专利名称：制备亚膦酸单烷基酯的方法
技术领域：
本发明涉及制备亚膦酸单烷基酯的方法。
亚膦酸单烷基酯是制备阻燃剂、除草剂、杀生物辅助剂和金属萃取组合物的重要的中间体。尤其，它们在制备药物方面也是非常重要的，如制备抗抑郁和/或抗癫痫的药物(EP-A 319 479，EP-A 402 312和EP-B319482)。
短链的亚膦酸单烷基酯一般是在胺或氨存在或不存在下，由二氯代膦与醇按下式反应
(B.M.Gladshtein et al.，Zh.Obsh.Khim 39，1951(1969))。
优先选择氨作为碱。在-60℃到-40℃温度下、以二氯甲烷作溶剂，把2摩尔醇加到1摩尔二氯代膦中反应。产率是理论量的70％。在本工艺中需要非常低的温度尤其是不令人满意的。同样产率也不十分令人满意。
因此有必要改善该氨工艺，以使得目的产物产率高和纯度高，并且技术不太复杂。
本目标通过制备分子式I的亚膦酸单烷基酯的方法得以实现
式中R1是C1-C16烷基，环己基，环戊基，苯基，其中每个基团可被氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或二烷基氨基取代，且R2是C1-C8烷基，该方法包括，使式(II)的二氯代膦R1-PCl2(II)式中R1的意义同上，与式(III)的醇反应R2-OH(III)式中R2的意义同上，二氯代膦与醇的摩尔比是1∶3至1∶20，且在反应混合物中离子氯的浓度一旦达到反应混合物中总氯量的50-75％时，则使二氯代磷与醇组成的混合物与氨反应。
这个反应对R2是C1-C6烷基，优选C1-C4烷基的化合物是重要的。
这个反应对二氯甲基膦，二氯乙基膦，二氯丙基膦，二氯丁基膦，二氯环己基膦，二氯苯基膦，二氯-4-甲氧基苯基膦和二氯-4-甲基氨基苯基膦的反应是尤其重要的。
适当的醇是例如甲醇，乙醇，异丙醇或正丁醇。特别优选乙醇。醇类一定要是尽可能无水的，并且过量。过量比是二氯代膦∶乙醇为1∶3至1∶20，优选1∶4.5至1∶15。此外还使用如甲苯或氯苯的惰性溶剂。
本方法以如下方式进行是有利的，即在氮气气氛中，在-20至+30℃，优选-10至+10℃下，把二氯代膦加到醇中，若合适，则与溶剂混合加入。然后进一步搅拌此混合物，直到反应混合物中出现占理论总氯量的50-70％，优选50-65％的氯。总氯量由反应混合物氯含量计算，即一定由二氯代膦混合物来计算出。通过加热此混合物可以缩短搅拌时间，但是一般不能超过50-60℃。然后此混合物与氨反应，氨最好过量5-20(摩尔)％，以确保反应产物在碱性范围内。在反应完成后，混合物最好在室温下进一步搅拌，然后吸滤掉反应形成的氯化铵。在这里加入惰性溶剂可能是有利的，尤其是在甲基酯的制备中，以便定量得到氯化铵沉淀。滤液通过一般的方法蒸馏提纯。此方法也可以连续进行。对于某一特定应用领域，按照本方法生产的亚膦酸单酯，尽管是粗产品，但已是非常纯以至不必进行蒸馏提纯。
实施例1在5-10℃，在氮气气氛中，在1小时40分钟内，把200克(1.71摩尔)二氯甲基膦不断搅拌滴加到500克(6.76摩尔)异丁醇中。把此混合物在大约50℃下加热55分钟，然后冷却到室温。这时此反应混合物含有8.9％的离子型氯。然后，在20-25℃冷却下通氨1小时，再进一步搅拌此混合物20分钟，并真空过滤，沉淀用80克异丁醇洗涤。在真空下从滤液中除去低沸点物质，然后使用薄膜蒸发器在2.5-3毫巴、100℃下蒸馏。得到215克甲基膦酸单异丁基酯。这相当于92.5％的理论产率。
实施例2在0℃，在氮气气氛中，在2小时内把200克(1.71摩尔)二氯甲基膦不断搅拌滴加到400克(12.5摩尔)甲醇中。把此混合物在5-8℃下进一步搅拌3小时。这时此反应混合物含有大约11.6％的离子氯。然后，在0℃下通入氨，直到反应混合物呈中性反应。然后把该混合物加热到30℃，逸去氯代甲烷。再把混合物冷却，真空过滤，用80克甲醇洗涤沉淀。从滤液中除去低沸点物质，并蒸馏残余物。在30毫巴和78℃塔顶温度下，得到128克甲基膦酸单甲基酯。这相当于80％的理论产率。
实施例3在5-10℃，在氮气气氛中，在2小时内把200克(1.71摩尔)二氯甲基膦不断搅拌滴加到500克(8.34摩尔)异丙醇中。然后把此混合物加热到30-35℃，直到离子氯浓度大约为9.6％。在15-20℃下通入氨气直到反应混合物呈中性反应。把混合物真空过滤，用80克异丙醇洗涤沉淀。从滤液中蒸馏除去低沸点物质。在15毫巴下蒸馏残余物。在65℃塔顶温度下，得到194克甲基膦酸单异丙基酯。这相当于93％的理论产率。
