲酰亚氨基己基，1，1-二甲基-2-邻苯二甲酰亚氨基乙基，2-甲基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙基等。
“咪唑取代的低基烷基”包括被咪唑基取代的1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如(1-咪唑基)甲基，2-(1-咪唑基)乙基，1-(2-咪唑基)乙基，3-(4-咪唑基)丙基，4-(5-咪唑基)丁基，5-(1-咪唑基)戊基，6-(2-咪唑基)己基，1，1-二甲基-2-(1-咪唑基)乙基，2-甲基-3-(1-咪唑基)丙基等。
“1，2，4-三唑基取代的低级烷基”包括被1，2，4-三唑基取代的1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如(1，2，4-三唑-1-基)甲基，2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基，1-(1，2，4-三唑-1-基)乙基，3-(1，2，4-三唑-3-基)丙基，4-(1，2，4-三唑-5-基)丁基，5-(1，2，4-三唑-1-基)戊基，6-(1，2，4-三唑-3-基)己基，1，1-二甲基-2-(1，2，4-三唑-5-基)乙基，2-甲基-3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基等。
“咪唑基取代的低级烷氧基”包括被咪唑基取代的1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如(1-咪唑基)甲氧基，2-(1-咪唑基)乙氧基，1-(2-咪唑基)乙氧基，3-(4-咪唑基)丙氧基，4-(5-咪唑基)丁氧基，5-(1-咪唑基)戊氧基，6-(2-咪唑基)己氧基，1，1-二甲基-2-(1-咪唑基)乙氧基，2-甲基-3-(1-咪唑基)丙氧基等。
“可任选地有低级烷基取代基的氨基取代的低级链烷酰氧基”包括被氨基取代的2-6个碳原子的直链或支链链烷酰氧基，上述氨基又可任选地被1-2个有1-6个碳原子的直链或支链烷基取代，例如2-氨基乙酰氧基，3-氨基丙酰氧基，2-氨基丙酰氧基，4-氨基丁酰氧基，5-氨基戊酰氧基，6-氨基己酰氧基，2，2-二甲基-3-氨基丙酰氨基，2-甲基-3-氨基丙酰氧基，2-甲氨基乙酰氨基，2-乙氨基丙酰氧基，3-丙氨基丙酰氨基，3-异丙氨基丙酰氨基，4-丁氨基丁酰氧基，5-戊氨基戊酰氧基，6-己氨基己酰氧基，2-二甲氨基乙酰氧基，2-二乙氨基乙酰氧基，2-(N-乙基-N-丙基氨基)乙酰氧基，3-(N-甲基-N-己基氨基)丙酰氧基等。
“可任选地带有低级链烷酰基取代基的氨基”包括可任选地带有1-6个碳原子的直链或支链链烷酰基取代基的氨基，例如氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，异丙酰氨基，丁酰氨基，戊酰氨基，己酰氨基，甲酰氨基等。
“R19和R20与它们连接的氮原子一起形成的5-或6-元饱和杂环基，它们可以插入或不插入氮原子或氧原子”包括例如吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉代基等。
“上述杂环基可被任选地被低级烷基或低级链烷酰基取代的氨基所取代”包括例如，被1-3个氨基取代的上述杂环基，所述氨基又可任选地被1-6个碳原子的直链或支链烷基或被1-6个碳原子的直链或支链链烷酰基取代。例如4-甲基哌嗪基，3，4-二甲基哌嗪基，3-乙基吡咯烷基，2-丙基吡咯烷基，3，4，5-三甲基哌啶基，4-丁基哌啶基，3-戊基吗啉代基，3-甲基-4-乙酰氨基哌啶基，4-己基哌嗪基，4-乙酰氨基哌啶基，4-氨基哌啶基，2-丙酰氨基哌嗪基，2-异丙酰氨基吡咯烷基，3-丁酰氨基吗啉代基，4-甲基-3-乙酰氨基哌嗪基，3-戊酰氨基哌嗪基，4-己酰氨基哌啶基等。
本发明的苯并杂环化合物能用以下方法制备
反应方案-1
其中R，R1，R2，R3，A，B1和B2定义同上通过常规的氨基键生成反应使苯并杂环化合物(2)和羧酸化合物(3)反应可完成应方案-1的方法，酰胺键生成反应能在常规的氨基键生成反应的条件下进行，例如，(a)混合酸酐法，即首先使羧酸化合物(3)和卤代酸烷基酯反应生成混合酸酐，再使该产物和胺类化合物(2)反应的方法。
(b)活性酯法，即先将羧酸化合物(3)转化成活性酯如对硝基苯酯，N-羟基琥珀酰亚胺酯，1-羟基苯并三唑酯等，再使该产物和胺类化合物(2)反应的方法。
(c)碳化二亚胺法，即在活化剂如二环己基碳化二亚胺，羰基二咪唑等存在下使羧酸化合物(3)和胺类缩合的方法。
(d)其它方法，即通过用脱水剂如乙酸酐处理使羧酸化合物(3)转化为羧酸酐，再使该产物和胺类化合物反应的方法;在高温高压下使羧酸化合物(3)的低级醇的酯和胺类化合物(2)反应的方法;使羧酸化合物(3)的酰卤化合物，即羧酸酰卤化合物和胺类化合物(2)反应的方法。
在上述混合酸酐法(a)中使用的混合酸酐可以通过公知的Schotten-Baumann反应得到，不需从反应混合物中游离出反应产物，就可使其和胺类化合物(2)反应以便得到本发明所需的化合物(1)，Schotten-Baumann反应通常在碱性化合物存在下完成，碱性化合物是任何在Schotten-Baumann反应中通常使用的化合物，例如是有机碱化合物如三乙胺，三甲胺，吡啶，二甲苯胺，N-甲基吗啉，1，5-二氮杂双环(4.3.0)壬烯-5(DBN)，1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳烯-7(DBU)，1，4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷(DABCO)，及无机碱性化合物如碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠等，反应通常在约-20℃到约100℃，优选0℃到约50℃下，约5分钟到10小时，优选5分钟到2小时期间完成。
由此得到的混合酸酐和胺类化合物(2)之间的反应通常在-20℃到150℃，优选10℃到约50℃下，5分钟到约10小时，优选5分钟到5小时期间完成。混合酸酐法通常在溶剂中进行。溶剂可以是通常在混合酸酐法中使用的任何常规溶剂，例如卤代烃(如卤仿，二氯甲烷，二氯乙烷等)，芳香烃(如苯，甲苯，二甲苯等)，醚类(如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二甲氧基乙烷等)，酯类(如乙酸甲酯，乙酸乙酯等)，非质子极性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙腈，六甲基磷酰胺等)或者这些溶剂的混合物。被用于混合酸酐法中的卤代羧酸烷基酯包括例如氯代甲酸甲酯，溴代甲酸甲酯，氯代甲酸乙酯，溴代甲酸乙酯，氯代甲酸异丁酯等。在上述方法中，羧酸化合物(3)，卤代羧酸烷基酯和胺类化合物(2)通常以等摩尔量被使用，但是优选对每1摩尔胺类化合物(2)，分别使用约1-1.5摩尔的卤代羧酸烷基酯和羧酸化合物(3)。
在上述的另一种方法(d)中，如果用羧酸的酰卤和胺类化合物(2)反应，反应通常在碱性化合物存在下，在适当溶剂中完成。除了在Schotten-Baumann反应中使用的碱性化合物外，所述碱性化合物可以是任何常规使用的化合物，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，氢化钾等。除了在混合酸酐法中使用的溶剂以外，所用溶剂包括例如醇类(如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，3-甲氧基-1-丁醇，乙基溶纤剂，甲基溶纤剂等)，吡啶，丙酮，水等。胺类化合物(2)和酰卤的量无严格限定，但通常至少使用等摩尔量的酰卤，对每摩尔的胺类化合物(2)，优选使用约1-5摩尔的酰卤。反应通常在约-20℃到约180℃下进行，优选0℃到约150℃，约5分钟到约30小时。
在如含磷化合物缩合剂(例如三苯膦，二苯基磷酰氯，苯基-N-苯基磷酰胺氯化物，氯代磷酸二乙基酯，氰基磷酸二乙基酯，二苯基磷酰叠氮化物，双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酸氯化物等)存在下，通过使羧酸化合物(3)和胺类化合物(2)反应也能完成反应方案-1中的酰胺键生成反应。该反应通常在如上述酰卤和胺类化合物(2)反应中所使用的溶剂和碱性化合物存在下进行，反应温度从-20℃到150℃，优选0℃到约100℃，反应时间5分钟到约30小时。对一摩尔量的胺类化合物(2)至少使用等摩尔量的缩合剂和羧酸化合物(3)，优选1至2摩尔。
反应方案-2
其中RA，R1，R2，R3，A，B1和B2定义如上。
化合物(4)和化合物(5)的反应在与反应方案-1中化合物(2)和化合物(3)的反应的同样条件下进行。
反应方案-3
其中R，R1，R3，R4，R5，D，l，B1，A和B2定义如上，R2a是氧，R2b是羟基，R2c是式-O-D-(CO)1NR4R5基团(D，l，R4和R5定义同上)，R2d是低级亚烷基，R2m是低级烷氧基或低级链烯氧基，R21是低级烷基或低级链烯基，X是卤原子。
通过将化合物(1a)进行还原反应完成将化合物(1a)转变成化合物(1b)的反应。还原反应优选通过使用氢化剂完成。氢化剂包括例如氢化铝锂，硼氢化钠，三甲氧基硼氢化钠，硼氢化锂，二硼烷等。对1摩尔的原料化合物，至少使用等摩尔量的氢化剂，优选1-15摩尔。还原反应通常在适当的溶剂如水，低级醇(如甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等)，醚类(如四氢呋喃，乙醚，二异丙醚，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，等)或其混合物中，于-60℃至150℃，优选-30℃至100℃，约10分钟至约15小时期间完成。当用氢化铝锂或二硼烷作还原剂时，优选使用无水溶剂如四氢呋喃，乙醚，二异丙醚，二甘醇二甲醚等。
化合物(1b)和化合物(6)之间的反应通常在适当的惰性溶剂中，在有或没有碱性化化合物存在下完成，惰性溶剂包括例如芳烃(如苯，甲苯，二甲苯等)，醚类(如四氢呋喃，二噁烷，二甘醇二甲醚等)，卤代烃(如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等)，低级醇(如甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇等)，乙酸，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，吡啶，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺，或它们的混合物。碱性化合物包括例如金属碳酸盐，金属碳酸氢盐(如碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾等)，金属氢氧化物(氢氧化钠，氢氧化钾等)，氢化钠，钾，钠，氨基钠，金属醇化物(如甲醇钠，乙醇钠等)，有机碱性化合物(如吡啶，N-乙基二异丙基胺，二甲氨基吡啶，三乙胺，1，5-二氮杂双环(4.3.0)壬烯-5(DBN)，1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳烯-7(DBU)，1，4-二氮杂双环(2.2.2)辛烷(DABCO)等。化合物(1b)和化合物(6)的数量不受严格限制，但是对于1摩尔化合物(1b)，至少使用等摩尔量的化合物(6)，优选1摩尔到10摩尔。反应通常在0℃至约200℃，优0℃至约170℃，约30分钟至约30小时期间进行，在反应体系中可加入碱金属卤化物如碘化钠，碘化钾等。
转化化合物(1a)或为化合物(1d)的反应在适当溶剂中，在鏻盐和碱性化合物存在下进行。鏻盐包括例如下式的含磷化合物
其中R9是苯基，R10是氢原子或低级烷基，X定义同上。碱性化合物包括例如无机碱如钠，钾，氢化钠，氨基钠，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠等，有机碱如金属醇化物(如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等)，烷基锂，芳基锂或氨基锂(例如甲基锂，正丁基锂，苯基锂，二异丙基氨基锂等)，吡啶，哌啶，喹啉，三乙胺，N，N-二甲基苯胺等。溶剂可以是任何不影响反应的溶剂，包括例如醚类(如乙醚，二噁烷，四氢呋喃，单甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚等)，芳烃(如苯，甲苯，二甲苯等)，脂肪烃(如正己烷，庚烷，环己烷等)，非质子极性溶剂(如吡啶，N，N-二甲基苯胺，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，六甲基磷酰胺等)，醇类(如甲醇，乙醇，异丙醇等)等。反应通常在从-80℃至150℃，优选从-80℃至约120℃下进行0.5至约15小时。
化合物(1a)和化合物(21)之间的反应可以在与化合物(1b)和化合物(6)之间的反应的相同条件下进行。
反应方案-4
其中R，R1，A，B1和B2定义同上，R2a是亚甲基。
在适当溶剂中，在共氧化剂存在下通过和氧化剂一起反应完成转化化合物(1e)成为化合物(1f)的反应。在和氧化剂的反应中所使用的溶剂包括例如醚类(吡啶，二噁烷，四氢呋喃，乙醚等)，芳香烃(如苯，甲苯，二甲苯等)，卤代烃(如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳等)，酯类(如乙酸乙酯等)，水，醇类(如甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等)，或这些溶剂的混合物。共氧化剂包括有机胺的N-氧化物，如吡啶N-氧化物，N-乙基二异丙基胺N-氧化物，N-甲基吗啉N-氧化物，三甲胺N-氧化物，三乙胺N-氧化物等。氧化剂包括例如四氧化锇等。对每1摩尔原料化合物至少使用等摩尔量的氧化剂，优选1摩尔到5摩尔。反应于约-20℃至约150℃，优选室温至约100℃下进行，反应时间1至约10小时。
反应方案-5
其中R，R1，R3，R6，R7，E，B1，A和B2定义同上，R2f是低级烷氧羰基取代的低级烷基，R2g是羧基取代的低级烷基。
化合物(1g)的水解在酸性或碱性化合物存在下在适当溶剂中进行，或不用溶剂。溶剂包括例如水，醇类(如甲醇，乙醇，异丙醇等)，酮类(如丙酮，甲乙酮等)，醚类(如二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚等)，脂肪酸类(如乙酸，甲酸等)，或这些溶剂的混合物。酸包括例如无机酸(如盐酸，硫酸，氢溴酸等)和有机酸(如甲酸，乙酸，芳磺酸等)，碱性化合物包括例如金属碳酸盐(如碳酸钠，碳酸钾等)，金属氢氧化物(如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等)等。反应通常于室温至约200℃，优选室温至约150℃下进行，反应时间10分钟至约25小时。
化合物(1h)的酯化反应通过使原料化合物和醇(如甲醇，乙醇，异丙醇等)在无机酸(如盐酸，硫酸等)或卤化剂(如亚硫酰氯，三氯氧磷，五氯化磷，三氯化磷)存在下进行，反应温度从0℃至150℃，优选50℃至100℃，反应时间约1至10小时。
化合物(1h)和化合物(8)之间的反应按照与反应方案-1中的化合物(2)和化合物(3)之间的反应相同的条件进行。
反应方案-6
其中R，R1，R3，A，B1，B2，R4，R5和D定义同上，R2h是低级烷氧羰基取代的低级烷氧基，R2i是羧基取代的低级烷氧基。
化合物(1j)的水解按照与反应方案-5中化合物(1g)水解的相同条件进行。
化合物(1k)的酯化按照与反应方案-5中化合物(1h)酯化的相同条件进行。
