专利名称：N,n－二取代－2,3－环氧丙胺、制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含氧杂环取代基的胺化合物，具体地说是一种N,N-二取代-2,3-环氧丙胺，系由N,N-二取代烯丙基胺在氧化剂和催化剂存在下与水反应及经关环反应制得，这类化合物是制备β-阻断剂的重要中间体。
β-阻断剂作为一类常用的心血管药，在世界上的需求量和销售量均很大，如英国ICI公司，1992年atenolol的销售额达10亿美元。这类化合物，对构型不同的两个异构体，往往在药理学上和新陈代谢上有很大的差别(Hubbard,J,w.etal,Clin.Biochem,1986,19,107)。例如，(S)-构型的心得安(Propranol)药效比(R)-构型的高100倍，且在血液中有更长的半衰期(Siber,B.etal,J.Pharm Sci.1982,71,699)。而对于心得宁(Practolol),则(R)-构型的具有更高的药效(Leftheris k etal.J.Med.Chem 1990,63,216),所以，有机化学家都致力于获得单一异构体的β-阻断剂。
迄今为止，合成中尚未报导成功地直接对β-阻断剂进行拆分的应用，通常是对中间体进行拆分，然后再用于合成β-阻断剂。ANDENO公司曾利用酶技术拆分合成(S)-propranolol(EP,333142,1989；JP 63173597,1988；US 4732853,1988),但是这类方法合成路线长，反应体系要求严格，必须适合酶的生理活性所需的条件。利用不对称合成β-阻断剂一直是合成化学中的热点，自Sharplas不对称环氧化反应发现以来，已广泛应用于手性药物的合成，ARCO公司曾用此法合成(S)-propanolol(US 4900847,1990；EP,197766,1986)，但是需要过氧化物和无水无氧条件，不仅反应条件苛刻，而且具有危险性。徐永芬等人曾报导了1-取代-2-氯-3-羟基丙胺类化合物，该化合物具有R1R2NCR3CHClCH2OH分子式，系在催化剂M2PdCl2和氧化剂氯化铜或氯化铁存在下，烯丙胺R1R2NCHR3CH=CH2与水反应而成，这类化合物用于合成2,3-环氧-1-取代丙胺
化合物(CN 96116606.1),开拓了一种合成合成β-阻断剂的新途径。E.N.Jacobsen等人曾报导用希夫碱Salen与金属的络合物催化下，在5-25℃时烷基环氧丙烷与水反应，能拆分成(S)-烷基环氧丙烷。(Science,277,15,936,1997)。总之，人们仍在不断探索β-阻断剂的重要中间体及其合成方法。
本发明的目的是提供一种能合成β-阻断剂的中间体，即N,N-二取代-2,3-环氧丙胺，该化合物经立体选择性拆分后能获得(S)或(R)-N,N-二取代-2,3-环氧丙胺，本发明的另一目的提供一种制备N,N-二取代-2,3-环氧丙烷的方法。
本发明的目的还提供一种上述N,N-二取代-2,3-环氧丙胺的用途，即能用于合成众多的β-阻断剂。
以往各合成β-阻断剂路线各有优劣。但几乎所用的合成方法的反合成分析都在第一步切断异丙基(如a)或切断异丙基胺(如b)。而根据β-阻断剂的结构特点，存在一类如1这样的结构----胺上的取代基相同，而Ar不同。如当胺上的取代基为异丙基时，而Ar各不相同，共有30多种β-阻断剂(Elks.J.,Ganellin.C.R.《DictionaryofDrugs》,1990,Chapman and Hall Ltd.)。所以，在反合成分析时，第一步先切除芳氧基(如C)，显然是一个更好的策略。切除芳氧基后，得到的共同的关键中间体为手性的N,N-二取代-2,3-环氧丙胺。
本发明的N,N-二取代-2,3-环氧丙胺具有如下分子式
其中R1R2=C1-10的烷基或环烷基、芳烷基或芳基，所述的芳基是萘基，
R3或R4=H、C1-4的烷基、NH2、C1-8的伯胺或仲胺基、C1-3的烷氧基或烷巯基，所述的芳烷基是苄基、苯乙基。
