专利名称：用il－8和il－8受体的反义寡核苷酸抑制肿瘤生长的制作方法
I.发明领域本发明领域是寡核苷酸治疗剂，更具体地是寡核苷酸在调节IL-8和/或IL-8受体的表达以控制肿瘤生长，转移和/或血管生成中的用途。II.发明背景白介素-8(IL-8，嗜中性白细胞活化蛋白-1，或NAP-1)是广泛与炎症反应，组织损伤，生长调节和细胞粘连相关的细胞因子的C-X-C趋化因子家族的成员。Cerretti，D.P.，等人，人白介素-8受体的分子特征，GRO/黑素瘤生长刺激活性和嗜中性白细胞活化肽2(Molecular Characterization of Receptors for HumanInterleukin-8，GRO/Melanoma Growth-Stimulatory Activity andNeutrophil Activating Peptide-2)，《分子免疫学》(MolecularImmunology)，30(4)，359-367(1993)；和Koch，A.E.，等人，细胞因子和细胞粘着分子在系统性硬化症患者皮肤上的现场表达(In situexpression of cytokines and cellular adhesion molecules in theskin of patients with systimic sclerosis)，《病理学》(Pathobiology)，61(5-6)，239-46(1993)。Streiker，R.M.等人，在《白细胞生物学杂志》(J.of Leukocyte Biology)57，752-762(1995)的C-X-C趋化因子作为肺癌血管生成的调节剂的作用(Role ofChemokines As Regulators Of Angiogenisis In Lung Cancer)中综述了C-X-C家族。IL-8还显示出具有有效调节血管生成的效果。参见，例如，Koch，A.E.，白介素-8作为血管生成的派生巨噬细胞调节剂(Interleukin-8 as a Macrophage-Derived Mediator ofAngiogenesis)，《科学》(Science)，258，1798-1800(1992)。
已知IL-8是通过多种正常人体细胞包括单核细胞/巨噬细胞，表皮成纤维细胞，血管内皮细胞，角质形成细胞，和肾小球膜细胞产生的。Yasumoto，K.等人，肿瘤坏死因子α和干扰素γ通过同时活化白介素8基因结合位点的AP-1和类NF-kB协同诱发人胃癌细胞系的白介素8的产生(Tumor Necrosis Factor Alpha and Interferon GammaSynergistically Induce Interleukin 8 Production in a humanGastric Cancer Cell Line Though Acting Concurrently on AP-1 andNF-kB-like Binding Sites of the Interleukin 8 Gene)，《生物化学杂志》(J.Biological Chemistry)，267(31)，22506-11(1992)。很明显，这种细胞仅当应激时才产生IL-8，而在正常生长和体内平衡的条件下不产生。诱发IL-8产生的因素包括炎症，IL-1，TNF，LPS和凝血酶。
还已知IL-8通常由肿瘤细胞分泌。这里定义的肿瘤指未控制和渐进繁殖的细胞，包括良性肿瘤和所有形式的肿瘤和癌症。一项研究显示，在研究的组织中，80％癌细胞系和83.3％癌组织中存在IL-8。研究结果还表明，IL-8是癌症的生长因子，而且，抗-IL-8抗体和IL-8受体反义在体外稀释的癌细胞生长中是有效的。I shoko，T.，等人，文献同前(Supra)；Schadendorf，D.，等人，人恶性黑素瘤细胞体外产生的IL-8是主要的自分泌生长因子(IL-8 Produced by HumanMalignant Melanoma Cells in Vitro Is an Essential AutocrineGrowth Factor)，《免疫学杂志》(J.Immunol.)，151(5)，2667-2674(1993)。