化合物(1k)和化合物(9)之间的反应按照反应方案-1中化合物(2)和化合物(3)之间反应的相同条件进行。
其中R，R1，R3，R2h，R4，R5，A，B1，B2，D和X定义同上，R2j是羟基取代的低级烷氧基，R11是低级烷基，R2k是低级磺酰氧基取代的低级烷氧基，R21是邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷氧基，M是碱金属如钾，钠等，R2t是式-O-D-NR4R5基团(其中D，R4，R5定义同上)，R2u是咪唑基取代的低级烷氧基。
转变化合物(1m)成为化合物(1n)的反应按照反应方案-3中转变化合物(1a)成为化合物(1b)的反应的相同条件进行。
化合物(1n)和化合物(10)之间的反应按照反应方案-3中化合物(1b)和化合物(6)之间反应的相同条件进行。
化合物(1o)和化合物(11)之的反应按照反应方案3中化合物(1b)和化合物(6)之反应相同的条件进行。
转变化合物(1p)成为化合物(1q)的反应通过在适当溶剂中使化合物(1p)和肼反应或通过化合物(1p)的水解进行。在和肼反应中使用的溶剂包括例如在反应方案-1中的化合物(2)和化合物(3)之间反应使用的溶剂及水。反应通常在0℃至约120℃，优选0℃至约100℃，0.5至5小时内完成。对于每1摩尔化合物(1p)，至少使用等摩尔量的肼，优选1-5摩尔。
上述水解反应在酸性或碱性化合物存在下，在适当溶剂中进行，或不用溶剂。使用的溶剂包括例如水，醇(如甲醇，乙醇，异丙醇等)，酮(如丙酮，甲乙酮等)，醚(如二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚)，脂肪酸(如乙酸，甲酸等)或这些溶剂的混合物，所用酸包括例如无机酸(如盐酸，硫酸，氢溴酸等)和有机酸(如甲酸，乙酸，芳磺酸等)。碱性化合物包括例如金属碳酸盐(如碳酸钠，碳酸钾等)，金属氢氧化物(如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等)等。反应通常在室温至约200℃下，优选室温至约150℃，10分钟至约25小时内完成。
化合物(1o)和化合物(27)之间的反应以及化合物(1o)和化合物(23)之间的反应按照与反应方案-3中化合物(1b)和化合物(6)之间的相同的反应条件进行。
反应方案-8
其中R，R1，R3，A，B1，B2，和X定义同上，R4a是低级烷基，环烷基或可任选地带有低级烷基取代基的氨基取代的低级烷基，R13和R14分别是氢原子或低级烷基，R4b是低级链烷酰基，R5a是氢原子，低级烷基，低级链烷酰基，环烷基或可任选地带有低级烷基取代基的氨基取代的低级烷基。
化合物(1r)和化合物(12)之间的反应按照与反应方案-3中化合物(1b)和化合物(6)之间反应相同的条件进行。
(1r)化合物和化合物(13)之间的反应在还原剂存在下，在适当溶剂中进行，或不用溶剂。溶剂包括例如水，醇(如甲醇，乙醇，异丙醇等)，乙腈，甲酸，乙酸，醚(如二噁烷，乙醚，二甘醇二甲醚，四氢呋喃等)，芳烃(如苯，甲苯，二甲苯等)或其混合物。还原剂包括例如甲酸，脂肪酸的碱金属盐(如甲酸钠等)，氢化试剂(如硼氢化钠，氰基硼氢化钠，氢化铝锂等)，催化还原试剂(如钯黑，钯炭，氧化铂，铂黑，瑞尼镍等)等。
当用甲酸作还原剂时，反应通常在从室温至约200℃，优选约50℃至约150℃下，约1到10小时完成。使用对化合物(1r)过量的甲酸。
当使用氢化试剂时，反应通常于约-30℃至约100℃，优选约0℃至约70℃，约30分钟至约12小时完成，对每摩尔化合物(1r)，使用1-20摩尔量的氢化试剂，优选1-6摩尔。具体地说，当用氢化铝锂作还原剂时，所用溶剂优选醚(如乙醚，二噁烷，四氢呋喃，二甘醇二甲醚等)或芳烃(如苯，甲苯，二甲苯)。
而且，当采用还原剂时，反应通常在大气压至20atm压力氢，优选大气压至10atm氢下，或在氢给予体如甲酸，甲酸铵，环己烯，水合肼等存在下进行，反应温度-30℃至100℃，优选0℃至60℃，反应时间约1至12小时，所用还原剂数量通常为化合物(1r)重量的约0.1-40%，优选1-20%，对于化合物(1r)，通常使用至少等摩尔量的化合物(13)，优选等摩尔量至过量。
化合物(1r)和化合物(14)之间反应按照与在反应方案-1中化合物(2)和化合物(3)之间反应的相同条件进行。
反应方案-9
其中R，R1，R3，A，B1，B2，R13，R14，E，R4b，l和x定义同上，R6a是低级烷基或可任选地带有低级烷基取代基的氨基取代的低级烷基，R7a是氢原子，低级烷基，可任选地带有低级烷基取代基的氨基取代的低级烷基，或低级链烷酰基。
化合物(1u)和化合物(25)之间的反应按照与反应方案-3中的化合物(1b)和化合物(6)之间的反应的相同条件进行。
化合物(1u)和化合物(13)之间的反应按照与反应方案-8中的化合物(1r)和化合物(13)之间的反应的相同条件进行。化合物(1u)和化合物(14)之间的反应按照与反应方案-1中的化合物(2)与化合物(3)的反应的相同条件进行。
反应方案-10
其中R，R1，R2，R3，B1，B2，A，R8和x定义同上。
化合物(1Wa)或化合物(1Wb)和化合物(15)之间的反应按照与反应方案-3中化合物(1b)和化合物(6)之间的反应的相同条件进行。
反应方案-11
其中R，R1，R2a，R3，A，B1和B2定义同上，R15和R16相同或不同，并且是氢原子，低级烷基或环烷基。
转变化合物(1a)成为化合物(1y)的反应在有或无脱水剂存在下，在适当溶剂中或不用溶剂进行。溶剂包括例如醇(如甲醇，乙醇，异丙醇等)，芳香烃(如苯，甲苯，二甲苯等)，卤代烃(如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，四氯化碳等)，非质子极性溶剂(如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等)，或这些溶剂的混合物，脱水剂包括例如通常为干燥溶剂所用的干燥剂(如分子筛等)，无机酸(如盐酸，硫酸，三氟化硼等)，有机酸(如对甲苯磺酸等)或其混合物。反应通常在室温至250℃，优选约从50℃至约200℃，1至约48小时完成。化合物(16)的用量无严格限制，但对于1摩尔化合物(1a)至少使用等摩尔量的化合物(16)，优选1摩尔至1摩尔以上。当使用干燥剂作脱水剂时应过量，当用酸作脱水剂时，应使用催化量。
其后的还原反应可通过各种还原反应完成，例如通过在适当溶剂中，在催化剂存在下的催化氢化反应。溶剂包括例如水，乙酸，醇(如甲醇，乙醇，异丙醇等)，烃类(己烷，环己烷等)，醚(如二甘醇二甲醚，二噁烷，四氢呋喃，乙醚等)，酯(如乙酸乙酯，乙酸甲酯等)，非质子极性溶剂(如二甲基甲酰胺等)或这些溶剂的混合物，催化剂例如是钯，钯黑，钯炭，铂，氧化铂，铜铬铁(Copper Chromite)，瑞尼镍等。所用催化剂的量通常为每1摩尔原料化合物0.02至1摩尔。反应通常在-20℃至100℃，优选0℃至70℃下，于1atm至10atm氢压下进行0.5至20小时。
上述的还原条件也能用于此还原反应，但采用氢化试剂进行还原更为优选。氢化试剂包括例如氢化铝锂，硼氢化钠，二硼烷等，对于1摩尔化合物(1a)，其用量至少为等摩尔量，优选1摩尔至10摩尔。反应在适当溶剂中进行，溶剂如水，低级醇(甲醇，乙醇，异丙醇等)，醚(如四氢呋喃，乙醚，二甘醇二甲醚等)，二甲基甲酰胺或者这些溶剂的混合物，反应温度为约-60℃至约50℃，优选-30℃至室温，反应时间10分钟至约15小时，当使用氢化铝锂或二硼烷为还原剂时，优选使用无水溶剂如乙醚，四氢呋喃，二甘醇二甲醚等。
当化合物(1y)中的R15和R16中的至少一个是氢原子时，通过将其和化合物(12)或化合物(13)，按照与反应方案-8中化合物(1r)和化合物(12)或化合物(13)之间反应相同的条件，可将上述化合物转变成其中R15和R16中的至少一个是低级烷基的化合物(1y)。
原料化合物(3)或(4)可按下述方法制备。
反应方案-12
其中R17是低级烷基，RA和A定义如上。
化合物(17)和化合物(18)之间的反应按照与反应方案-1中化合物(2)和化合(3)之间的反应的相同条件进行。
化合物(19)的水解反应按照与反应方案-5中化合物(1g)水解的相同条件进行。
反应方案-13
其中R1，R2，R3，A，B1和B2定义同上化合物(2)和化合物(19)之的反应按照与反应方案-1中化合物(2)和化合物(3)之间的反应的相同条件进行。
化合物(20)的还原反应例如通过(ⅰ)在适当溶剂中使用还原催化剂或(ⅱ)在惰性溶剂中通过使用金属或金属盐和酸的混合物，或者金属或金属盐和碱金属氢氧化物，硫化物，铵盐等的混合物作为还原剂来完成。
当采用方法(ⅰ)时，溶剂包括例如水，乙酸，醇(如甲醇，乙醇，异丙醇等)，烃(如己烷，环己烷等)，醚(如二噁烷，四氢呋喃，乙醚，二甘醇二甲醚等)，酯(如乙酸乙酯，乙酸甲酯等)，非质子极性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺等)或这些溶剂的混合物。还原催化剂包括例如钯，钯黑，钯炭，铂，氧化铂，铜酪铁(Ccpper Chromite)，瑞尼镍等。对每1摩尔原料化合物，所用催化剂量为0.02至1摩尔。反应通常在约-20℃至约150℃，优选0℃至100℃下，1atm至10atm氢压下进行0.5至约10小时。在反应体系中可加入酸(例如盐酸)。
采用方法(ⅱ)时，作为还原剂可使用铁，锌，锡或亚锡的氯化物和无机酸(例如盐酸，硫酸等)的混合物，或者铁，硫化铁，锌或锡和碱金属氢氧化物(如氢氧化钠等)，硫化物(如硫化铵等)氨水，铵盐(如氯化铵)等的混合物。惰性溶剂包括例如水，甲醇，乙醇，二噁烷，乙酸等。还原条件可按照所使用的还原剂类型来选择，例如，当用铁和盐酸的混合物作还原剂时，反应优选在0℃至约100℃下进行0.5至约10小时。对于1摩尔原料化合物，至少使用等摩尔量的还原剂，通常用1至20摩尔。
反应方案-14
其中R1，R2，R3，R18，B1和B2定义同上，P是0，1或2，R18a是低级烷氧羰基，R18b是羧基。
化合物(1B)的水解按照与反应方案-5中化合物(1g)水解的相同条件进行。化合物(1c)的酯化反应按照与反应方案-5中化合物(1h)酯化的相同条件进行。
反应方案-15
其中R1，R2，R3，R18，R19，R20，P，B1和B2定义同上，R18c是低级烷氧羰基取代的低级烷氧基，R18d是羧基取代的低级烷氧基，R18e是羟基取代的低级烷氧基及R18f是式-O-E-CO-NR19R20基团(E，R19，R20定义同上)。
化合物(1D)的水解按照与反应方案-5中化合物(1g)水解的相同条件进行。化合物(1E)的酯化按照与反应方案-5中化合物(1h)酯化的相同条件进行。
化合物(1E)和化合物(22)之间的反应按照与反应方案-1中化合物(2)和化合物(3)之间反应的相同条件进行。
转变化合物(1D)成为化合物(1F)的反应按照与反应方-3中转变化合物(1a)成为化合物(1b)的反应的相同条件进行。
反应方案-16
其中R1，R2，R18，P，R18e，R11，X，E，R12，R19，R20和M定义同上。
化合物(1F)和化合物(10)的反应按照与反应方案-7中化合物(1n)和化合物(10)之间的反应的相同条件进行。
化合物(1H)和化合物(22)的反应按照与反应方案-7中化合物(1n)和化合物(1O)之间的反应的相同条件进行。
化合物(1H)和化合(11)的反应按照与反应方案-7中化合物(1o)和化合物(11)的反应的相同条件进行。
化合物(1J)转变成化合物(1k)的反应按照反应方案-7中转变化合物(1p)成为化合物(1q)的反应的相同条件进行。
在这种反应中，有可能得到下式化合物
但可以很容易地从所需化合中除掉它。
反应方案-17
其中R1，R2，R3，R18，X，P，E，R4a，R13和R14定义同上，R19a是氢原子或低级烷基。
化合物(1L和化合物(12)的反应按照与反应方案-8中化合物(1r)和化合物(12)之间的反应的相同条件进行。化合物(1L)和化合物(13)的反应按照与反应方案-8中化合物(1r)和化合物(13)之间的反应的相同条件进行。
反应方案-18
其中R，R1，R2f，B1，B2，R3，R11，X，R12，M，R6和R7定义同上。R2m是羟基取代的低级烷基，R2n是低级磺酰氧基取代的低级烷基，R20是式-E-NR6R7基团(E，R6，R7定义同上)，R2p是邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷基，R2q是咪唑基取代的低级烷基，R2r是1，2，4-三唑基取代的低级烷基，R2a是低级链烷酰氧基取代的低级烷基。
转变化合物(1N)成为化合物(1O)的反应按照与反应方案-7中转变化合物(1m)成为化合物(1n)的反应的相同条件进行，化合物(1p)和化合物(8)之间的反应，化合物(1p)和化合物(23)的反应以及化合物(1P)和化合物(24)的反应均按照与反应方案-7中化合物(1n)和化合物(1O)的反应的相同条件进行。
化合物(1P)和化合物(11)的反应按照反应方案-7中化合物(1o)和化合物(11)的反应的相同条件进行。
转变化合物(1R)成为化合物(1S)的反应按照与反应方案-7中转变化合物(1P)成为化合物(1S)的反应的相同条件进行。
转变化合(10)成为化合物(1V)的反应通过使用式(R22)2O(26)或者式R22X(27)化合物(其中R22是低级链烷酰基，X定义同上)，使化合物(1O)进行低级链烷酰基化反应来完成。上述低级链烷酰基化反应在有或无碱性化合物存在下完成。碱性化合物包括例如碱金属(如钠，钾等)，氢氧化物，碳酸盐，上述碱金属的碳酸氢盐或有机碱如N，N-甲氨基吡啶，吡啶，哌啶等。反应可不用溶剂或在溶剂中进行。溶剂包括例如酮(如丙酮，甲乙酮等)，醚(如乙醚，二噁烷等)，芳烃(如苯，甲苯，二甲苯等)，水，吡啶等。对于原料化合物，至少用等摩尔量的化合物(7)及化合物(8)，但对于1摩尔原料化合物，优选使用1摩尔至1摩尔以上。上述反应在0℃至200℃，优选约0℃至约150℃下进行5分钟至约5天。
在本发明所需化合物(1)中，其中R6和R7形成4-位带有低级烷氧羰基取代基的哌嗪环的化合物(1)可以按照与反应方案-5中化合物(1g)水解的相同条件进行水解，转变为其中所述哌嗪环-4-位是氢的化合物(1)。
在化合物(1)中，其中R2和R3均为低级烷氧基并且它们键合在同一位置上的化合物(1)可按照与反应方案-5中化合物(1g)水解的相同条件进行水解，转变成其中R2是氧的化合物(1)。
在本发明所需化合物(1)中，带有酸基的化合物用药学上可接受的碱性化合物处理能很容易地转变成盐。碱性化合物包括例如金属氢氧化物(如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钙等))，碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(如碳酸钠，碳酸氢钠等)以及碱金属醇化物(如甲醇钠，乙醇钾等)。除此，在本发明所需化合物中，具有碱性基团的化合物通过用药学上可接受的酸处理能容易地转变成酸加成盐。所用酸包括例如无机酸(如硫酸，硝酸，盐酸，氢溴酸等)以及有机酸(如乙酸，对甲苯磺酸，乙磺酸，草酸，马来酸，富马酸，柠檬酸，琥珀酸，苯甲酸等)，这些盐如同化合物(1)那样也显示了极好的后叶加压素拮抗活性。
此外，本发明的化合物(1)包括立体异构体和光学异构体，这些异构体也可用作后叶加压素拮抗剂。
由此得到的本发明化合物能通过常规的分离方法很容易分离出来并提纯。所述分离方法例如是蒸馏方法，重结晶法，柱色谱法，离子交换色谱法，凝胶色谱法，亲合色谱法，制备薄层色谱法，溶剂提取法等。