本发明的N,N-二取代-2,3-环氧丙烷化合物是以烯丙基胺为原料，在催化剂M2PdCl4和氧化剂氯化铜或氯化铁存在下，与水反应制得2-氯-3-羟基丙胺类化合物，再与Na2S反应生成目标的化合物，可用下式表示
其中R1、R2、R3或R4同前所述，M=Li,KNa或Cs。
上述反应中可将2-氯-3-羟基丙胺类化合物分离纯化后再与Na2S反应分二步制备N,N-二取代-2,3-环氧丙胺，也可以不经分离，在反应混合物中加入Na2S制备N,N-二取代-2,3-环氧丙胺，即-锅反应。
当烯丙基胺与水在催化剂和氧化剂存在下反应时，反应温度为-78℃至室温，反应温度过高易发生烯丙基胺脱烯丙基的反应，反应温度过低会使反应时间延长，推荐反应温度为低于0℃至-30℃为好。反应时间5-200小时。烯丙基胺、催化剂、氧化剂和水的摩尔比为1∶0.005-1∶0.2-5∶0.5-100。
该反应在酸性条件下将有助于加快进行。所以，反应中可以加入有机或无机酸，如甲酸、乙酸、全氟磺酸、三氟醋酸、盐酸、硫酸、磷酸等。从经济上考虑，反应控制在pH1-7时进行为好，推荐pH3-6。
上述反应的混合物或2-氯-3-羟基丙胺与Na2S反应1-24小时即可生成N,N-二取代-2,3-环氧丙胺化合物，延长反应时间对反应没有影响。2-氯-3-羟基丙胺或烯丙基胺与Na2S的摩尔比为1∶0.8-5,反应温度通常在-30-40℃，但以室温为宜。在反应中可以含有前述的有机或无机酸。
上述二个反应中溶剂将有助于加快反应速度，所述的溶剂可以是水或有机溶剂，有机溶剂可以是极性或非极性溶剂，如苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、乙醚、三氯甲烷、甲苯、二甲苯等。
本发明方法制得的N,N-二取代-2,3-环氧丙胺在(s,s)-Salen(Co)O2CCH3存在下与水反应，摩尔比分别依次为1∶0.001-0.1∶0.45-0.6反应温度-5℃-室温，反应时间5-30小时，可将(R)-N,N-二取代-2,3-环氧丙胺水解成
而(S)-N,N-二取代-2,3-环氧丙胺不参与反应。利用化学拆分可获得(S)-N,N-二取代-2,3-环氧丙胺，如下式所示
如N-苄基-N-异丙基-2,3-环氧丙胺经拆分可以得到(S)-N-苄基-N-异丙基-2,3-环氧丙胺，产率40.3％,99.7％ee，相应的(R)-双羟基化合物产率44.6％,90.6％ee。
如N-苄基-N-叔丁基-2,3-环氧丙胺经拆分可以得到(S)-N-苄基-N-叔丁基-2,3-环氧丙胺，产率46.8％,98.6％ee,相应的(R)-双羟基化合物产率51.2％,91.8％ee。
当所用的催化剂为另一种构型即(R,R)-Salen(Co)O2CCH3和相同条件时，拆分后则得到相应的(R)-构型的环氧丙胺和(S)-构型的双羟基化合物，如N-苄基-N-异丙基-2,3-环氧丙胺经拆分可以得到(R)-N-苄基-N-异丙基-2,3-环氧丙胺，产率45.2％,99.0％ee，相应的(S)-双羟基化合物产率50.1％,92.6％ee。
本发明的N,N-二取代-2,3-环氧丙胺、(S)或(R)-N,N-二取代-2,3-环氧丙胺是重要的中间体，可方便地合成一系列β-阻断剂，如用(S)-N-苄基-N-取代基-2,3-环氧丙烷与ArOH(酚类)的加热反应可获得
再进一步用Pd/C催化氢化反应脱苄基生成
若R1为异丙基，酚为萘酚时，可获得(2S)-1-萘酚基-3-(N-苄基-N-异丙基氨基)-2-丙醇，产率98％，氢化后获得(2S)-1-萘酚基-3-(N-异丙基)-2-丙醇，该药品名为心得宁，产率97％,99.7％ee。又如用(R)-N-苄基-N-异丙基-2,3-环氧丙烷与对乙酰氨基苯酚加热反应，得(2R)-1-对乙酰氨基酚基-3-(N-异丙基)-2-丙醇，产率100％,99.0％ee，该药品名为心得宁。
本发明的合成方法不仅条件温和，无需无水无氧条件和不采用危险性化学试剂，而且合成路线短，产率高。
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本
发明内容