由于其对生长的作用，人们怀疑IL-8在黑素瘤和其它癌症广泛转移方面具有重要作用。Schadendorf，D.，等人，文献同前。已经证明，例如，IL-8直接涉及黑素瘤(Singh，R.K.，等人，通过引入白介素8紫外线B照射对初期皮肤黑素瘤的肿瘤生成和转移的促进性质(Ultraviolet B Irradiation Promotes Tumorigenic and MetastaticProperties in Primary Cutaneous Melanoma via Induction ofInterleukin 8)，《癌症研究》(Cancer Res.)，55，3669-3674，1995)以及肺癌(Greenspoon，S.A.，等人，人类非小细胞肺癌/SCID鼠嵌合体模型中IL-8在肿瘤生成和转移过程中的表达(The expression ofIL-8 during Tumorigenesis and Metastasis in a model of humannonsmall cell lung cancer/SCID mouse chimera)，《临床研究》(Clinical Research)，42，404A，1994)的转移机理。人们还发现，IL-8在肿瘤新血管形成方面，例如，对头和颈部的鳞状(上皮)细胞癌起作用。Cohen，R.F.，等人，《头颈外科学-弓形耳鼻喉科学》(ArchOtolaryngol.Head Neck Surg.)，121，202-209，1995。因此，IL-8在肿瘤生长，转移和血管生成方面起着重要作用。IL-8受体IL-8是细胞膜IL-8受体的配位体，而且，人们认为IL-8与IL-8受体之间的相互作用需要IL-8的作用。至今，人们已经确定了两种IL-8受体基因A和B型IL-8受体。两种受体都属于所谓七(种)跨膜结构域G偶蛋白受体家族。已经表明，受体A由IL-8活化，受体B由IL-8及其它属于C-X-C家族包括黑素瘤生长刺激活性(MGSA)的细胞因子活化。据说受体B以其“杂交性”，即与生长调节基因(GRO)(也称为黑素瘤生长刺激活性(MGSA))，嗜中性白细胞活化肽-2(NAP-2)和嗜中性白细胞活化肽-1(CAP-1)结合，所有这些群集在人的染色体4q 13-q21上。Ahuja，S.K.，人类白介素8受体基因簇的分子演化(Molecular Evolution of HumanInterleukin-8 Receptor Gene Cluster)，《自然基因》(NatureGenics)，2，31-36(1992)；Cerretti等人，文献同前。常见的由IL-8和MGSA对嗜中性白细胞引起的作用包括钙的代谢作用，呼吸爆发的引入，分泌囊的脱粒和GTP酶活性及GTP结合力的增加。
人们不仅在嗜中性白细胞和其它造血系细胞中发现了IL-8受体B，在非造血细胞中也发现有IL-8受体B。例如，在对MGSA应答的细胞，肿瘤坏死因子和肿瘤启动物包括胎盘和肾细胞系中已经发现了IL-8受体B。Mueller，S.G.，等人，黑素瘤生长刺激活性提高非造血细胞中二级白介素8受体的磷酸化作用(Melanoma Growth StimulatoryActivity Enhances the Phosphorylation of the Class IIInterleukin-8 Receptor in Non-hematopoietic Cells)，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)，269，1973-1980(1994)；白介素8启动因子的NF-kB亚元的特异性调节(NF-kB Subunit-SpecificRegulation of the Interleukin-8 Promoter)，《分子和细胞生物学》(Mol.& Cell Bio.)，13(10)，6137-6146(1993)。IL-8受体B在癌或其它肿瘤细胞中作用和功能还不能完全阐明，但是，有证据表明IL-8RB的活化作用(1)与黑素瘤和肿瘤生长纤维细胞的生长调节机理有关；(2)伴随石棉造成的肺细胞转化，及(3)与黑素瘤转移潜势相关。