本发明所需化合物(1)及其盐因之用作后叶加压素拮抗剂，并已以普通的药剂形式被使用，使用常规的稀释剂或载体如填充剂，增稠剂，粘合剂，润湿剂，崩解剂，表面活性剂，润滑剂等可制备药剂。按照所需的用法，可以选择各种形式的药物制剂，代表性的药剂形式是片剂，丸剂，粉末剂，溶液，悬浮液，乳液，颗粒剂，胶囊，栓剂，注射剂(溶液，悬浮液等)等。为了制成片剂，所用载体如赋形剂(例如乳糖，白糖，氯化钠，葡萄糖，尿素，淀粉，碳酸钙，高岭土，结晶纤维素，硅酸等)，粘合剂(如水，乙醇，丙醇，单纯糖浆，葡萄糖溶液，淀粉溶液，明胶溶液，羧甲基纤维素，虫胶，甲基纤维素，磷酸钾，聚乙烯吡咯烷酮等)，崩解剂(如干淀粉，藻酸钠，琼脂粉，褐藻淀粉碳酸氢钠，碳酸钙，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，十二烷基磺酸钠，硬脂酸单甘酯，淀粉，乳糖等)崩解抑制剂(如白糖，甘油三硬脂酸酯，可可脂，加氢油等)，吸收促进剂(如季铵碱，十二烷基磺酸钠等)，润湿剂(如甘油，淀粉等)，吸附剂(如淀粉，乳糖，高岭土，膨润土，胶体硅酸盐等)，润滑剂(如纯滑石，硬脂酸盐，硼酸粉，聚乙二醇等)等。而且片剂也可制成通常的包衣片剂，如蔗糖包衣片剂，明胶包衣片剂，包有肠溶衣的片剂，涂膜片剂，或双层或多层包衣片剂。在制备丸剂时，载体包括赋形剂(如葡萄糖，乳糖，可可脂，氢化植物油，高岭土，滑石等)，粘合剂(如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶，乙醇等)，崩解剂(如褐藻淀粉，琼脂等)等。制备栓剂时，载体包括例如聚乙二醇，可可脂，高级醇，高级醇的酯，明胶，半合成的甘油酯等。在制备胶囊时，可把本发明化合物和上述载体的混合物用普通的方法装入硬的明胶胶囊或软胶囊。在制备注射剂时，溶液，乳液及悬浮液均需消毒并且制成和血液是等渗的注射剂。在制备这种溶液，乳液及悬浮液时，使用常规的稀释剂，如水，乙醇，macrogol，聚乙二醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧异硬脂醇，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯等。此时，在药物制剂中可加入足够量的氯化钠，葡萄糖或甘油，以使它们成为等渗注射剂，并可加入通常的增溶剂，缓冲剂，麻醉剂。除此，若需要的话，药剂中还可加入着色剂，防腐剂，香料，调味剂，甜味剂及其它药剂。
加入到后叶加压素拮抗剂的本发明所需化合物的量无具体限定，可以很宽的范围内选择，但通常优选1-70%重量，更优选5-50%重量。
含本发明化合物(1)及其盐作为活性成份的后叶加压素拮抗剂能以任何方式给药。合适的给药方式取决于不同的药剂形式，患者的年龄，性别和其它状况，疾病的严重程度等。例如片剂，丸剂，溶液，悬浮液，乳液，颗粒剂及胶囊可口服给药，注射剂可单独或与其它辅助液(如葡萄糖，氨基酸溶液)一起静脉给药，如果需要，还可任选地单独进行肌肉内，皮内，皮下，或腹膜内给药。栓剂供直肠内给药。
本发明后叶加压素拮抗剂的用量可根据使用方法，患者年龄，性别和其它状况，疾病的严重程度等选择，但通常为每1kg体重，每天约0.60-50mg的本发明活性化合物。每单位剂量优选含约10到约1000mg活性化合物。
实施例以下列后叶加压素拮抗剂制剂，用于制备本发明预想化合物起始原料的方法的参考实施例，制备预想化合物方法的实施例，本发明预想化合物的活性试验对本发明以更详细地说明。
制剂例1以下列化合物制备涂膜片剂。
组分 量5-羟基-7-氯-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因 150g阿维塞尔(Avicel)(微晶纤维素商品名由Asahi Chemical Industry，Co.，Ltd.制造，Japan) 40g玉米淀粉 30g硬脂酸镁 2g羟丙基甲基纤维素 10g聚乙二醇-6000 3g蓖麻油 40g乙醇 40g本发明活性化合物，阿维塞尔，玉米淀粉和硬脂酸镁混合并捏合，使用常规的糖包衣杵(R 10mm)将混合物压片。所得的压片用由羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇-6000，蓖麻油和乙醇组成的涂膜剂涂布得到涂膜片剂。
制剂例2由下列组分制成片剂。
组分 量5-羟基-7-氯-1-[2-(5-甲基苯甲酰氨基)噻吩甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因 150g柠檬酸 1.0g乳糖 33.5g磷酸二钙 70.0gPullonic F-68 30.0g月桂基硫酸钠 15.0g聚乙烯基吡咯烷酮 15.0g聚乙二醇(Carbowax 1500) 4.5g聚乙二醇(Carbowax 6000) 45.0g玉米淀粉 30.0g干的硬脂酸钠 3.0g干的硬脂酸镁 3.0g乙醇 适量将本发明的活性化合物，柠檬酸，乳糖，磷酸二钙，Pullonic F-68和月桂基硫酸钠混合。此混合物用No.60的筛子过筛，用含聚乙烯吡咯烷酮，Carbowax 1500和6000的乙醇溶液成粒。如需要，向其中加入乙醇，使粉末混合物成糊状物。向上述混合物中加入玉米淀粉，将此混合物继续混合形成均一颗粒，所得的颗粒通过No.10筛，置之于一托盘中，然后在100℃的炉中干燥12到14小时，经干燥的颗粒用No.16筛过筛，加入干燥的月桂基硫酸钠和干燥的硬脂酸镁，所得混合物压片成所要的形状。
这样得到的核心片用滑石上粉以防潮湿。对此核片进行衬里涂布。为了制口服给药片剂，核心片上粉几次。为了使这些片具有圆的形状和光滑的表面，以润滑剂对此进行进一步的衬里涂布和涂布。此压片进一步以彩色涂料进行涂布直到得到预想的带色片剂。干燥后，经涂布的压片进行抛光得到预想的具有均匀光泽的片剂。
制剂例3用下列组分制得注射制剂。
组分 量5-羟基-7-氯-1-[2-(2-甲基苯甲酰氨基)-5-噻唑基羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因 5g聚乙二醇(分子量4000) 0.3g氯化钠 0.9g聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯 0.4g焦亚硫酸钠 0.1g
羟苯甲酸甲酯 0.18g羟苯甲酸丙酯 0.02g注射用蒸馏水 10.0ml上面的羟苯甲酸酯，焦亚硫酸钠和氯化钠在80℃，搅拌下溶于以上一半体积的蒸馏水中。将此得到的溶液冷至40℃，将本发明的活性化合物和聚乙二醇及聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯溶于上述溶液中。向此溶液中加入注射用蒸馏水调节到预想体积，用适宜的滤纸过滤消毒得到注射制剂。
参考实施例1向6-硝基烟酸(3.5g)中加入亚硫酰氯(50ml)，此混合物回流3小时，蒸发移去亚硫酰氯得6-硝基烟酰氯，将其搅拌下加到冰冷的7-氯-5-氧-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(3.4g)的吡啶(50ml)溶液中。所述混合物室温搅拌过夜。向反应混合物中加入水，此混合物以乙酸乙酯提取。提取液依次以0.1N盐酸水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥。减压蒸发上述溶液移去溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化得到7-氯-5-氧-1-(6-硝基烟酰基-2，3，4，5-四氢-1H苯并吖庚因(4.9g)，无色非晶形体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.85-2.60(2H，m)，2.75-2.95(2H，m)，3.10-4.00(1H，m)，4.20-5.20(1H，m)，6.55-6.75(1H，m)，7.15-7.30(1H，m)，7.75-7.90(2H，m)，8.12(1H，d，J＝8.3Hz)，8.46(1H，s)
参考实施例2将2N盐酸(50ml)加到还原铁(23.5g)中，所得混合物保持10分钟。过滤此混合物，以水和丙酮洗涤，然后干燥。向7-氯-5-氧-1-(6-硝基烟酰基)-2，3，4，5-1H-四氢-苯并吖庚因(9.4g)中加入乙酸(100ml)，在80℃下逐渐向其中加入上述还原铁粉。此混合物在同一温度下搅拌30分钟，在硅藻土上过滤。滤液用碳酸氢钠中和，以二氯甲烷提取，提取液以水洗涤，硫酸镁干燥。减压蒸发脱去溶剂，残余物用硅胶柱色谱纯化，进一步以二氯甲烷一乙醚重结晶得7-氯-5-氧-1-(6-氨基烟酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(6.5g)白色粉末。
M.P.210-213℃。
参考实施例3使用合适的起始化合物，用参考实施例1的同样方法制得下列化合物。
7-氯-5-甲氧羰基甲基-1-(6-硝基烟酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因。
白色粉末M.P.162-165℃(二氯甲烷-乙醚中重结晶);
7-氯-5-甲氧基羰基甲氧基-1-(6-硝基烟酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因白色粉末M.P.154-157℃(从二氯甲烷-乙醚中重结晶);
7-氯-1-(6-硝基烟酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因白色粉末，M.P.171-174℃(从二氯甲烷-乙醚中重结晶);
7-氯-4-甲基-1-(6-硝基烟酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4苯并二氮杂
无色非晶体1H-NMR(CDCl3)δ2.44(3H，s)，3.00-3.30(3H，m)，3.73(1H，d，J＝14.1Hz)，4.02(1H，d，J＝14.1Hz)，4.80-4.95(1H，m)，6.56(1H，d，J＝8.3Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.4，8.3Hz)，7.15-7.60(1H，m)，7.92(1H，dd，J＝2.1，8.3Hz)，8.14(1H，d，J＝8.2Hz)，8.36(1H，d，J＝1.7Hz)7-氯-5-氧-1-(5-硝基噻吩甲酰基)2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因白色粉末M.P.166-169℃(从二氯甲烷-乙醚中重结晶);
7-氯-5-氧-1-(5-硝基-2-糠酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因白色粉末M.P.124-126℃(从二氯甲烷-乙醚中重结晶);
7-氯-5-氧-1-(5-硝基-2-噻唑基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因白色粉末M.P.149-152℃(从二氯甲烷-乙醚中重结晶);
7-氯-5-氧-1-(5-硝基-1-吡啶羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因黄色粉末1H-NMR(CDCl3)δ1.70-2.75(2H，m)，2.80-3.70(3H，m)，4.60-5.30(1H，m)，6.59(1H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.4，8.3Hz)，7.89(1H，d，J＝2.4Hz)，7.94(1H，d，J＝8.6Hz)，8.52(1H，dd，J＝2.4，8.5Hz)，9.02(1H，d，J＝2.4Hz)7-氯-5-甲基-1-(6-硝基烟酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂
橙色粉末M.P.162.5-164℃(从二氯甲烷-乙醚中重结晶);
参考实施例4使用合适的起始化合物，以参考实施例2同样的方法制得下列化合物。
7-氯-5-甲氧羰基甲基-1-(6-氨基烟酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因。
白色粉末M.P.201-204℃(二氯甲烷-乙醚中重结晶);
7-氯-5-甲氧基羰基甲氧基-1-(6-氨基烟酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因无色非晶体
1H-NMR(CDCl3)δ1.60-2.60(4H，m)，2.60-3.00(1H，m)，3.77(3H，s)，4.05-4.45(2H，m)，4.50-5.20(2H，m)，4.70(2H，s)，6.30(1H，d，J＝8.6Hz)，6.60-6.75(1H，m)，7.05(1H，d，J＝2.4，8.3Hz)，7.10-7.70(2H，m)，7.80-8.15(1H，m)7-氯-1-(6-氨基烟酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因白色粉末M.P.228-231℃(从二氯甲烷-乙醚中重结晶);
7-氯-4-甲基-1-(6-氨基烟酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂
无色非晶体1H-NMR(CDCl3)δ2.41(3H，s)，3.00(3H，s)，3.67(1H，d，J＝14Hz)，3.99(1H，d，J＝14Hz)，4.68(2H，s)，4.80-5.10(1H，m)，6.28(1H，d，J＝8.6Hz)，6.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.29(1H，d，J＝2.3Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.3，8.6Hz)，7.90(1H，d，J＝2.3Hz)7-氯-5-氧-1-(5-氨基噻吩甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因黄色粉末1H-NMR(CDCl3)δ2.00-2.25(2H，m)，2.65-2.85(2H，m)，3.75-4.70(4H，m)，5.83(1H，d，J＝4.1Hz)，6.40(1H，d，J＝4.1Hz)，7.16(1H，d，J＝8.4Hz)，7.42(1H，dd，J＝2.5，8.4Hz)，7.87(1H，d，J＝2.5Hz)
7-氯-5-氧-1-(5-氨基-2-糠酰基)2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因绿色粉末M.P.151-154℃(从二氯甲烷-乙醚中重结晶);
7-氯-5-氧-1-(5-氨基-2-噻唑基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因黄色粉末M.P.142-144.5℃(从二氯甲烷-乙醚中重结晶);
7-氯-5-氧-1-(5-氨基-2-吡啶基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并吖庚因黄色粉末M.P.143-144.5℃(从二氯甲烷-乙醚中重结晶);
7-氯-5-甲基-1-(6-氨基烟酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯二氮杂
白色粉末M.P.191-193℃(从二氯甲烷-乙醚中重结晶);
参考实施例5冰冷搅拌下，向6-氨基烟酸甲酯(4g)的吡啶(40ml)溶液中加入2-甲基苯甲酰氯(6.73g)，此混合物于室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，过滤收集沉积的晶体，干燥得6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酸甲酯(5.7g)白色粉末。
M.P.167-169℃.