实施例1 N-苄基-N-异丙基-2,3-环氧丙胺的制备将M2PdCl41-3mmol和CuCl2或FeCl340-80mmol溶于50-200mL乙腈或DMF中，搅拌10分钟冷却至-10℃，加入20mmol N-苄基-N-异丙基烯丙基胺和5-10ml水，少量HCl或三氟醋酸，调节pH=1-7，放在-5--20℃冰箱内反应-周后，加入20-100mmol量的Na2S搅拌过夜。饱和食盐水(50ml×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析，得到产物≥3.50g，产率≥85.4％，其中M=Li、K或Na。产物N-苄基-N-异丙基-2,3-环氧丙胺的分析如下1H-NMR,δ(300MHZ):1.05(d,3H,6.6Hz),1.09(d,3H,6.6Hz),2.41-2.43(m,1H),2.54-2.69(m,1H),2.94-2.99(m,1H),3.09(m,1H,6.6Hz),3.56,3.77(AB,各1H,JAB=14.1Hz),7.24-7.47(m,5H).EIMS,m/z(相对强度)91(100.00),190(57.92),162(37.47),205(5.33),65(6.95).IR(液膜),cm-1:698,733,1250,1364,1386,1174.元素分析计算值C76.04H9.33N6.83实测值C75.81H9.46N6.87实施例2 N,N-二取代-2,3-环氧丙胺的制备用N,N-二取代基烯丙胺R1R2NCH2CH=CH2作为原料，同实施例1方法制备
结果如下R1R2产率％1HNMR ppmtBuBn86 1.02(S,9H),2.42-2.45(m,1H),2.58-2.73(m,3H),3.00-3.02(m,1H),3.56,3.77(AB,JAB=14.2Hz,各1H),7.28-7.46(m,5H)
CH390 2.41-2.43(m,1H),2.50(S,3H),2.60-2.76(m,3H)2.92-2.97(m,1H),7.15-7.50(m,10H)(CH2)578 1.25-1.46(m,6H),2.40-2.45(m,1H),2.50-2.62(m,3H),2.78-2.92(m,4H),2.98-3.02(m,1H),7.20-7.45(m,5H)
实施例3(S)-N-苄基-N-异丙基-2,3-环氧丙胺的制备在1mL甲苯或氯仿中，加入0.1mmol(S,S)-Salon(Co)和12mg(0.2mmol)冰醋酸，搅拌1小时后，抽去溶剂，真空干燥，加入10mmol的实施例1的N-苄基-N-异丙基-2,3-环氧丙胺，冰盐浴冷却，缓慢滴加5-10mmol水。加毕，室温反应1-2天。柱层析分离，得(S)-N-苄基-N-异丙基-2,3-环氧丙胺≥826mg，产率40.3％,ee值99.7％；得双羟基化合物995mg,产率44.6％,ee值90.6％。以(S,S)-Salen(Co)O2CCH3为催化剂，同实施案例方法对
进行拆分，结果举例如下
以(R,R)-Salen(Co)O2CCH3为催化剂，同实施案例方法对
进行拆分，结果举例如下
实施例4 (2S)-1-萘酚基-3-(N-苄基-N-异丙基氨基)-2-丙醇的制备在3-6mmol萘酚的10-20mL NEt3或吡啶中，加入2mmol的(S)-N-苄基-N-异丙基-2,3-环氧丙胺，加热回流8-24小时。蒸除溶剂，10ml乙醚稀释，加入少量硅胶，直接干法上柱，得开环产物≥670mg,[α]D20=28.8°(C3.24,EtOH),ee值99.7％,产率96％。
1H NMR(CDCl3)δ(30OMHz):1.08(d,3H,6.6Hz),1.16(d,3H,6.6Hz),2.78(d,2H,6.4Hz),3.06-3.10(m,1H),3.62,3.82(AB,2H,JAB=13.6HZ),4.08-4.16(m,3H),6.79(dd,1H,0.9,7.5HZ),7.26-7.51(m,9H),7.80(d,1H,7.0HZ),8.19(d,1H,9.7HZ)。
MS,m/e:162(100.00),91(68.95),192(20.79),163(13.68),350(3.30).