对至少两种IL-8受体的cDNA编码已经分离，并记为染色体2q35。Morris，S.W.等人，对编码为染色体2q35的1和2型人白介素8受体和白介素8受体假基因的基因编码安排(Assignment of the GenesEncoding Human Interleukin-8 Receptor Types 1 and 2 and anInterleukin-8 Receptor Pseudogene to Chromosome 2q35)，《基因学》(Genomics)，14，685-691(1992)；Murphy，P.M.和Tiffany，H.L.，克隆互补DNA编码功能性人白介素-8受体(Cloning ofComplementary DNA Encoding a Functional Human Interleukin-8Recepor)，《科学》(Science)，253，1280-1283(1991)。另外两种IL-8受体也已经被生物化学确定，而且它们对应于以前确定的cDNA。Moser等人，人类吞噬细胞，淋巴细胞和黑素瘤细胞中两种白介素受体的转录表达(Expression of Transcripts for Two InterleukinReceptors in Human Phagocytes，Lymphocytes and MelanomaCells)，《生物化学》(Biochem.)，294，285-292(1993)。
如果IL-8对于各种对肿瘤生长因子应答的细胞有生长刺激作用，则它具有提供调节体内癌中IL-8或IL-8受体表达的反义寡核苷酸的优点，尤其是它具有提供有效抵御肺癌和黑素瘤的寡核苷酸的优点，因为这些癌各个都能产生自己的生长因子。
至少有两种主要的肺癌小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。SCLC约占这两种肺癌的四分之一，表现为神经内分泌标记，并且一般早就转移到淋巴结，脑，骨，肺和肝。NSCLC占了其余肺肿瘤类型的绝大部分，并包括腺癌，鳞状(上皮)细胞癌和巨细胞癌。NSCLC以类上皮生长因子和受体为特征，并且是局部侵入。
不同于正常黑素细胞，黑素瘤细胞可以在没有外生生长因子的情况下增生。这种明显的独立性反映出生长因子和进行自分泌生长刺激的细胞因子的产生，包括TGF-，TGF-AE，衍生血小板的生长因子A和B链，基本纤维细胞生长因子，IL-8，IL-6，IL-1，粒细胞巨嗜细胞群刺激因子和MGSA。Guo Y等人，用抗CD44单克隆抗体抑制人体内黑素瘤生长和转移(Inhibition of Human Melanoma Growth andMetastasis in Vivo by Anti-CD44 Monoclonal Antibody)，《癌症研究》(Cancer Res.)，54，1561-1565(1994)。
到目前为止一些成功的范例已有报道，如用20M浓度反义寡核苷酸来降低IL-8受体表达和抑制肺癌细胞(Ishiko，T.等人，文献同上)和恶性黑素瘤细胞(Schadendorf，D.等人，文献同上)的生长。但是，这些报道只反映体外的研究结果，根本没有阐明同样的寡核苷酸在体内会有效果。即使对于体外的研究，至少有一个研究者的成功的报告也只是用改性硫代磷酸酯反义寡核苷酸。Bargou，R.C.，用抗IL-6和IL-8反义寡核苷酸调节新何杰金细胞系HD-MYZ的增生(Regulation of Proliferation In The New Hodgkin Cell Line HD-MYZby Antisense-Oligonucleotides Against IL-6 and IL-8)，《癌症治疗的分子基础理论》(Molecular Basis of Cancer Therapy)。因此，仍然需要通过干扰IL-8和/或IL-8受体表达抑制体内黑素瘤和肺癌生长，转移和/或血管生成的寡核苷酸。而且，由于IL-8和IL-8受体一般明显与肿瘤生长，转移和血管生成有关，这种现象是大多数类型癌症的特征，因此在治疗癌症和其它肿瘤时一般要以(IL-8)其中之一或基因为(治疗)目标。III.发明概述本发明提供了有效治疗肿瘤，尤其是黑素瘤，肺癌，前列腺癌和乳腺癌的寡核苷酸，并提供了用这些寡核苷酸治疗疾病的方法。IV.示图简述本发明新的特性和特征在所附权利要求书陈述并加以区分。本发明采用优选和列举的实施例，连同它们进一步的优点将在下面具体描述中进行更详尽的阐述，并伴有图示说明，其中