参考实施例6向6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酸甲酯(2.1g)的甲醇(30ml)溶液中加入5%氢氧化钠水溶液(24ml)，此混合物回流2小时。向反应溶液中加入水，此混合物以1N盐酸水溶液调至弱酸性，然后以乙醚提取。提取液以硫酸镁干燥，减压蒸发移去溶剂得6-(2-甲基苯甲酰氨基烟酸(2.1g)白色粒末M.P.235-238℃参考实施例7使用适当的起始化合物，以参考实施例1同样的方法制得下列化合物。
7-氯-5-甲氧基-1-(6-硝基烟酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因黄色粉末M.P.173-175℃(从二氯甲烷-乙醚中重结晶);
7-氯-5-烯丙氧基-1-(6-硝基烟酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因黄色粉末M.P.116-120℃(从二氯甲烷-乙醚中重结晶);
参考实施例8用合适的起始化合物，以参考实施例2同样的方法制得下列化合物。
7-氯-5-甲氧基-1-(6-氨基烟酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因无色非晶体1H-NMR(CDCl3)δ1.40-2.55(4H，m)，2.55-3.00(1H，m)，3.30-3.60(3H，m)，4.20-5.20(2H，m)，4.66(2H，brs)，6.30(1H，d，J＝8.5Hz)，6.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.3Hz)，7.30-7.65(2H，m)，7.80-8.10(1H，m)7-氯-5-烯丙氧基-1-(6-氨基烟酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因无色非晶体1H-NMR(CDCl3)δ1.50-2.60(4H，m)，2.60-3.00(1H，m)，4.00-4.30(2H，m)，4.40-4.80(4H，m)，5.00-5.50(2H，m)，5.80-6.20(1H，m)，6.29(1H，d，J＝8，4Hz)，6.65(1H，d，J＝8.3Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.3，8.3Hz)，7.10-7.70(2H，m)，7.80-8.10(1H，m)实施例1冰冷搅拌下，向7-氯-5-氧-1-(6-氨基烟酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.25g)的吡啶(2ml)溶液中加入2-甲基苯甲酰氯(0.18g)，此混合物室温搅拌1小时。向反应溶液中加入水，以乙酸乙酯提取混合物。提取液连续以0.1N盐酸水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥。减压蒸发所得溶液以移去溶剂，残余物由硅胶柱色谱法纯化得7-氯-5-氧-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.3g)，为无色非晶形体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.0-2.4(2H，m)，2.50(3H，s)，2.89(2H，t，J＝6.2Hz)，3.2-5.0(2H，br)，6.72(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.51(5H，m)，7.60(1H，dd，J＝2.3，8.7Hz)，7.86(1H，d，J＝2.5Hz)，8.09(1H，d，J＝1.7Hz)，8.24(1H，d，J＝8.7Hz)，8.50(1H，s)实施例2冰冷搅拌下，向7-氯-5-氧-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.3g)的甲醇(5ml)溶液中加入硼氢化钠(0.05g)，此混合物在室温搅拌1小时。向反应溶液中加入水，混合物以二氯甲烷提取。提取液以水洗涤，硫酸镁干燥。减压蒸发上述溶液脱去溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化得7-氯-5-羟基-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.2g)，为无色非晶形体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.60-2.60(4H，m)，2.46(3H，s)，2.70-2.95(1H，m)，3.73(1H，s)，4.65-5.65(2H，m)，6.57(1H，d，J＝8.1Hz)，7.00(1H，d，J＝6.5Hz)，7.15-8.40(8H，m)，8.70-8.90(1H，m)实施例3-5℃搅拌下，向甲基三苯基溴化鏻(0.86g)的四氢呋喃(20ml)的悬浮液中加入叔丁醇钾(0.23g)，此混合物在-5℃搅拌1小时。向此混合物中在同一温度下加入7-氯-5-氧-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.58g)，此混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物倾入冰水中，以乙酸乙酯提取。提取液以水洗，硫酸镁干燥。减压蒸发除去溶剂，残留物以硅胶柱色谱纯化得7-氯-5-亚甲基-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.28g)，黄色非晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.85-2.20(2H，m)，2.30-3.30(3H，m)，2.50(3H，s)，4.75-5.15(1H，m)，5.20-5.35(2H，m)，6.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.5，8.4Hz)，7.20-7.60(6H，m)，8.06(1H，d，J＝2Hz)，8.19(1H，d，J＝8.7Hz)，8.34(1H，s)实施例4向7-氯-5-亚甲基-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.28g)于叔醇(3ml)，吡啶(0.2ml)和水(1.2ml)的溶液中加入4%四氧化锇水溶液(0.2ml)。再加入4-甲基吗啉N-氧化物(0.1g)此混合物回流5小时，冷却。将饱和的亚硫酸氢钠水溶液加到反应混合物中，此混合物于室温中搅拌30分钟。向反应溶液中加入水，所得混合物用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物提取。提取液以水洗，硫酸镁干燥。减压蒸发除去溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化得7-氯-5-羟甲基-5-羟基-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.14g)无色非晶形体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50-2.60(3H，m)，2.45(3H，s)，2.60-2.95(1H，m)，3.60-4.25(4H，m)，4.70-5.10(1H，m)，6.54(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.3，8.3Hz)，7.10-7.70(5H，m)，7.82(1H，d，J＝2.3Hz)，8.10-8.30(2H，m)，8.83(1H，s)
实施例5向7-氯-5-甲氧羰基甲基-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(1.6g)的乙醇(20ml)悬浮液中加入5N氢氧化钠水溶液(4ml)，混合物于室温搅拌4小时。往反应混合物中加水，混合物以稀盐酸调至弱酸性，以二氯甲烷提取。提取液以水洗，硫酸镁干燥，减压蒸发脱去溶剂，残余物从乙醚中结晶，进一步从乙醚中重结晶得7-氯-5-羧甲基-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(1.5g)，白色粉末。
M.P.187-190℃实施例6冰冷搅拌下，向7-氯-5-羧甲基-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.35g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入N，N-双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.24g)，混合物在室温下搅拌15分钟。冰冷搅拌下，向混合物中加入二甲胺盐酸化物(0.078g)和三乙胺(0.31ml)，混合物于室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，反应混合物以二氯甲烷提取。提取液连续以稀氢氧化钠水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥。减压蒸发脱去溶剂，残留物经硅胶柱色谱法纯化，以二氯甲烷-乙醚重结晶得7-氯-5-二甲氨基羰基甲基-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.29g)，白色粉末。
M.P.197-198.5℃
实施例7向7-氯-5-甲氧基羰基甲氧基-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.4g)的乙醇(5ml)悬浮液中加入5N氢氧化钠水溶液(1ml)，混合物室温搅拌4小时。向反应混合物中加入水，混合物通过加入稀盐酸调至弱酸性，以二氯甲烷提取。提取液以水洗涤，硫酸镁干燥。减压蒸发脱去溶剂，残余物从乙醚中重结晶得7-氯-5-羧甲氧基-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.38g)，白色粉末。
M.P.220-222℃实施例8冰冷搅拌下，向7-氯-5-羧甲氧基-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.3g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入N，N-双(2-氧-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.2g)，上述混合物室温搅拌15分钟。接着，冰冷搅拌下，向此混合物中加入N-甲基哌嗪(0.09ml)和三乙胺(0.17ml)，所得混合物室温搅拌过夜。将水加入反应液中，混合物以二氯甲烷提取。以水洗提取液，硫酸镁干燥。减压蒸发脱去溶剂，残余物经硅胶柱色谱纯化得7-氯-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲氧基]-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.23g)无色非晶形体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.60-2.60(8H，m)，2.29，2.32(3H，s)，2.50(3H，s)，2.70-3.05(1H，m)，3.40-3.80(4H，m)，4.10-4.50(2H，m)，4.55-5.20(2H，m)，6.60-6.75(1H，m)，7.00-7.15(1H，m)，7.15-7.85(6H，m)，8.10-8.40(3H，m)
实施例9冰冷搅拌下，向7-氯-5-甲氧羰基甲氧基-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(1.2g)的四氯呋喃(15ml)溶液中加入硼氢化锂(0.1g)，此混合物于室温搅拌过夜。向反应溶液中加入水，混合物以乙酸乙酯提取。提取液以水洗涤，硫酸镁干燥。减压蒸发脱去溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化得7-氯-5-(2-羟基乙氧基)-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.73g)无色非晶形体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50-2.60(4H，m)，2.51(3H，s)，2.70-3.05(1H，m)，3.50-4.05(4H，m)，4.50-5.15(2H，m)，6.60-6.75(1H，m)，7.00-7.15(1H，m)，7.20-7.85(6H，m)，8.10-8.40(3H，m)实施例10冰冷搅拌下，向7-氯-5-(2-羟基乙氧基)-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.6g)的吡啶(5ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.11ml)，此混合物于室温搅拌2小时。向反应溶液中加入水，混合物用二氯甲烷提取，提取液用水洗，硫酸镁干燥。减压蒸发脱去溶剂，残留物经硅胶柱色谱纯化得7-氯-5-(2-甲磺酰氧基乙氧基)-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.55g)无色非晶形体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50-2.60(4H，m)，2.50(3H，s)，2.70-3.20(1H，m)，2.93，3.13(3H，s)，3.70-4.05(2H，m)，4.20-5.20(4H，m)，6.64(1H，d，J＝8.1Hz)，7.00-7.10(1H，m)，7.20-7.85(6H，m)，8.05-8.40(3H，m)
实施例11向7-氯-5-(2-甲磺酰氧基乙氧基)-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.55g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入苯邻二甲酰亚胺钾(0.2g)，所述混合物于110℃下搅拌1小时。将反应溶液倾入冰水中，混合物用二氯甲烷提取，提取液用水洗，硫酸镁干燥。减压蒸发脱去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化得7-氯-5-(2-苯邻二甲酰亚氨乙氧基)-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.4g)无色非晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.45-2.55(4H，m)，2.51(3H，s)，2.60-2.95(1H，m)，3.70-4.20(2H，m)，4.50-5.15(2H，m)，6.58(1H，d，J＝8.2Hz)，6.99(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20-8.50(15H，m)实施例12向7-氯-5-(2-苯邻二甲酰亚氨乙氧基)-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.26g)的乙醇(10ml)溶液中加入水合肼(0.04ml)，此混合物回流2小时，冷却。向反应溶液中加入水，混合物以稀盐酸调节至酸性，以乙醚洗涤。向水溶液层中加入氢氧化钠水溶液使其成碱性，混合物以二氯甲烷提取，提取液以水洗涤，硫酸镁干燥。减压蒸发脱去溶剂。残留物经硅胶柱色谱纯化得7-氯-5-(2-氨基乙氧基)-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.26g)无色非晶形体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50-2.60(4H，m)，2.50(3H，s)，2.65-3.20(3H，m)，3.40-3.80(2H，m)，4.45-5.15(2H，m)，6.62(1H，d，J＝8.1Hz)，7.04(1H，d，J＝8.1Hz)，7.15-7.85(6H，m)，8.10-8.50(3H，m)实施例13向7-氯-5-(2-氨基乙氧基)-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.16g)的甲醇(3ml)溶液中加入37%甲醛(0.3ml)，和氰基硼氢化钠(0.06g)，10℃搅拌下进而向其中加入乙酸(0.25ml)。混合物于室温搅拌3小时，倾其于冰水中。将混合物以碳酸钾调至碱性，以二氯甲烷提取，提取液以水洗涤，硫酸镁干燥。减压蒸发脱去溶剂。残留物经硅胶柱色谱纯化得7-氯-5-(2-二甲氨基乙氧基)-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(58mg)无色非晶形体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.50-3.00(13H，m)，2.50(3H，s)，3.40-3.85(2H，m)，4.45-5.15(2H，m)，6.60(1H，d，J＝8.1Hz)，7.00-7.10(1H，m)，7.20-7.90(6H，m)，8.05-8.60(3H，m)实施例14冰冷搅拌下，向7-氯-5-(2-氨基乙氧基)-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.14g)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(0.08ml)，和乙酰氯(0.03ml)。混合物于室温下搅拌30分钟，向其中加入水，混合物以二氯甲烷提取。提取液以水洗涤，硫酸镁干燥。减压蒸发脱去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化得7-氯-5-(2-乙酰氨基乙氧基)-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(85mg)无色非晶形体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.60-2.70(6H，m)，2.50(3H，s)，2.70-3.00(1H，m)，3.00-3.20(1H，m)，3.40-3.80(4H，m)，4.50-5.10(2H，m)，5.95-6.15(1H，m)，6.65-6.80(1H，m)，7.00-7.20(1H，m)，7.20-7.80(6H，m)，8.05-8.50(3H，m)实施例15向7-氯-5-氧-1-[5-(2-甲基苯甲酰氨基)噻吩甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(1g)的甲醇(40ml)溶液中加入分子筛4A(2g)和40%的甲胺甲醇溶液(10ml)，混合物回流6小时，冷却。室温搅拌下向混合物中加入硼氢化钠(0.13g)，混合物于同一温度下搅拌过夜。反应溶液以硅藻土过滤，向滤液中加入水，混合物以二氯甲烷提取。提取液以水洗，硫酸镁干燥。减压蒸发脱去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化，从二氯甲烷-乙醚中重结晶得7-氯-5-甲氨基-1-[5-(2-甲基苯甲酰氨基)噻吩甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.93g)白色粉末。