实施例4在0-5℃，在氮气气氛中，在2小时内把800克(6.84摩尔)二氯甲基膦不断搅拌滴加到1300克(28.2摩尔)乙醇中。然后把温度提高到27-28℃，保持在此温度下轻微冷却混合物2小时。此时离子氯浓度为13％。把混合物冷却到0℃，在1小时内通入120克(7.06摩尔)的氨气。把混合物缓慢加热到内部温度为90℃，以逸去氯乙烷。冷却此混合物，真空过滤并用500克乙醇洗涤沉淀。在滤液从低温蒸发器蒸馏除去后，在12毫巴下和60℃过热温度下蒸馏残余物。得到670克甲膦酸单乙基酯。这相当于理论上91％的产率。
实施例5在0-5℃，在氮气气氛中，在2小时内把306克(1.71摩尔)二氯苯基膦不断搅拌滴加到325克(7.07摩尔)乙醇中。在不冷却情况下搅拌30分钟后，混合物温度为18℃，离子氯浓度为11.3％。在-5-0℃通入氨气1小时，直到混合物呈中性反应。把混合物进一步搅拌并真空过滤，并用250毫升乙醇洗涤沉淀。从滤液蒸馏除去低沸点物质后，在0.4毫巴和125-130℃下用薄膜蒸发器蒸馏残余物。得到265克苯基膦酸单乙基酯。这相当于91％的理论产率。
实施例6在0-5℃，在氮气气氛中，在1小时内把50克(0.345摩尔)二氯异丙基膦不断搅拌滴加到65.8克(1.43摩尔)乙醇中。离开冷浴后，混合物在25分钟内升温到30℃，再冷却到25℃，进一步搅拌5分钟。此时离子氯浓度为11.0％。把此混合物冷却到0℃，通入7克(0.41摩尔)氨气。逐渐把此混合物加热到90℃，把氯代乙烷逸去。在混合物冷却后，真空过滤，用乙醇洗涤沉淀，滤液通过蒸馏分离。得到39克异丙基膦酸单乙基酯(沸点11毫巴，68-70℃)。这相当于83％的理论产率。
实施例7在0℃，在氮气气氛中，在90分钟内把48克(0.30摩尔)二氯异丁基膦不断搅拌滴加到81.2克(1.77摩尔)乙醇中。然后除去冷浴。允许温度增加到26℃，并用冷却保持此温度直到氯浓度为8.3％。把此混合物冷却到0℃，通入氨，直到此混合物呈显弱碱性反应。使此混合物升到室温，再逐渐加热到70℃，以除去氯代乙烷。冷却此混合物，真空过滤，用乙醇洗涤沉淀。滤液通过蒸馏分离。得到42克异丁基膦酸单乙基酯(沸点12毫巴，86-88℃)。这相当于93％的理论产率。
权利要求
1.一种制备分子式I的亚膦酸单烷基脂的方法，
式中R1是C1-C16的烷基，环己基，环戊基，苯基，其中每个基团可被氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或二烷基氨基取代，R2是C1-C8烷基，该方法包括，使式(II)的二氯代膦R1-PCl2(II)式中R1的意义同上，与式III的醇反应R2OH (III)式中R2的意义同上，二氯代膦与醇的摩尔比是1∶3至1∶20，且当反应混合物中离子氯的浓度一旦达到反应混合物中理论总氯量的50-75％时，则使此混合物与氨反应。
2.权利要求1所述的方法，其中R2是C1-C6烷基，优选C1-C4烷基。
3.权利要求1所述的方法，其中分子式(II)的二氯代膦是二氯甲基膦，二氯乙基膦，二氯丙基膦，二氯丁基膦，二氯环己基膦，二氯苯基膦，二氯-4-甲氧基苯基膦或二氯-4-二甲基氨基苯基膦。
4.按权利要求1-3任意一项所述的方法，其中R2OH是甲醇，乙醇，异丙醇或正丁醇，优选是乙醇。
5.按权利要求1-4任意一项所述的方法，其中，二氯代膦与乙醇之比为1∶4.5至1∶15。
6.按权利要求1-5任意一项所述的方法，其中，另外加入一种惰性溶剂，优选甲苯或氯苯。
7.按权利要求1-6任意一项所述的方法，其中二氯代膦在-20至30℃，优选-10至+10℃加到醇中。
8.按权利要求1-7任意一项所述的方法，其中，一旦反应混合物中离子氯浓度达到50-65％，就使此混合物与氨反应。
9.按权利要求1-8任意一项所述的方法，其中，所用的氨过量5-20(摩尔)％。
全文摘要
本发明涉及一种制备分子式I的亚膦酸单烷基酯的方法，式中R
文档编号C07F9/48GK1165145SQ97102420
公开日1997年11月19日 申请日期1997年2月3日 优先权日1996年2月6日
发明者H-J·克雷纳 申请人:赫彻斯特股份公司