图1直方图表示用0.1μM浓度寡核苷酸ICN-131，IL-8寡核苷酸ICN-70(SEQ ID NO2)和IL-8寡核苷酸ICN-133(SEQ ID NO3)对黑素瘤细胞(ATCC HTB 140)，肺癌(ATCC HTB 177)，前列腺癌(ATCC HTB 81)和乳腺癌细胞(T47D)进行72小时治疗后的抑制生长效果对比。这些寡核苷酸命名如下ICN-131 CAC CGG AAG GAA CC (SEQ ID NO1)ICN-70GAA AGT TTG TGC CTT ATG GA (SEQ ID NO2)ICN-133 GGC GCA GTG TGG TCC (SEQ ID NO3)图2直方图表示用0.1μM浓度IL受体B寡核苷酸ICN-247(SEQ IDNO5)，ICN-107(SEQ ID NO4)和ICN-247(SEQ ID NO5)对黑素瘤细胞(ATCC HTB 140)，非小(细胞)肺癌(ATCC HTB 177)，前列腺癌(ATCC HTB 81)和乳腺癌细胞(T47D)进行72小时治疗后的生长抑制效果。这些寡核苷酸命名如下ICN-107CTT CCT GTC TGA TGG CTT CT(SEQ ID NO4)ICN-247TGA AAA TTT AGA TCA TC(SEQ ID NO5)ICN-297AGT GTG CGT GTG G (SEQ ID NO6)图3是表示balb/c nude/nude鼠皮下黑素瘤生长的动力学表，用对未处理的鼠和用ICN-131和ICN-70(SEQ ID NO2)处理后的鼠进行线性回归分析后的斜率表示。
图4是表示balb/c nude/nude鼠皮下肺癌生长的动力学表，用对未处理的鼠和用ICN-131和ICN-70(SEQ ID NO2)处理后的鼠进行线性回归分析后的斜率表示。V.具体实施例详述寡核苷酸的合成下面的讨论描述了各种寡核苷酸序列的制备以及这些序列抵御肺和/或黑素瘤癌细胞有效性的试验。所有试验用序列在自动DNA合成器(Applied Biosystems model 394)中作为磷酸二酯寡核苷酸用标准磷酸二酯化学方法合成。所得寡核苷酸经过HPLC用反相半制备C8柱(ABI)，5％乙腈的0.1M三乙基乙酸铵和乙腈线性梯度洗脱进行纯化。经过HPLC用分析C18柱(Beckman)检查产物的纯度。体外试验对巨细胞肺癌系ATCC HTB 177，黑素瘤癌细胞ATCC HTB 140，前列腺癌ATCC HTB 81和乳腺癌细胞T47D进行寡核苷酸序列的试验。将细胞按惯例在37℃和大气压下充有5％CO/95％空气的潮湿孵化器中的培养基内繁殖。将两种细胞系在粘连的装有90％RPMI 1640并补充了10％胎牛血清培养基中培养。以每孔2000粒细胞的量将细胞植于96孔微滴定板，然后用0.1μM浓度反义或对比寡核苷酸处理一次。培养72小时后所有细胞用1μCi/孔/200μL[3H]胸苷，再培养2小时，用自动收集器(Harvester) 96(Tomtec)收集，并在β计数器中测定[3H]胸苷的混合程度。为了保证结果的精度，将所有培养物分成三批并至少重复三次。结果示于图1和图2。体内试验汇总于图3和4中的体内实验用缺少T淋巴细胞但不缺少B淋巴细胞或NK细胞的Balb/c Nude/Nude鼠进行。根据协议，将2.5百万黑素瘤细胞(ATCC HBT 140)的Hanks平衡盐溶液进行皮下注射。10天后测量肿瘤的尺寸，同一天将0.1μM寡核苷酸的100μL Hanks平衡盐溶液注射到肿瘤内部。每天两次的注射重复进行14天。治疗的第7，10和14天测量肿瘤的尺寸(mm3)。治疗的最后一天(第14天)将动物杀死以收集肿瘤组织，并对其病理组织学水平和基因/蛋白质表达水平进行分析。对于肺癌细胞，实验是注射0.25百万细胞(ATCC HBT 177)。随后，动物如上所述用黑素瘤处理。寡核苷酸的药物制备由于与其它寡核苷酸一起使用，本发明寡核苷酸可以采用适于所选给药方法的多种途径对患者给药，包括口服，静脉内，肌肉内，腹膜内，表面给药等等。除了含有一种或多种不同的寡核苷酸外，所要药物制剂可以含有一种或多种无生物活性的化合物，即赋形剂，如稳定剂(以延长存储时间)，乳化剂，粘合剂，增稠剂，盐，防腐剂等等。