M.P.213-216℃(从二氯甲烷-乙醚中重结晶)实施例16向7-氯-5-甲氨基-1-[5-(2-甲基苯甲酰氨基)噻吩甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.5g)的甲醇(10ml)溶液中加入37%的甲醛(0.8ml)和氰基硼氢化钠(0.1g)，进而在低于10℃下向其中滴加乙酸(0.6ml)。混合物于室温下搅拌1小时，倾其入冰水中。混合物以碳酸钾调至减性，以二氯甲烷提取，提取液以水洗涤，硫酸镁干燥。减压蒸发脱去溶剂。残留物经硅胶柱色谱纯化得7-氯-5-二甲氨基-1-[5-(2-甲基苯甲酰氨基)噻吩甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.41g)，无非晶形体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20-2.60(10H，m)，2.44(3H，s)，3.15-3.65(2H，m)，4.00-5.00(1H，m)，6.50(2H，s)，6.90-7.50(6H，m)，7.67(1H，s)，8.73(1H，s)实施例17向6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酸(0.3g)的二甲基甲酰胺(0.5ml)和二氯甲烷(2.5ml)悬浮液中滴加草酰氯(Oxazolyl Chloride，0.2ml)，混合物于室温下搅拌2小时。减压蒸发混合物脱去溶剂得6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰氯。
搅拌下，向7-氯-5-氧-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.15g)的吡啶(5ml)溶液中加入上面得到的6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰氯，混合物于室温搅拌4小时，向反应溶液中加入水，混合物以乙酸乙酯提取。提取液以水洗，硫酸镁干燥，减压蒸发去掉溶剂。残留物经硅胶柱色谱纯化得7-氯-5-氧-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.16g)无色非晶形体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.0-2.4(2H，m)，2.50(3H，s)，2.89(2H，t，J＝6.2Hz)，3.2-5.0(2H，br)，6.72(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20-7.51(5H，m)，7.60(1H，dd，J＝2.3，8.7Hz)，7.86(1H，d，J＝2.5Hz)，8.09(1H，d，J＝1.7Hz)，8.24(1H，d，J＝8.7Hz)，8.50(1H，s)
实施例18-148用合适的起始化合物，以实施例1和17同样的方法得到表1所列的下述化合物。表2显示这些化合物的NMR分析数据。
表21)1H-NMR(CDCl3)δ:1.60-2.60(4H,m),2.46(3H,s),2.70-2.95(1H,m),3.73(1H,s),4.65-5.65(2H,m),6.5,(1H,d,J=8.1Hz),7.00(1H,d,J=6.5Hz),7.15-8.40(8H,m),8.70-8.90(1H,m)2)1H-NMR(CDCl3)δ:1.60-2.45(4H,m),2.41(3H,s),2.70-3.30(2H,m),4.65-5.70(2H,m),6.60(1H,d,J=8.4Hz),7.01(1H,dd,J=2,8.1Hz),7.20-7.50(2H,m),7.50-7.90(4H,m),8.05-8.40(2H,m),8.72(1H,s)3)1H-NMR(CDCl3)δ:1.60-2.45(4H,m),2.41(3H,s),2.70-2.90(1H,m),3.20-3.60(1H,m),4.65-5.70(2H,m),6.59(1H,d,J=8.2Hz),7.00(1H,dd,J=2,8.1Hz),7.15-7.30(2H,m),7.50-7.85(4H,m),8.05-8.40(2H,m),8.77(1H,s)4)1H-NMR(CDCl3)δ:1.60-2.90(6H,m),4.06(3H,s),4.75-5.20(2H,m),6.61(1H,d,J=8Hz),6.95-7.25(3H,m),7.45-7.85(3H,m),8.10-8.50(3H,m),10.39(1H,s)5)1H-NMR(CDCl3)δ:1.50-2.50(4H,m),2.60-2.90(1H,m),3.40-3.70(1H,m),4.60-5.20(2H,m),6.56(1H,d,J=8.2Hz),7.01(1H,dd,J=2.1,8.3Hz),7.20-7.90(6H,m),7.90-8.20(2H,m),9.29(1H,s)6)1H-NMR(CDCl3)δ:1.55-2.60(4H,m),2.65-2.95(1H,m),3.20-3.60(1H,m),4.70-5.25(2H,m),6.58(1H,d,J=8.2Hz),7.01(1H,d,J=8.1Hz),7.10-7.90(6H,m),7.90-8.40(2H,m),9.04(1H,s)7)1H-NMR(CDCl3)δ:1.60-2.50(4H,m),2.70-2.90(1H,m),3.40-3.80(1H,m),4.70-5.20(2H,m),6.59(1H,d,J=8.3Hz),7.00(1H,dd,J=2.3,8.3Hz),7.10-7.15(1H,m),7.55-7.60(2H,m),7.60-7.85(2H,m),8.00-8.40(2H,m),8.81(1H,s)8)1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-2.40(15H,m),2.70-3.00(1H,m),3.20-3.40(1H,m),4.70-5.20(2H,m),6.57(1H,d,J=8.3Hz),7.00(1H,d,J=8.4Hz),7.47(1H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,s),8.00-8.35(3H,m)9)1H-NMR(CDCl3)δ:1.60-2.40(4H,m),2.30(3H,s),2.65-3.10(2H,m),3.74(2H,s),4.70-5.15(2H,m),6.54(1H,d,J=8.3Hz),6.97(1H,dd,J=2.1,8.3Hz),7.20-7.30(4H,m),7.45-7.85(2H,m),7.88(1H,s),7.90-8.30(2H,m)10)1H-NMR(CDCl3)δ:1.50-2.60(3H,m),2.45(3H,s),2.60-2.95(1H,m),3.60-4.25(4H,m),4.70-5.10(1H,m),6.54(1H,d,J=8.3Hz),6.99(1H,dd,J=2.3,8.3Hz),7.10-7.70(5H,m),7.82(1H,d,J=2.3Hz),8.10-8.30(2H,m),8.83(1H,s)11)1H-NMR(CDCl3)δ:1.60-2.60(8H,m),2.29,2.32(3H,s),2.50(3H,s),2.70-3.05(1H,m),3.40-3.80(4H,m),4.10-4.50(2H,m),4.55-5.20(2H,m),6.60-6.75(1H,m),7.00-7.15(1H,m),7.15-7.85(6H,m),8.10-8.40(3H,m)12)1H-NMR(CDCl3)δ:1.50-2.60(4H,m),2.51(3H,s),2.70-3.05(1H,m),3.50-4.05(4H,m),4.50-5.15(2H,m),6.60-6.75(1H,m),7.00-7.15(1H,m),7.20-7.85(6H,m),8.10-8.40(3H,m)13)1H-NMR(CDCl3)δ:1.50-3.00(13H,m),2.50(3H,s),3.40-3.85(2H,m),4.45-5.15(2H,m),6.60(1H,d,J=8.1Hz),7.00-7.10(1H,m),7.20-7.90(6H,m),8.05-8.60(3H,m)14)1H-NMR(CDCl3)δ:1.60-2.70(6H,m),2.50(3H,s),2.70-3.00(1H,m),3.00-3.20(1H,m),3.40-3.80(4H,m),4.50-5.10(2H,m),5.95-6.15(1H,m),6.65-6.80(1H,m),7.00-7.20(1H,m),7.20-7.80(6H,m),8.05-8.50(3H,m)15)1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-3.95(16H,m),2.34(3H,s),2.50(3H,s),4.40-5.15(1H,m),6.61(1H,d,J=8.3Hz),6.97(1H,dd,J=2.1,8.3Hz),7.03(1H,s),7.20-7.40(3H,m),7.48(1H,d,J=7.6Hz),7.83(1H,dd,J=2.1,8.8Hz),8.20(1H,d,J=8.8Hz),8.31(1H,s),8.38(1H,d,J=2.1Hz)16)1H-NMR(CDCl3)δ:2.43(3H,s),2.49(3H,s),3.04(3H,s),3.70(1H,d,J=14Hz),4.02(1H,d,J=14Hz),4.85-5.10(1H,m),6.61(1H,d,J=8.3Hz),7.03(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),7.20-7.60(6H,m),8.01(1H,d,J=1.7Hz),8.12(1H,d,J=8.7Hz),8.67(1H,s)
17)1H-NMR(CDCl3)δ:1.75-2.20(2H,m),2.80-3.30(2H,m),2.96(3H,s),3.40-3.65(1H,m),4.45-4.70(1H,m),6.52(1H,d,J=8.2Hz),6.62(1H,dd,J=1.8,8.2Hz),6.90(1H,d,J=1.9Hz),7.30-7.55(4H,m),7.66(1H,d,J=7.1Hz),7.95(1H,d,J=1.6Hz),8.16(1H,d,J=8.6Hz),9.14(1H,s)18)1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-2.60(10H,m),2.44(3H,s),3.15-3.65(2H,m),4.00-5.00(1H,m),6.50(2H,s),6.90-7.50(6H,m),7.67(1H,s),8.73(1H,s)19)1H-NMR(CDCl3)δ:1.85-2.20(2H,m),2.30-3.30(3H,m),2.50(3H,s),4.75-5.15(1H,m),5.20-5.35(2H,m),6.61(1H,d,J=8.3Hz),7.01(1H,dd,J=2.5,8.4Hz),7.20-7.60(6H,m),8.06(1H,d,J=2Hz),8.19(1H,d,J=8.7Hz),8.34(1H,s)20)1H-NMR(CDCl3)δ:2.00-2.40(2H,m),2.30(3H,s),2.85(2H,t,J=6.2Hz),3.74(2H,s),3.40-4.60(2H,m),6.66(1H,d,J=8.4Hz),7.15-7.30(5H,m),7.52(1H,dd,J=2.4,8.6Hz),7.74(1H,s),7.82(1H,d,J=2.5Hz),8.05-8.15(2H,m)21)1H-NMR(CDCl3)δ:1.60-2.60(4H,m),2.51(3H,s),3.70-3.80(3H,m),4.10-4.50(2H,m),4.55-5.20(2H,m),6.60-6.70(1H,m),7.00-7.15(1H,m),7.20-7.90(6H,m),8.10-8.45(3H,m)22)1H-NMR(CDCl3)δ:1.50-2.60(4H,m),2.50(3H,s),2.70-3.20(1H,m),2.93,3.13(3H,s),3.70-4.05(2H,m),4.20-5.20(4H,m),6.64(1H,d,J=8.1Hz),7.00-7.10(1H,m),7.20-7.85(6H,m),8.05-8.40(3H,m)23)1H-NMR(CDCl3)δ:1.45-2.55(4H,m),2.51(3H,s),2.60-2.95(1H,m),3.70-4.20(2H,m),4.50-5.15(2H,m),6.58(1H,d,J=8.2Hz),6.99(1H,d,J=8.5Hz),7.20-8.50(15H,m)24)1H-NMR(CDCl3)δ:1.50-2.60(4H,m),2.50(3H,s),2.65-3.20(3H,m),3.40-3.80(2H,m),4.45-5.15(2H,m),6.62(1H,d,J=8.1Hz),7.04(1H,d,J=8.1Hz),7.15-7.85(6H,m),8.10-8.50(3H,m)25)1H-NMR(CDCl3)δ:1.60-2.50(3H,m),2.65-2.90(1H,m),3.20-3.35(1H,m),3.81(3H,s),4.70-5.15(2H,m),6.57(1H,d,J=8.3Hz),7.01(1H,d,J=8.2Hz),7.20-8.25(8H,m),8.85-9.15(1H,m)26)1H-NMR(CDCl3)δ:1.40-1.70(1H,m),1.85-2.20(3H,m),2.70-3.15(3H,m),3.06(3H,s),4.45-4.55(2H,m),4.60-4.70(2H,m),4.95-5.15(1H,m),6.62(1H,d,J=8.2Hz),6.97(2H,t,J=8.2Hz),7.17(1H,t,J=7.2Hz),7.28(1H,s),7.45-7.60(2H,m),8.09(1H,s),8.15-8.30(2H,m),10.23(1H,s)27)1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.18(6H,d,J=6.4Hz),1.30-1.60(1H,m),1.70-2.15(3H,m),2.10-3.20(3H,m),3.20-3.55(3H,m),4.40-4.55(2H,m),4.75-4.95(1H,m),6.89(1H,d,J=8.4Hz),7.05-7.25(3H,m),7.45-7.80(4H,m),8.01(1H,s),8.11(1H,d,J=8.6Hz),9.27(2H,brs),10.71(1H,s)28)1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-1.65(1H,m),1.90-2.20(3H,m),2.60-3.10(3H,m),4.10-4.30(2H,m),4.40-4.60(2H,m),4.90-5.10(1H,m),6.60(1H,d,J=8Hz),6.90-7.00(1H,m),7.00-7.15(2H,m),7.25-7.30(1H,m),7.40-7.55(2H,m),7.60-7.85(4H,m),7.97(1H,s),8.10-8.20(2H,m),10.05(1H,s)29)1H-NMR(CDCl3)δ:1.35-2.20(4H,m),2.60-3.40(5H,m),4.15-4.30(2H,m),4.90-5.10(1H,m),6.61(1H,d,J=8.2Hz),6.90-7.30(4H,m),7.40-7.55(2H,m),8.15-8.25(3H,m),10.81(1H,s)30)1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.30-1.60(1H,m),1.80-2.15(3H,m),2.79(6H,s),2.60-3.20(3H,m),3.55(2H,s),4.53(2H,s),4.75-4.90(1H,m),5.60(1H,brs),6.87(1H,d,J=8.4Hz),7.05-7.25(3H,m),7.45-7.75(4H,m),8.05-8.15(2H,m),10.69(1H,s),10.90(1H,brs)31)1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-2.15(4H,m),2.49(3H,s),2.62(6H,s),2.30-3.90(8H,m),4.35-4.55,5.10-5.30(1H,m),6.60(1H,d,J=8.3Hz),6.90-7.05(1H,m),7.20-7.80(7H,m),8.15(1H,d,J=8.5Hz),8.30-8.40(2H,m)32)1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-2.10(4H,m),1.49(9H,s),2.60-3.95(12H,m),4.40-4.60,5.05-5.20(1H,m),6.58(1H,d,J=8.2Hz),6.90-7.05(2H,m),7.30-7.50(3H,m),7.60-7.90(2H,m),8.00-8.25(1H,m),8.35(1H,d,J=2Hz),8.75(1H,s)33)1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-2.50(6H,m),2.55-3.45(2H,m),3.04(3H,s),4.20-4.60,5.10-5.25(3H,m),6.64(1H,d,J=8.3Hz),7.03(1H,d,J=8.2Hz),7.15-7.50(5H,m),7.56(1H,d,J=8.6Hz),7.72(1H,d,J=6.2Hz),8.09(1H,s),8.21(1H,d,J=8.7Hz),8.74(1H,s)34)1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-2.80(14H,m),3.05-3.40(2H,m),4.25-4.45,5.05-5.25(1H,m),6.60(1H,d,J=8.2Hz),6.90-7.05(1H,m),7.25-7.60(5H,m),7.72(1H,d,J=6.4Hz),8.17(1H,d,J=8.1Hz),8.70(1H,s)35)1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-2.80(12H,m),3.05-3.40(2H,m),3.60-3.90(4H,m),4.30-4.60,5.05-5.25(1H,m),6.61(1H,d,J=8.2Hz),6.90-7.10(1H,m),7.20-7.70(5H,m),7.72(1H,d,J=6.2Hz),8.10-8.30(2H,m),8.69(1H,s)36)1H-NMR(CDCl3)δ:1.25-2.30(6H,m),2.07(3H,s),2.30-2.80(6H,m),3.00-3.70(6H,m),4.30-4.50,5.10-5.25(1H,m),6.55-6.64(1H,m),6.90-7.05(1H,m),7.20-7.30(1H,m),7.40-7.50(3H,m),7.55-7.65(1H,m),7.73(1H,d,J=6.3Hz),8.10-8.25(2H,m),8.68(1H,s)37)1H-NMR(CDCl3)δ:1.04-1.12(6H,m),1.20-2.30(6H,m),2.50-3.00(3H,m),3.00-3.40(2H,m),4.30-4.50,5.10-5.25(1H,m),6.50-