实施例5 心得安[(2S)-propranolol]的制备将实施例4的开环化合物0.3mmol溶于极性溶剂中，加入10-20mg 10％Pd/c,4kg/cm2压力氢气下室温过夜。滤去Pd/c，浓缩，柱层析得心得安76mg，产率97％。D20=-9.9°(0.472,EtOH),ee值，99.7％.
1H NNR(CDCl3),δ:1.07(d,6H,6.0Hz),2.82-2.94(m,4H),4.10-4.18(m,3H),6.80(d,1H,7.4Hz),7.34-7.48(m,4H),7.77-7.80(m,1H),8.23-8.26(m,1H)。
MS,m/e:72(100.00),260(48.67),115(20.54).
权利要求
1．一种N,N-二取代-2,3-环氧丙胺类化合物，其特征是具有如下分子式
其中R1或R2=C1-10的烷基或环烷基、芳烃基、芳基，所述的芳基
或萘基，式中R3或R4=H、C1-4的烷基、NH2、C1-8的仲胺或仲胺基、C1-3的烷氧基或烷巯基，所述的芳烷基是苄基、苯乙基。
2．一种如权利要求1所述的N,N-二取代-2,3-环氧丙胺类化合物，其特征是具(S)构型的
分子式，R1或R2同上所述。
3．一种如权利要求1所述的N,N-二取代-2,3-环氧丙胺类化合物，其特征是具(R)构型的
分子式，R1或R2同上所述。
4．一种如权利要求2或3所述的N,N-二取代-2,3-环氧丙胺类化合物，其特征是(S)或(R)-N-苄基-N-异丙基-2,3-环氧丙胺或(S)或(R)-N-苄基-N-叔丁基-2,3-环氧丙胺。
5．一种如权利要求1、2或3所述的N,N-二取代-2,3-环氧丙胺类化合物的制备方法，其特征是通过如下反应(1)R1R2NCH2CH=CH2、催化剂M2PdCl2、氧化剂CuCl2或FeCl3和H2O摩尔比为1∶0.005-1∶0.2-5∶0.5-100,在-78℃度至室温下和在溶剂中反应5-200小时；(2)将(1)产物R1R2NCH2CHClCH2OH与Na2S摩尔比1∶0.8-5时，在溶剂中-30-40℃时反应1-24小时，生成
(3)将
(S,S)或(R,R)-Salen(Co)O2CCH3和水摩尔比为1∶0.001-0.1∶0.45-0.6,-5℃至室温下反应5-30小时，获(S)-
或(R)-
上述R1或R2=C1-10的烷基或环烷基、芳烃基、芳基，M=Li、K、Na或Cs，所述的芳基是萘、
R3或R4=H、C1-4的烷基、NH2、C1-8的伯胺或仲胺基、C1-3的烷氧基或烷巯基。
6．如权利要求5的制备方法，其特征是其中(1)的反应温度是低于0℃至-30℃。
7．如权利要求5的制备方法，其特征是其中(1)的反应还加入有机或无机酸，控制pH1-7。
8．如权利要求5的制备方法，其特征是其中(2)的反应温度是室温。
9．如权利要求5所述的制备方法，其特征是其中的反应中所述的R1R2NCH2CHClCH2OH是所述的(1)反应后的混合物。
10．如权利要求5所述的制备方法，其特征是其中(1)或(2)反应中所用的溶剂是水、有机极性或非极性溶剂。
11．如权利1、2或3所述的N,N-二取代-2,3-环氧丙胺类化合物的用途，其特征是合成β-阻断剂的原料。
全文摘要
本发明是一种包括(S)－或/和(R)－单一构型在内的N,N－二取代－2,3－环氧丙胺化合物。消旋的N,N－二取代－2,3－环氧丙胺系由N,N－二取代烯丙基胺在催化剂M
文档编号C07D303/00GK1221742SQ98122020
公开日1999年7月7日 申请日期1998年11月20日 优先权日1998年11月20日
发明者侯雪龙, 李斌峰, 戴立信 申请人:中国科学院上海有机化学研究所