本文所述寡核苷酸的传递是现有技术中已知的，并适合于很多种动物，包括哺乳动物，尤其包括人类。例如，《反义寡核苷酸治疗的传递策略》(Delivery Strategies for Antisense OligonucleotideTherapeutics)，CRC出版社(Saghir Akhtar，ed.1995)详细叙述了多种这样的传递路线和策略，该文全部在此引作参考。仅举第5章为例(并不限制全书的实用性)，该章描述了传统给药方法，如静脉内，腹膜内和皮下给药，以及“非破坏途径”给药，如鼻内，眼，透皮和离子电渗法(出处同上，71-83页)，所有这些方法均可用于本发明。本文第6章论述了进行寡核苷酸治疗的变化方法，防核酸酶，这里所用术语核苷酸，寡核苷酸和核酸碱具体包括所说的变化方法和这些化合物天然形式的所有其它保守的改性变体(出处同上，85-104页)。要求保护的寡核苷酸也可以与脂类或其它能主动输送通过细胞膜的化合物结合，有或没有连接者，并如美国专利5,411,947所述进行口服给药，该文在此一并引作参考。更进一步，本发明寡核苷酸可以“赤裸”的形式，装入胶囊，与小囊，脂质体，珠粒，微球一起作为螯合剂和气溶胶直接给药到肺部，例如用ICN生物医学产品(编号SPAG2)。因此，本发明寡核苷酸可以基本上用所有已知的寡核苷酸给药途径给药，用所有接受的变化方法制备核苷酸类似物和前药，并包括所有适当的结合剂和赋形剂，剂型和治疗方案。
寡核苷酸可以常用于生物活化化合物技术的剂量和数量使用，但用量要调整为使吸收，传输和细胞摄入更有效。所用剂量可以全部一次给药，也可以分成几个较小剂量以不同的时间间隔给药。目前，本发明寡核苷酸最优选的给药方式是每公斤患者体重静脉内注射约0.1-100mg寡核苷酸，每周1-14次持续约40天。这种方案是基于观察到类似的寡核苷酸在体内的半衰期为几分钟到几小时，并观察到对蛋白合成的作用可持续48或72小时。当然，对每个患者的具体治疗方案还将取决于医生的经验，并要权衡所涉及的疾病，患者的健康和反应情况，副作用，以及医生已知的其它因素。例如，所用剂量是大还是小，治疗方案延续的时间长短都将取决于医生的判断，还可能包括治疗期间暂停使用寡核苷酸休息的时间。治疗还可以结合其它适当的抗癌和缓解治疗。所治疗的疾病的进展/缓解情况可采用放射性分析和其它现有技术已知的方法通过测定肿瘤尺寸的变化，转移的程度和其它因素来确定，副作用的存在与否和程度通过测定肝和/或肾功能确定，以及例如用EKG(本领域已知的技术)测定血液循环确定。
寡核苷酸可以常规方式如口服，静脉内，腹膜内，肌肉内，皮下或其它本领域已知方式给药。但是，对于这些方式中的大多数改性寡核苷酸，包括分别在美国专利申请08/333,895和08/333,545(此两篇文献在此引入作为参考)中所述的主链和/或糖改性核苷酸可以优先用来提高寡核苷酸的存活能力。对于口服给药，可将寡核苷酸与惰性稀释剂或可吸收食用载体一起给药，或将寡核苷酸直接与食物混合使用。口服给药寡核苷酸可与赋形剂混合，制成可消化片剂，含片，糖锭，囊剂，酏剂，悬浮糖浆，干胶片等形式。
片剂，锭剂，丸剂，囊剂等也可以含有下列物质粘合剂，如黄蓍胶，阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉，马铃薯淀粉，藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；甜味剂，如蔗糖，乳糖或糖精；调味剂，如薄荷，冬青油或樱桃香料。如果剂量单位是胶囊，则除了上述各种类型的材料外，它还可以含有液体载体。各种其它材料也可以包衣或进一步改善剂量单位的物理形状的形式存在。例如，片剂，丸剂或囊剂可以用虫胶，糖或二者包衣。糖浆或酏剂可以含有蔗糖作为甜味剂，甲基和对羟苯甲酸丙酯作防腐剂，着色剂和矫味剂如樱桃或各种味素。这些附加的材料应该在所用剂量内基本上是无毒的。而且，寡核苷酸可以被混合制成缓释制剂。