6.65(1H,m),6.90-7.15(1H,m),7.25-7.65(5H,m),7.73(1H,d,J=7.2Hz),8.17(1H,d,J=8.9Hz),8.70(1H,brs)38)1H-NMR(CDCl3)δ:1.25-2.50(6H,m),2.60-3.40(2H,m),3.70-4.00(2H,m),4.30-4.50,5.10-5.30(1H,m),6.62(1H,d,J=8.5Hz),6.90-7.15(1H,m),7.25-7.60(5H,m),7.65-7.90(5H,m),8.00-8.30(2H,m),8.72(1H,s)39)1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-2.30(6H,m),2.60-3.40(4H,m),4.25-4.45,5.05-5.25(1H,m),6.56-6.65(1H,m),6.90-7.05(1H,m),7.20-7.60(5H,m),7.69(1H,d,J=6.4Hz),8.05-8.25(2H,m),9.02(1H,brs)40)1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-2.80(8H,m),2.22,2.26(6H,s),3.05-3.40(2H,m),4.25-4.44,5.10-5.20(1H,m),6.50-6.65(1H,m),6.90-7.05(1H,m),7.20-7.30(1H,m),7.30-7.60(4H,m),7.71(1H,d,J=6.3Hz),8.15-8.20(2H,m),8.73(1H,s)41)1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-2.80(6H,m),2.50(3H,s),3.03(3H,s),3.10-3.50(2H,m),4.20-4.55,5.10-5.30(3H,m),6.65(1H,d,J=8.4Hz),7.03(1H,d,J=8.4Hz),7.20-7.65(6H,m),8.09(1H,s),8.20-8.25(2H,m)42)1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-2.30(10H,m),2.50(3H,s),2.30-2.80(6H,m),3.10-3.40(2H,m),4.20-4.45,5.05-5.25(1H,m),6.50-6.65(1H,m),6.90-7.05(1H,)7.20-7.60(6H,m),8.10-8.20(2H,m),8.35(1H,s)43)1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-2.30(6H,m),2.07(3H,s),2.50(3H,s),2.30-2.80(6H,m),3.00-3.70(6H,m),4.25-4.45,5.05-5.25(1H,m),6.55-6.65(1H,m),6.95-7.05(1H,m),7.20-7.65(6H,m),8.05-8.30(3H,m)44)1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-2.70(12H,m),2.50(3H,s),3.00-3.40(2H,m),3.65-3.75(4H,m),4.30-4.50,5.10-5.30(1H,m),6.55-6.65(1H,m),6.95-7.05(1H,m),7.25-7.60(6H,m),8.11-8.30(3H,m)45)1H-NMR(CDCl3)δ:0.95-1.05(6H,m),1.10-2.90(9H,m),2.42(3H,s),2.90-3.30(2H,m),4.20-4.40,5.00-5.20(1H,m),6.53(1H,d,J=8.1Hz),6.85-7.00(1H,m),7.10-7.45(6H,m),8.00-8.15(2H,m),8.37(1H,s)46)1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-2.70(6H,m),2.50(3H,s),2.80-3.40(2H,m),3.70-3.95(2H,m),4.30-4.50,5.10-5.30(1H,m),6.63(1H,d,J=8.6Hz),7.00-7.05(1H,m),7.20-7.60(5H,m),7.65-7.90(5H,m),8.00-8.35(3H,m)47)1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-2.30(6H,m),2.50(3H,s),2.55-3.40(4H,m),4.25-4.45,5.10-5.25(1H,m),6.50-6.65(1H,m),6.95-7.05(1H,m),7.20-7.60(6H,m),8.05-8.25(2H,m),8.47(1H,s)48)1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-2.30(6H,m),1.99(3H,s),2.50(3H,s),2.80-3.60(4H,m),4.30-4.50,5.05-5.25(1H,m),5.45-5.80(1H,m),6.55-6.65(1H,m),6.95-7.05(1H,m),7.20-7.60(6H,m),8.00-8.30(3H,m)49)1H-NMR(CDCl3)δ:1.80-2.25(2H,m),2.30-3.20(3H,m),4.70-5.20(1H,m),5.26(1H,s),5.33(1H,s),6.61(1H,d,J=8.4Hz),7.01(1H,dd,J=1.9,8.4Hz),7.30-7.60(5H,m),7.71(1H,dd,J=1.7,6.3Hz),8.06(1H,d,J=1.7Hz),8.18(1H,d,J=8.7Hz),8.75(1H,s)50)1H-NMR(CDCl3)δ:1.50-2.25(4H,m),2.70-3.00(1H,m),3.40-4.20(4H,m),4.70-5.10(1H,m),6.54(1H,d,J=8.3Hz),6.99(1H,dd,J=2.4,8.3Hz),7.25-7.40(3H,m),7.55-7.65(2H,m),7.84(1H,d,J=2.4Hz),8.10-8.20(2H,m),9.07(1H,s)51)1H-NMR(CDCl3)δ:2.00-2.15(2H,m),2.49(3H,s),3.13(2H,s),3.20(3H,s),3.31(3H,s),3.10-3.35(1H,m),4.70-4.85(1H,m),6.58(1H,d,J=8.4Hz),7.00(1H,dd,J=2.3,8.3Hz),7.20-7.55(6H,m),7.95(1H,d,J=1.8Hz),8.20(1H,d,J=8.7Hz),8.55(1H,s)52)1H-NMR(CDCl3)δ:2.50(3H,s),2.65-3.00(2H,m),3.40-3.70(2H,m),4.00-4.30(1H,m),4.65-5.00(1H,m),6.73(1H,d,J=8.4Hz),7.11(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.20-7.65(6H,m),8.07(1H,d,J=1.7Hz),8.24(1H,d,J=8.7Hz),8.50(1H,s)53)1H-NMR(CDCl3)δ:1.80-2.30(2H,m),2.49(3H,s),2.75-3.40(3H,m),3.75-4.00,4.30-4.45(1H,m),4.70-5.10(1H,m),6.55-6.65(1H,m),7.01(1H,d,J=8.3Hz),7.20-7.60(6H,m),8.01(1H,s),8.20(1H,d,J=8.6Hz),8.50(1H,s)54)1H-NMR(CDCl3)δ:1.55-2.50(4H,m),2.51(3H,s),2.65-3.00(1H,m),4.00-4.25(2H,m),4.45-4.80(2H,m),5.00-5.45(2H,m),5.75-6.15(1H,m),6.61(1H,d,J=8.1Hz),7.03(1H,d,J=8.2Hz),7.20-7.80(6H,m),8.05-8.40(3H,m)55)1H-NMR(CDCl3)δ:0.35-0.65(4H,m),1.35-2.40(6H,m),2.50(3H,s),2.60-3.30(1H,m),3.90-5.20(2H,m),6.62(1H,d,J=8.2Hz),6.95-7.10(1H,m),7.20-7.85(6H,m),8.15-8.40(3H,m)56)1H-NMR(CDCl3)δ:1.25-2.20(4H,m),2.40-3.00(5H,m),3.10-3.35(1H,m),3.50-3.90(1H,m),4.40-4.55,5.00-5.15(1H,m),5.90-6.10(1H,m),6.59(1H,d,J=8.3Hz),6.98(1H,d,J=8.3Hz),7.12(1H,d,J=2.1Hz),7.30-7.60(3H,m),7.60-7.75(2H,m),8.10-8.30(2H,m),8.94(1H,s)
实施例149室温搅拌下，向7-氯-5-羟基-1-[6-(2-甲氧基羰基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.3g)的甲醇(4ml)悬浮液中加入5%氢氧化钠水溶液(1.5ml)，混合物室温搅拌1小时。向反应溶液中加入水和稀盐酸水溶液以调节混合物呈弱酸性。混合物以二氯甲烷提取，以水洗提取液，硫酸镁干燥，减压蒸发脱去溶剂。残留物从二氯烷-甲醇中重结晶得7-氯-5-羟基-1-[6-(2-羧苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(150mg)白色粉末。
M.P.153-155℃使用合适的起始化合物，以实施例149同样的方法得到实施例83，85和86化合物。
实施例150向7-氯-1-｛6-[2-(3-乙氧基羰基丙氧基)苯甲酰氨基]烟酰基｝-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(2.5g)的乙二醇二甲醚(70ml)溶液中加入三甲氧基硼氢化钠(3.78g)，混合物回流3小时。反应溶液缓慢倾入稀盐酸中，混合物以乙酸乙酯提取。提取液以水洗，硫酸镁干燥，减压蒸发脱去溶剂。残留物经硅胶柱色谱纯化，二氯甲烷-乙醚重结晶得7-氯-1-｛6-[2-(4-羟基丁氧基)苯甲酰氨基]烟酰基｝-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(1.12g)白色粉末。
M.P.157-158.5℃使用合适的起始化合物，以实施例150同样方法得到实施例83化合物。
实施例151冰冷搅拌下，向7-氯-1-[6-(2-羧基甲氧基苯甲酰氨基]烟酰基｝-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.4g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入N，N-双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.25g)，混合物于室温搅拌15分钟。接着，向反应混合物中加入N-甲基哌嗪(0.11ml)，以及三乙胺(0.23ml)。混合物于室温搅拌过夜，向其中加入水。混合物以二氯甲烷提取。提取液连续以稀的氢氧化钠水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸发脱去溶剂。残留物经硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷-乙醚重结晶得7-氯-1-｛6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲氧基苯甲酰氨基]烟酰基｝-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(390mg)白色粉末。
M.P.111-114℃使用合适的起始化合物，以实施例151同样方法得到实施例89和97的化合物。
实施例152冰冷搅拌下，向7-氯-1-｛6-[2-(2-羟基乙氧基)苯甲酰氨基]烟酰基｝-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.5g)的吡啶(10ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.1ml)，混合物于室温搅拌2小时。向反应溶液中加入水，过滤收集析出的结晶，溶其于二氯甲烷中。混合物连续以稀盐酸和水洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸发。残留物在乙醚中结晶得到7-氯-1-｛6-[2-(2-甲磺酰氧乙氧基)]苯甲酰氨基]烟酰基｝-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.59g)白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.70(1H，m)，1.85-2.20(3H，m)，2.70-3.15(3H，m)，3.06(3H，s)，4.45-4.55(2H，m)，4.60-4.70(2H，m)，4.95-5.15(1H，m)，6.62(1H，d，J＝8.2Hz)，6.97(2H，t，J＝8.2Hz)，7.17(1H，t，J＝7.2Hz)，7.28(1H，s)，7.45-7.60(2H，m)，8.09(1H，s)，8.15-8.30(2H，m)，10.23(1H，s)实施例153向7-氯-1-｛6-[2-(2-甲磺酰氧乙氧基)苯甲酰氨基]烟酰基｝-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.6g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入碘化钠(0.22g)，碳酸钾(0.23g)和4-乙酰基氨基哌啶(0.2g)，混合物在110℃加热搅拌2小时。冷却混合物，向其中加入水，以二氯甲烷提取混合物。提取液以水洗，硫酸镁干燥，减压蒸发脱去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化得7-氯-1-｛6-[2-(2-乙酰氨基-1-哌啶基)乙氧基苯甲酰氨基]烟酰基｝-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.3g)白色粉末。
M.P.159-162℃使用合适的起始化合物，以实施例153的同样方法制得实施例91，93，95和96化合物。
实施例154向7-氯-1-｛6-[2-(2-甲磺酰氧乙氧基)苯甲酰氨基]烟酰基｝-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.75g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入苯邻二甲酰亚胺钾(0.26g)，混合物于110℃下搅拌1小时。将混合物倾到冰水中，以二氯甲烷提取。提取液以水洗，硫酸镁干熔，减压蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化分别得7-氯-1-[6-(6，7-苯并-1-氧-4-吖庚因-5-酮-4-基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.23g，化合物A)和7-氯-1-｛6-[2-(2-苯邻二甲酰亚氨乙氧基)苯甲酰氨基]烟酰基｝-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.25g，化合物B)。
化合物A白色粉末M.P.176-179℃(从乙酸乙酯中重结晶)化合物B白色粉末1H-NMR(CDCl3)δ1.30-1.65(1H，m)，1.90-2.20(3H，m)，2.60-3.10(3H，m)，4.10-4.30(2H，m)，4.40-4.60(2H，m)，4.90-5.10(1H，m)，6.60(1H，d，J＝8Hz)，6.90-7.00(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.40-7.55(2H，m)，7.60-7.85(4H，m)，7.97(1H，s)，8.10-8.20(2H，m)，10.05(1H，s)实施例155向7-氯-1-｛6-[2-(2-苯邻二甲酰亚氨乙氧基)苯甲酰氨基]烟酰基｝-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.25g)的乙醇(5ml)溶液中加入一水合肼(0.03ml)，混合物回流1时，冷却。向混合物中加入水，混合物以稀盐酸调至酸性，以乙醚洗涤。水溶液层以氢氧化钠水溶液调节碱性，以二氯甲烷提取。提取液以水洗，硫酸镁干燥，减压蒸发除去溶剂。残余物从乙醚中结晶得7-氯-1-｛6-[2-(2-氨基乙氧基)苯甲酰氨基]烟酰基｝-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(110mg)白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ1.35-2.20(4H，m)，2.60-3.40(5H，m)，4.15-4.30(2H，m)，4.90-5.10(1H，m)，6.61(1H，d，J＝8.2Hz)，6.90-7.30(4H，m)，7.40-7.55(2H，m)，8.15-8.25(3H，m)，10.81(1H，s)实施例156向7-氯-1-｛6-[2-(2-氨基乙氧基)苯甲酰氨基]烟酰基｝-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.11g)的甲醇(3ml)溶液中加入37%的福尔马林(0.24ml)，向其中加入氰基硼氢化钠(0.044g)，和在10℃搅拌下，向其中加入乙酸(0.18ml)。混合物室温搅拌1小时，倾其入冰水中，混合物以碳酸钾调至碱性，以二氯甲烷提取。提取液以水洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸发脱去溶剂。残留物经硅胶柱色谱纯化，所得物溶于乙醇(5ml)，向其中加入浓盐酸，混合物室温搅拌1小时。混合物减压蒸发除去溶剂，在乙醚中结晶得7-氯-1-｛6-[2-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲酰氨基]烟酰基｝-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因二氢氯化物(53mg)，白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.60(1H，m)，1.80-2.15(3H，m)，2.79(6H，s)，2.60-3.20(3H，m)，3.55(2H，s)，4.53(2H，s)，4.75-4.90(1H，m)，5.60(1H，brs)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，7.05-7.25(3H，m)，7.45-7.75(4H，m)，8.05-8.15(2H，m)，10.69(1H，s)，10.90(1H，brs)
使用合适的起始化合物，以实施例156同样的方法得到实施例91化合物。