非肠道给药的制剂可以包括无菌水溶液或分散液，以及可当场制成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。该溶液或分散液还可以含有缓冲剂，稀释剂和其它适当的添加剂，并制成可促进组合物中寡核苷酸被细胞摄入的形式，例如，将寡核苷酸包在适当脂质体中。用于非肠道给药的优选溶液和分散液是无菌的，其流动性要能满足给药要求，制造和使用中要充分稳定，并能防止微生物如细菌和真菌的污染。载体可以是溶剂或分散介质，例如，包括水，乙醇，多醇(如甘油，丙二醇和聚乙二醇液体等等)，它们的适当混合物，以及植物油。例如，可以通过使用包衣如卵磷脂，在分散液情况下保持所要的颗粒尺寸，以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。
无菌注射液是将所需量的活性化合物在适当溶剂中与上述一种或多种其它成分混合，然后经过灭菌制成的。分散液一般是将多种灭菌后的活性成分混入含有基本分散介质和所需的上列其它成分的无菌载体中制成。对于用于制备无菌注射液的无菌粉末这种情况，优选的制备方法是采用真空干燥和冷冻干燥技术，它能够产生含有活性成分和事先经灭菌过滤溶液得到的其它所要成分的粉末。
表面给药的药物制剂主要采用含有用于局部处理的生物活性化合物。进行表面治疗的制剂包括软膏，喷剂，明胶，悬浮剂，洗液，乳膏等等。用于表面给药的制剂除含有本寡核苷酸外，还可以含有已知的载体材料，如异丙醇，甘油，石蜡，十八烷醇，聚乙二醇等。可药用载体还包括已知的化学吸收助催化剂。这些吸收助催化剂的实例有，例如，二甲基乙酰胺(美国专利3,472,931)，三氯乙醇或三氟乙醇(美国专利3,891,757)，某些醇和它们的混合物(英国专利1,001,949)和英国专利说明书1,464,975。
寡核苷酸溶液可以游离碱或可药用盐形式贮存和/或给药，而且，最好在水中适当与表面活性剂如羟基丙基纤维素混合制成。分散液可在甘油，液体聚乙二醇及其混合物，以及油中制备。这些组合物和制剂最好含有防腐剂以防止微生物生长。
为防止微生物活动可以采用多种抗菌剂和杀真菌剂，例如，对羟苯甲酸酯类，氯丁醇，苯酚，山梨酸，thmerosal等。在多数情况下，优选含有等渗剂如氯化钠。为延长注射用组合物寿命可以采用延迟吸收剂如单硬脂酸铝和明胶。
上述组合物和制剂优选含有至少0.1％活性寡核苷酸。当然，组合物和制剂的百分含量可以变化，也可以含有约2-60％重量药量给药。在用组合物和制剂进行的治疗中活性化合物的含量是能够得到所要剂量的量。
这里所用术语“可药用载体”包括任何和所有溶剂，分散介质，包衣，抗菌剂和杀真菌剂，等渗剂和吸收延迟剂等。所用药物活性物质的介质和化学剂是本领域已知的。除了任何常用的介质或活性剂在一定程度上与治疗用活性成分不相容之外，它在治疗用组合物和制剂中的用途是互补的。
本寡核苷酸除其治疗用途之外，它们还可以用于实验室作为研究吸收，分布，细胞摄入和效率的工具。所用参考文献本文所摘录的所有专利，专利申请和发表物在此一并引作参考。等价关系至此，本文已经公开了反义寡核苷酸在控制表达于非小细胞肺癌和黑素瘤细胞中的IL-8受体的功效，并公开了将这些寡核苷酸用于临床实践的方法。虽然已经用具体实例和说明书加以展示和描述，但对本领域技术人员来说显然可以进行不脱离本发明概念的其它修改。因此，本发明对不超出所附权利要求书精神的变化没有限制。
权利要求
1.具有5’CAC CGG AAG GAA CC3’(SEQ ID NO1)序列的寡核苷酸。
2.具有5’GAA AGT TTG TGC CTT ATG GA3’(SEQ ID NO2)序列的寡核苷酸。
3.权利要求1或2的寡核苷酸，其中至少一部分主链是从正常发生的磷酸二酯酶构型经过改性而来。
4.权利要求1，2或3的寡核苷酸，其中至少糖中的一个是从正常的核糖构型经过改性而来。
5.一种治疗至少部分由IL-8受体诱导的疾病的方法，该方法包括给患者施用有效量的权利要求1或2寡核苷酸的步骤。
6.一种含有权利要求1或2寡核苷酸的药物制剂。
全文摘要
本发明提供了有效抑制肿瘤,尤其是黑素瘤和/或肺癌的生长,转移和/或血管生成的寡核苷酸,并提供了用这些寡核苷酸治疗疾病的方法。
文档编号C07H21/00GK1202900SQ9619845
公开日1998年12月23日 申请日期1996年11月16日 优先权日1995年11月21日
发明者Z·皮德兹科斯基, D·斯斯拉克, G·奥比纳 申请人:Icn药品公司