实施例157向7-氯-5-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)羰甲基-1-[6-(2-氯苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(1.2g)的二噁烷(20ml)溶液中加入5N盐酸(2ml)，混合物于室温搅拌过液。将水加到反应混合物中，混合物以氢氧化钠水溶液调至碱性，以二氯甲烷提取。提取液以水洗，硫酸镁干燥，减压蒸发除去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化，在乙酸乙酯-乙醚中重结晶得7-氯-5-(1-哌嗪基)羧甲基-1-[6-(2-氯苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.54g)白色粉末。
M.P.157-160℃实施例158向7-氯-5-甲氧基羰甲基-1-[6-(2-氯苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(8g)的乙二醇二甲醚(50ml)溶液中加入三甲氧基硼氢化钠(6g)，混合物回流4小时。向混合物中加入三甲氧基硼氢化钠(3g)，混合物回流两小时。反应溶液缓慢倾入稀盐酸水溶液中，混合物以二氯甲烷提取。提取液以水洗硫酸镁干燥，减压蒸发脱去溶剂。残留物经硅胶柱色谱纯化，从二氯甲烷-乙醚中重结晶得7-氯-5-(2-羟乙基)-1-[6-(2-氯苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(3.1g)白色粉末。
M.P.161-163℃使用合适的起始化合物，以实施例158同样的方法制得实施例123化合物。
实施例159向7-氯-5-(2-羟乙基)-1-[6-(2-氯苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.3g)的吡啶(6ml)溶液中加入乙酐(0.09ml)，混合物于80℃下搅拌2小时。反应溶液倾入水中，以乙酸乙酯提取。提取液连续以稀盐酸，水和碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸发脱去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化，从二氯甲烷一乙醚中重结晶得7-氯-5-(2-乙酰氧乙基)-1-[6-(2-氯苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(230mg)白色粉末。
M.P.151-153℃使用合适的起始化合物，以实施例159同样的方法制得实施例124化合物。
实施例160冰冷搅拌下向7-氯-5-(2-羟乙基)-1-[6-氯苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(3.7g)的吡啶(50ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.71ml)，混合物室温搅拌3小时。向反应溶液中加入水，混合物以乙酸乙酯提取。提取液连续以稀盐酸与水洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸发脱去溶剂。残留物经硅胶柱色谱纯化。得7-氯-5-(2-甲磺酰氧乙基)-1-[6-(2-氯苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(2.8g)无色非晶形体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30-2.50(6H，m)，2.55-3.45(2H，m)，3.04(3H，s)，4.20-4.60，5.10-5.25(3H，m)，6.64(1H，d，J＝8.3Hz)，7.03(1H，d，J＝8.2Hz)，7.15-7.50(5H，m)，7.56(1H，d，J＝8.6Hz)，7.72(1H，d，J＝6.2Hz)，8.09(1H，s)，8.21(1H，d，J＝8.7Hz)，8.74(1H，s)使用合适的起始化合物，以实施例160同样的方法制得实施例134化合物。
实施例161向7-氯-5-(2-甲磺酰氧乙基)-1-[6-(2-氯苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.4g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入吡咯烷(0.09ml)，碘化钠(0.14g)和碳酸钾(0.15g)，混合物于110℃下搅拌2小时。将水加入反应溶液中，混合物以二氯甲烷提取。提取液以水洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸发脱去溶剂。残存物经硅胶柱色谱纯化得7-氯-5-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1-[6-(2-氯苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(98mg)无色非晶形体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30-2.80(14H，m)，3.05-3.40(2H，m)，4.25-4.45，5.05-5.25(1H，m)，6.60(1H，d，J＝8.2Hz)，6.90-7.05(1H，m)，7.25-7.60(5H，m)，7.72(1H，d，J＝6.4Hz)，8.17(1H，d，J＝8.1Hz)，8.70(1H，s)
使用合适的起始化合物，以实施例161同样的方法制得实施例127-133和135-143化合物。
实施例162向7-氯-5-(2-甲磺酰氧乙基)-1-[6-(2-氯苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(1.6g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加苯邻二甲酰亚胺钾(0.58g)，混合物于110℃下搅拌3小时。将混合物倾入冰一水中，以二氯甲烷提取混合物。提取液以水洗，硫酸镁干燥，减压蒸发脱去溶剂。残余物经硅胶柱色谱纯化得7-氯-5-(2-苯邻二甲酰亚氨乙基)-1-[6-(2-氯苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(1.8g)无色非晶体形。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25-2.50(6H，m)，2.60-3.40(2H，m)，3.70-4.00(2H，m)，4.30-4.50，5.10-5.30(1H，m)，6.62(1H，d，J＝8.5Hz)，6.90-7.15(1H，m)，7.25-7.60(5H，m)，7.65-7.90(5H，m)，8.00-8.30(2H，m)，8.72(1H，s)使用合适的起始化合物，以实施例162同样的方法制得实施例141化合物。
实施例163向7-氯-5-(2-苯邻二甲酰亚氨乙基)-1-[6-(2-氯苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(1.8g)的乙醇(50ml)溶液中加入一水合肼(0.19ml)，将混合物回流4小时。冷却混合物，向其中加入水。混合物以二氯甲烷提取，提取液以水洗，硫酸镁干燥，减压蒸发脱去溶剂。残存物经硅胶色谱纯化得7-氯-5-(2-氨基乙基)-1-[6-(2-氯苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.5g)无色非晶形体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20-2.30(6H，m)，2.60-3.40(4H，m)，4.25-4.45，5.05-5.25(1H，m)，6.56-6.65(1H，m)，6.90-7.05(1H，m)，7.20-7.60(5H，m)，7.69(1H，d，J＝6.4Hz)，8.05-8.25(2H，m)，9.02(1H，brs)使用合适的起始化合物，以实施例163相同的方法制得实施例142化合物。
实施例164向7-氯-5-(2-氨基乙基)-1-[6-(2-氯苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.5g)的甲醇(20ml)溶液中加入37%福尔马林(1.4ml)，向其中加入氰基硼氢化钠(0.2g)，在10℃搅拌下，进而向其中加入乙酸(0.9ml)，混合物室温下搅拌3小时。将混合物倾入冰水中，以碳酸钾调节混合物至碱性，以二氯甲烷提取混合物。提取液以水洗，硫酸镁干燥，减压蒸发脱去溶剂。残留物经硅胶柱色谱纯化得7-氯-5-(2-二甲氨基乙基)-1-[6-(2-氯苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.37g)无色非晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ1.20-2.80(8H，m)，2.22，2.26(6H，s)，3.05-3.40(2H，m)，4.25-4.44，5.10-5.20(1H，m)，6.50-6.65(1H，m)，6.90-7.05(1H，m)，7.20-7.30(1H，m)，7.30-7.60(4H，m)，7.71(1H，d，J＝6.3Hz)，8.15-8.20(2H，m)，8.73(1H，s)
使用合适的起始化合物，以实施例164相同的方法制得实施例130和139化合物。
实施例165向7-氯-5-(2-氨基乙基)-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.42g)的吡啶(10ml)溶液中加入乙酐(0.13ml)，混合物在80℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，混合物以二氯甲烷提取。提取液连续以稀盐酸，水，和碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸发脱去溶剂。残留物经硅胶柱色谱纯化得7-氯-5-(2-乙酰氨基乙基)-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(91mg)白色晶粉末。
1H-NMR(CDCl3)d1.20-2.30(6H，m)，1.99(3H，s)，2.50(3H，s)，2.80-3.60(4H，m)，4.30-4.50，5.05-5.25(1H，m)，5.45-5.80(1H，m)，6.55-6.65(1H，m)，6.95-7.05(1H，m)，7.20-7.60(6H，m)，8.00-8.30(3H，m)实施例166向7-氯-4，4-二甲氧基-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(1g)的丙酮(10ml)溶液中加入1N盐酸(5ml)，混合物于室温下搅拌6小时。向反应溶液中加入水，混合物以氢氧化钠水溶液中和，以二氯甲烷提取。提取液以水洗，硫酸镁干燥，减压蒸发脱去溶剂。残留物经硅胶柱色谱纯化得7-氯-4-氧-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因(0.92g)无色非晶形体。
1H-NMR(CDCl3)δ2.50(3H，s)，2.65-3.00(2H，m)，3.40-3.70(2H，m)，4.00-4.30(1H，m)，4.65-5.00(1H，m)，6.73(1H，d，J＝8.4Hz)，7.11(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.20-7.65(6H，m)，8.07(1H，d，J＝1.7Hz)，8.24(1H，d，J＝8.7Hz)，8.50(1H，s)实施例167-198使用合适的起始化合物，用实施例1和17同样的方式制得下列表3所列的化合物。表4显示这些化合物的NMR分析数据。

表457)1H-NMR(CDCl3)δ:1.60-1.90(2H,m),2.30-2.65(9H,m),2.70-3.05(1H,m),3.45-3.80(4H,m),4.20-5.20(4H,m),6.55-6.70(1H,m),7.00-7.15(1H,m),7.30-7.50(3H,m),7.50-7.85(3H,m),8.20-8.30(2H,m),8.86(1H,s)58)1H-NMR(CDCl3)δ:1.60-2.60(4H,m),2.50(3H,s),2.70-3.05(1H,m),4.00-4.20(2H,m),4.50-5.15(2H,m),5.70-6.80(2H,m),6.60-6.80(1H,m),7.00-7.75(7H,m),8.00-8.30(2H,m),8.53(1H,s)59)1H-NMR(CDCl3)δ:1.60-2.55(4H,m),2.70-3.05(1H,m),3.90-4.25(2H,m),4.50-5.15(2H,m),5.85-6.80(2H,m),6.55-6.80(1H,m),7.00-7.20(1H,m),7.25-7.55(4H,m),7.55-7.75(2H,m),8.00-8.30(2H,m),8.99(1H,s)60)1H-NMR(CDCl3)δ:0.85-1.15(6H,m),1.55-1.90(2H,m),2.25-2.70(11H,m),2.70-3.15(4H,m),3.20-3.65(2H,m),4.15-5.20(4H,m),6.55-6.70(1H,m),7.00-7.15(1H,m),7.20-7.85(6H,m),8.05-8.35(2H,m),8.35-8.50(1H,m)61)1H-NMR(CDCl3)δ:0.85-1.15(6H,m),1.55-1.90(2H,m),2.30-2.70(8H,m),2.70-3.15(4H,m),3.20-3.65(2H,m),4.15-5.20(4H,m),6.55-6.75(1H,m),6.95-7.15(1H,m),7.30-7.55(3H,m),7.55-7.85(3H,m),8.10-8.35(2H,m),8.75-8.95(1H,m)62)1H-NMR(CDCl3)δ:1.50-2.55(4H,m),2.70-3.00(1H,m),3.50-4.00(4H,m),4.50-5.10(2H,m),6.61(1H,d,J=8.1Hz),7.00-7.15(1H,m),7.25-7.85(6H,m),8.05-8.35(2H,m),8.85(1H,s)63)1H-NMR(CDCl3)δ:1.50-2.60(4H,m),2.51(3H,s),2.65-3.05(1H,m),3.70-4.05(2H,m),4.05-5.20(4H,m),6.55-6.70(1H,m),6.90-7.80(10H,m),8.05-8.25(2H,m),8.52,8.61(1H,s)64)1H-NMR(CDCl3)δ:1.60-1.90(2H,m),2.01,2.06(3H,s),1.90-3.00(9H,m),2.50(3H,s),3.30-3.85(6H,m),4.45-5.15(2H,m),6.62(1H,d,J=8.3Hz),7.04(1H,d,J=8.2Hz),7.20-7.85(6H,m),8.05-8.35(2H,m),8.52,8.57(1H,s)65)1H-NMR(CDCl3)δ:1.55-3.00(11H,m),2.02,2.10(3H,s),3.30-3.85(6H,m),4.40-5.15(2H,m),6.62(1H,d,J=8.1Hz),7.04(1H,d,J=8.3Hz),7.35-7.90(6H,m),8.10-8.40(2H,m),8.76,8.80(1H,s)66)1H-NMR(CDCl3)δ:1.55-3.00(11H,m),2.50(3H,s),3.55-3.90(6H,m),4.45-5.15(2H,m),6.61(1H,d,J=8.2Hz),7.03(1H,d,J=8.2Hz),7.20-7.85(6H,m),8.05-8.35(2H,m),8.51(1H,s)67)1H-NMR(CDCl3)δ:1.55-3.00(11H,m),3.55-3.90(6H,m),4.45-5.15(2H,m),6.61(1H,d,J=8.3Hz),7.03(1H,d,J=8.2Hz),7.30-7.85(6H,m),8.10-8.35(2H,m),8.75,8.80(1H,s)68)1H-NMR(CDCl3)δ:0.20-0.60(4H,m),1.55-2.65(5H,m),2.50(3H,s),2.65-3.10(3H,m),3.50-3.85(2H,m),4.40-5.15(2H,m),6.62(1H,d,J=8.2Hz),7.04(1H,d,J=8.1Hz),7.20-7.80(6H,m),8.09-8.40(3H,m)69)1H-NMR(CDCl3)δ:0.20-0.60(4H,m),1.50-2.60(5H,m),2.65-3.10(3H,m),3.50-3.80(2H,m),4.45-5.15(2H,m),6.61(1H,d,J=8.4Hz),7.04(1H,d,J=6.9Hz),7.30-7.85(6H,m),8.05-8.35(2H,m),8.78(1H,s)70)1H-NMR(CDCl3)δ:1.05-2.20(12H,m),2.20-2.60(1H,m),2.50(3H,s),2.70-3.05(3H,m),3.50-3.90(2H,m),4.45-5.15(2H,m),6.55-6.70(1H,m),7.04(1H,d,J=8.4Hz),7.20-7.80(6H,m),8.05-8.30(2H,m),8.35-8.50(1H,m)71)1H-NMR(CDCl3)δ:1.05-2.60(12H,m),2.65-3.30(4H,),2.50-3.85(2H,m),4.45-5.10(2H,m),6.55-6.70(1H,m),7.04(1H,d,J=8.0Hz),7.30-7.80(6H,m),8.10-8.33(2H,m),8.60-8.90(1H,m)72)1H-NMR(CDCl3)δ:1.60-2.45(4H,m),2.30-2.40(3H,m),2.70-3.10(7H,m),4.10-5.00(3H,m),6.05-6.20(1H,m),6.95(1H,d,J=8.2Hz),7.15-7.60(6H,m),7.70-7.90(1H,m),8.03(1H,d,J=8.6Hz),8.20(1H,s),11.04(1H,s),11.28,11.85(1H,s)
73)1H-NMR(CDCl3)δ:2.34,2.43(6H,s),1.70-2.65(5H,m),2.70-3.00(1H,m),3.40(2H,s),4.70-5.15(1H,m),6.00-6.20(1H,m),6.55-6.70(1H,m),7.00-7.15(1H,m),7.30-7.45(3H,m),7.50-7.70(2H,m),8.05-8.25(2H,m),9.15-9.50(1H,br)74)1H-NMR(CDCl3)δ:1.16-2.57(4H,m),2.15,2.40(total,6H,s),2.61-3.63(2H,m),4.03-5.09(1H,m),6.53-8.26(10H,m),8.36,8.77(total,1H,brs)
药理学试验试验1V1受体结合测定使用根据Ichihara的方法[Akira Ichihara J.Bio.Chem.，258，9283(1983)]制得的小鼠肝脏原浆膜(plasma membrane，50000 dpm，2×10-10M)制剂，在37℃，于含5mM MgCl2，1mM EDTA和0.1% BSA的100mM Tris-HCl缓冲溶液(PH8.0)(250μl)中;将含[3H]-Arg-后叶加压素的上述原浆膜制剂和试验化合物(60μg，10-8～10-4M)培养10分钟。培养后，以玻璃滤器(GF/F)将混合物过滤3次以分离与后叶加压素的结合的膜制剂，然后用缓冲溶液(5ml)洗涤。将玻璃滤器取出，与液体闪烁鸡尾酒混合。与膜结合的[3H]-后叶加压素的数量用液体闪烁计数器测量，试验化合物的抑制效率根据下列公式估算。
抑制效率(％) ＝ 100－ (C1 - B1)/(C0- B1) ×100C1在试验化合物存在下(已知数量)，与膜结合的[3H]-后叶加压素的数量C0在无试验化合物存在下，与膜结合的[3H]-后叶加压素的数量B1在过量后叶加压素存在下(10-6M)，与膜结合的[3H]-后叶加压素的数量其结果以IC50值表示，它是试验化合物达到抑制效果50%时的浓度。
测定结果显示于下表5中。
试验2V2受体结合测定使用根据O.Hechter的方法[J.Bio.Chem.，253，3211(1978)]制得的大鼠肾原浆膜(100000 dpm，4×10-10M)制剂，在4℃，于含5mM MgCl2，1mM EDTA和0.1% BSA的100mM Tris-HCl缓冲溶液(pH8.0)(250μl)中，将含[3H]-Arg-后叶加压素的上述原浆膜制剂和试验化合物(0.6mg，10-10～10-5M)培养3小时。培养后，用玻璃滤器(GF/F)将混合物过滤以分离结合后叶加压素的膜制剂，然后以缓冲溶液洗两次(每次5ml)。取出玻璃滤器，与液体闪烁鸡尾酒混合。与膜结合的[3H]-后叶加压素的数量用液体闪烁计数器测量，试验化合物的抑制效率根据下列公式估算。
抑制效率(％) ＝ 100－ (C1- B1)/(C0- B1) ×100C1在试验化合物存在下(已知数量)，与膜结合的[3H]-后叶加压素的数量C0在无试验化合物存在下，与膜结合的[3H]-后叶加压素的数量B1在过量后叶加压素(10-6M)存在下，与膜结合的[3H]-后叶加压素的数量其结果以IC50值表示，它表示试验化合物达到抑制效果50%时的浓度。
测定结果见下表5中。
表5
试验3后叶催产素受体结合测定根据W.Y.Chan等[Endocrinology，126，2095-2101(1990)]的方法，将大鼠的子宫肌取出，(在此之前一天，将小鼠以乙烯雌酚皮下注射)使其均化，将其用作膜制剂。在含5mM MgCl2，1mM EDTA和0.1% BSA的100mM Tris-HCl缓冲溶液(pH8.0，250μl)中，在25℃将膜制剂(0.2mg)，[3H]-后叶催产素(100000 dpm，10-9M)，试验化合物(10-9-10-5M)培养1小时。混合物用玻璃滤器(GF/B)过滤以分离与[3H]-后叶催产素结合的膜制剂，然后，以缓冲溶液(5ml)洗两次。将玻璃滤器置于管形瓶中，与Aguasole(液体闪烁鸡尾酒)混合。与膜结合的[3H]-后叶催产素的量通过液体闪烁计数器侧定，试验化合物的抑制效率根据下列公式估算。
抑制效率(％) ＝ 100－ (C1- B1)/(C0- B1) ×100C1在试验化合物存在下(已知数量)，与膜结合的[3H]-后叶催产素的量C0在无试验化合物存在下，与膜结合的[3H]-后叶催产素的数量
B在过量后叶催产素(5×10-6M)存在下，与膜结合的[3H]-后叶催产素的数量其结果以IC50值表示，它是表示试验化合物达到抑制率50%时的浓度。
结果列于表6表6
＊)于10-5M时的抑制率(%)
权利要求
1.式(1)的苯并杂环化合物或其盐
其中R1是氢原子或卤原子。R2是氢原子，氧，低级亚烷基(RCH=)，羟基，低级烷氧基，低级链烯氧基，羟基取代的低级烷氧基，低级烷氧羰基取代的低级烷氧基，羟基取代的低级烷氧基，低级烷基磺酰氧基取代的低级烷氧基，邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷氧基，羟基取代的低级烷基，式-O-D-(CO)1-NR4R5基团(其中D是低级亚烷基，1是0或1，R4和R5相同或不同并且是氢原子，低级烷基，低级烷酰基，环烷基，可任选地带有低级烷基取代基的氨基取代的低级烷基，或者R4和R5可以和它们连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环基，它们还可以插入或不插入氮原子、氧原子或硫原子，所述杂环基可任选地被低级烷基或低级链烷酰基取代)，式-E-(CO)1NR6R7基团(其中1定义同上，E是低级亚烷基，R6和R7相同或不同并且是氢原子，低级烷基，可任选地带有低级烷基取代基的氨基取代的低级烷基，或低级链烷酰基，或者R6和R7可以和它们连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环基，它们还可以插入或不插入氮原子，氧原子或硫原子，所述杂环还可任选地被低级烷基，低级链烷酰基或低级烷氧羰基取代)，低级链烷酰氧基取代的低级烷基，低级烷氧羰基取代的低级烷基，可任选地被低级烷基或环烷基取代的氨基，羧基取代的低级烷基，低级烷基磺酰氧基取代的低级烷基，邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷基，咪唑基取代的低级烷基，1，2，4-三唑基取代的低级烷基，可任选地带有低级烷基取代基的氨基取代的低级烷酰氧基或咪唑基取代的低级烷氧基。R3是氢原子，低级烷氧基或羟基取代的低级烷基。B1和B2分别是亚甲基或式-NR8-基团(其中R8是氢原子或低级烷基)A是有1-2个选自氧，氮和硫杂在子的不饱和5-或6-元杂环基。R是式-NHRA基或下式基团、
其中RA是下式基团
[其中M是1-3的整数，R18是氢原子，低级烷基，低级烷氧基，卤原子，硝基，低级烷氧羰基，羧基，低级烷氧羰基取代的低级烷氧基，羟基取代的低级烷氧基，羧基取代的低级烷氧基，低级烷基磺酰氧基取低的低级烷氧基，邻苯二甲酰亚氨基取低的低级烷氧基，式-O-E(CO)1NR19R20基团(其中E和1量定义同上，R19和R20相同或不同，并且是氢原子，低级烷基，或者R19和R20可以和它们连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环基，它们还可插入或不插入氮原子或氧原子，所述杂环基可任选地被低级烷基取代，或可任选地被低级链烷酰基取代的氨基)]，噻吩基羰基，环烷羰基，或在苯环上可任选地带有低级烷基取代基的苯基-低级链烷酰基。
2.按照权利要求1的苯并杂环化合物或其盐，其中B1和B2两者是亚甲基，不饱和杂环基A是咪唑基，吡咯基，咪唑啉基，吡啶基，嘧啶基，噁唑基，吡唑基，吡唑啉基，噻唑基，噻唑啉基，噻吩基，呋喃基，吡喃基，异噻唑基，异噁唑基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯啉基。
3.按照权利要求1的苯并杂环化合物或其盐，其中B1和B2中的一个是亚甲基，另一个是式-NR8-基团(其中R8定义同上)以及不饱和杂环基A是咪唑基，吡咯基，咪唑啉基，吡啶基，嘧啶基，噁唑基，吡唑基，吡唑啉基，噻唑基，噻唑啉基，噻吩基，呋喃基，吡喃基，异噻唑基，异噁唑基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯啉基。
4.按照权利要求1的苯并杂环化合物或其盐，其中B1和B2两者是式-NR8-基团(其中R8定义同上)，不饱和杂环基A是咪唑基，吡咯基，咪唑啉基，吡啶基，嘧啶基，噁唑基，吡唑基，吡唑啉基，噻唑基，噻唑啉基，噻吩基，呋喃基，吡喃基，异噻唑基，异噁唑基，吡嗪基，哒嗪基。
5.按照权利要求1的苯并杂环化合物或其盐，其中R是基团
以及不饱和杂环基A是咪唑基，吡咯基，咪唑啉基，吡啶基，嘧啶基，噁唑基，吡唑基，吡唑啉基，噻唑基，噻唑啉基，噻吩基，呋喃基，吡喃基，异噻唑基，异噁唑基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯啉基。
6.按照权利要求1的苯并杂环化合物或其盐，其中R3是低级烷氧基或羟基取代的低级烷基。
7.按照权利要求2的苯并杂环化合物或其盐，其中A是吡啶基。
8.按照权利要求2的苯并杂环化合物或其盐，其中A是噻唑基。
9.按照权利要求2的苯并杂环化合物或其盐，其中A是噻吩基或呋喃基，并且R是式-NHRA基团(RA定义同权利要求1)。
10.按照权利要求3的苯并杂环化合物或其盐，其中A是吡啶基，R是式-NHRA基团(RA定义同权利要求1)。
11.按照权利要求3的苯并杂环化合物或其盐，其中A是噻唑基，R是式-NHRA基团(RA定义同权利要求1)。
12.按照权利要求3的苯并杂环化合物或其盐，其中A是噻吩基或呋喃基，R是式-NHRA基团(RA定义同权利要求1)。
13.按照权利要求5的苯并杂环化合物或其盐，其中A是吡啶基，噻唑基，噻吩基或呋喃基以及B1和B2两者是亚甲基。
14.按照权利要求7的苯并杂环化合物或其盐，其中R3是氢原子，R是式-NHRA基团(RA定义同权利要求1)，R2是氢原子，氧，低级亚烷基(RCH＝)，低级烷氧基，低级链烯氧基，羟基取代的低级烷氧基，低级烷氧羰基取代的低级烷氧基，羧基取代的低级烷氧基，低级烷基磺酰氧基取代的低级烷氧基，邻苯二甲酰亚氨取代的低级烷氧基，式-O-D-(CO)1NR4R5基团(其中D是低级亚烷基，1是0或1，R4和R5相同或不同并且是氢原子，低级烷基，低级链烷酰基，环烷基，或可任选地带有低级烷基取代基的氨基取代的低级烷基，或者R4和R5可以和它们连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环基，它们还可以插入或不插入氮原子，氧原子或硫原子，所述的杂环基可任选地被低级烷基或低级链烷酰基取代)，低级链烷酰氧基取代的低级烷基，低级烷氧羰基取代的低级烷基，或任选地被低级烷基或环烷基取代的氨基，低级烷基磺酰氧基取代的低级烷基，邻苯二甲酰亚氨取代的低级烷基，咪唑基取代的低级烷基，1，2，4-三唑基取代的低级烷基，可任选地带有低级烷基取代基的氨基取代的低级链烷酰氧基，或咪唑基取代的低级烷氧基。
15.按照权利要求7的苯并杂环化合物或其盐，其中R3是氢原子，R是式-NHRA基团(RA定义同权利要求1)，R2是式-E(CO)1NR6R7基团(其中E和1定义同权利要求1，R6和R7相同或不同并且是氢原子，低级烷基，可任选地带有低级烷基取代基的氨基取代的低级烷基，或低级链烷酰氧基)。
16.按照权利要求7的苯并杂环化合物或其盐，其中R3是氢原子，R是式-NHRA基团(RA定义同权利要求1)，R2是式-E(CO)1NR6R7基团(其中E和1定义同上，R6和R7同它们连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环基，它们还可插入或不插入氮原子，氧原子或硫原子，所述的杂环基是吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉代基或硫代吗啉代基，并且所述杂环可任选地被低级烷基，低级链烷酰基或低级烷氧羰基取代)。
17.按照权利要求7的苯并杂环化合物或其盐，其中R3是氢原子，R是式-NHRA基团(RA定义同权利要求1)，R2是羟基，羧基取代的低级烷基，羟基取代的低级烷基。
18.按照权利要求8的苯并杂环化合物或其盐，其中R3是氢原子，R是式-NHRA基团(RA定义同权利要求1)，R2是氢原子，氧，低级亚烷基(RCH＝)，低级烷氧基，低级链烯氧基，羟基取代的低级烷氧基，低级烷氧羰基取代的低级烷氧基，羧基取代的低级烷氧基，低级烷基磺酰氧基取代的低级烷氧基，邻苯二甲酰亚氨取代的低级烷氧基，式-O-D-(CO)1NR4R5基团(其中D是低级亚烷基，1是0或1，R4和R5相同或不同，并且是氢原子，低级烷基，低级链烷酰基，环烷基，或可任选地带有低级烷基取代基的氨基取代的低级烷基，或者R4和R5可以和它们连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环基，它们还可以插入或不插入氮原子，氧原子或硫原子，所述的杂环基可任选地被低级烷基或低级链烷酰基取代)，低级链烷酰氧基取代的低级烷基，低级烷氧羰基取代的低级烷基，可任选地被低级烷基或环烷基取代的氨基，低级烷基磺酰氧基取代的低级烷基，邻苯二甲酰亚氨取代的低级烷基，咪唑基取代的低级烷基，1，2，4-三唑基取代的低级烷基，可任选地带有低级烷基取代基的氨基取代的低级链烷酰氧基或咪唑基取代的低级烷氧基。
19.按照权利要求8的苯并杂环化合物或其盐，其中R3是氢原子，R是式-NHRA基团(RA定义同权利要求1)，R2是式-E(CO)1NR6R7基团(其中E和1定义同权利要求1，R6和R7相同或不同，并且是氢原子，低级烷基，可任选地带有低级烷基取代基的氨基取代的低级烷基，或低级链烷酰基)。
20.按照权利要求8的苯并杂环化合物或其盐，其中R3是氢原子，R是式-NHRA基团(RA定义同权利要求1)，R2是式-E(CO)1NR6R7基团(其中E和1定义同上，R6和R7可与它们连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环基，它们还可插入或不插入氮原子，氧原子或硫原子，所述的杂环基是吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉代基或硫代吗啉代基，并且所述杂环基可任选地被低级烷基，低级链烷酰基或低级烷氧羰基取代)。
21.按照权利要求8的苯并杂环化合物或其盐，其中R3是氢原子，R是式-NHRA基团(RA定义同权利要求1)，R2是羟基，羧基取代的低级烷基或羟基取代的低级烷基。
22.按照权利要求14-21中任何一项的苯并杂环化合物或其盐，其中RA是下式基团
(其中R18是低级烷基或卤原子，m是1)。
23.按照权利要求14-21中任何一项的苯并杂环化合物或其盐，其中RA是下式基团
(其中R18是氢原子，低级烷氧基，硝基，低级烷氧羰基，羧基，低级烷氧羰基取代的低级烷氧基，羟基取代的低级烷氧基，羧基取代的低级烷氧基，低级烷基磺酰氧基取代的低级烷氧基，邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷氧基，式-O-E(CO)1NR19R20基团(其中E和1定义同上，R19和R20相同或不同，并且是氢原子或低级烷基，R19和R20可以和它们连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环基，它们还可以插入或不插入氮原子或氧原子，所述杂环基可任选地被低级烷基，可任选地被低级链烷酰基取代的氨基所取代)以及m是1)。
24.按照权利要求14-21中任何一项的苯并杂环化合物或其盐，其中RA是下式基团
(其中R18定义同权利要求1，m是2或3)。
25.按照权利要求14-21中任何一项的苯并杂环化合物或其盐，其中RA是噻吩基羰基，环烷基羰基或在苯环上可任选地带有低级烷基取代基的苯基-低级链烷酰基。
26.按照权利要求1的苯并杂环化合物，它是7-氯-5-[N-甲基-N-(2-二乙氨基乙基)氨基]羰基甲基-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因。
27.按照权利要求1的苯并杂环化合物，它是7-氯-5-羧甲基-1-[6-(2-溴代苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因。
28.按照权利要求1的苯并杂环化合物，它是7-氯-5-(2-羟乙基)-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因。
29.按照权利要求1的苯并杂环化合物，它是7-氯-5-(2-乙酰氨基乙基)-1-[6-(2-甲基苯甲酰氨基)烟酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因。
30.按照权利要求1的苯并杂环化合物，它是7-氯-5-羟基-1-[5-(2-甲基苯甲酰氨基)-2-噻唑基羰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因。
31.一种后叶加压素拮抗剂，它含有作为活性成份的权利要求1的苯并杂环化合物或其药学上可接受的盐，并与药学上可接受的载体或稀释剂相混合。
32.一种后叶催产素拮抗剂，它含有作为活性成份的权利要求1的苯并杂环化合物或其药学上可接受的盐，并与药学上可接受的载体或稀释剂相混合。
33.制备权利要求1的苯并杂环化合物或其盐的方法
其中R1是氢原子或卤原子。R2是氢原子，氧，低级亚烷基(RCH＝)，羟基，低级烷氧基，低级链烯氧基，羟基取代的低级烷氧基，低级烷氧羰基取代的低级烷氧基，羧基取代的低级烷氧基，低级烷基磺酰氧基取代的低级烷氧基，邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷氧基，羟基取代的低级烷基，式-O-D-(CO)1-NR4R5基团(其中D是低级亚烷基，1是0或1，R4和R5相同或不同，并且是氢原子，低级烷基，低级链烷酰基，环烷基，可任选地带有低级烷基取代基的氨基取代的低级烷基，或者R4和R5可与和它们连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环基，它们还可以插入或不插入氮原子，氧原子或硫原子，所述杂环基可任选地被低级烷基或低级链烷酰基取代)，式-E-(CO)1NR6R7基团(其中1定义同上，E是低级亚烷基，R6和R7相同或不同，并且是氢原子，低级烷基，可任选地带有低级烷基取代基的氨基取代的低级烷基，或低级链烷酰基，或者R6和R7可与和它们连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环基，它们还可与插入或不插入氮原子，氧原子或硫原子，所述杂环还可任选地被低级烷基，低级链烷酰基或低级烷氧羰基取代)，低级链烷酰氧基取代的低级烷基，低级烷氧羰基取代的低级烷基，可任选地被低级烷基或环烷基取代的氨基，羧基取代的低级烷基，低级烷基磺酰氧基取代的低级烷基，邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷基，咪唑基取代的低级烷基，1，2，4-三唑基取代的低级烷基，可任选地带有低级烷基取代基的氨基取代的低级链烷酰氧基或咪唑基取代的低级烷氧基。R3是氢原子，低级烷氧基或羟基取代的低级烷基。B1和B2分别是亚甲基或式-NR8-基团(其中R8是氢原子或低级烷基)A是具有1-2个选自氧，氮和硫杂原子的5-或6-元不饱和杂环基。R是式-NHRA基或式
基团，其中RA是式
基团[其中m是整数1-3，R18是氢原子，低级烷基，低级烷氧基，卤原子，硝基，低级烷氧羰基，羧基，低级烷氧羰基取代的低级烷氧基，羟基取代的低级烷氧基，羧基取代的低级烷氧基，低级烷基磺酰氧基取代的低级烷氧基，邻苯二甲酰亚氨基取代的低级烷氧基，或式-O-E(CO)1NR19R29基团(其中E和1定义同上，R19和R20相同或不同，并且是氢原子或低级烷基，或者R19和R20可与和它们连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环基，它们还可插入或不插入氮原子或氧原子，所述杂环基可任选地被低级烷基取代，或可任选地被低级链烷酰基取代的氨基)]，噻吩基羰基，环烷基羰基或在苯环上可任选地带低级烷基取代基的苯基-低级链烷酰基，该方法包括使式(2)的苯并杂环化合物
其中R1，R2，R3，B1和B2定义同上，通过常规的酰胺键生成反应和式(3)的羧酸反应
其中A和R定义同上。
34.制备式(1A)的苯并杂环化合物或其盐的方法，
其中R1，R2，R3，B1，B2，A和RA定义同上，该方法包括使式(4)化合物
其中R1，R2，R3，B1，B2和A和定义同上，和式(5)化合物反应，其中RA定义同上。
全文摘要
新的式(I)的苯并杂环化合物及其药学上可接受的盐，它显示出优异的抗后叶加压素活性和后叶催产素拮抗活性并用作后叶加压素拮抗剂或后叶催产素拮抗剂。
文档编号C07D409/14GK1090576SQ93118268
公开日1994年8月10日 申请日期1993年8月20日 优先权日1992年8月20日
发明者小川英则, 近藤一见, 山下博司, 菅庆三, 富永道明, 薮内洋一 申请人:大制药株式会社