专利名称：用于制备取代的苯并[b]噻吩的区域选择性烷基化方法
技术领域：
本发明涉及化学方法，更具体地，本发明涉及一种用于制备2-(4-羟基苯基)-3-[4-(W-取代的氨基)烷氧基苯甲酰基]苯并[b]噻吩化合物。
已知非注册商品名化学名为雷洛昔芬的化合物6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩是可作为已知的选择性雌激素受体调节剂(SERMs)的化合物中的重要一员，该化合物已经在US4,418,068中公开。
按照本发明方法制备的一些化合物包括雷洛昔芬最先在US4,133,814中有记载。该专利讲述使用苯甲酰甲基、卤代苯甲酰甲基和烷基作为酚羟基的保护基。用吡啶盐酸盐处理酚醚可以除去这些烷基保护基。
US4,358,359中描述的方法使用了其它的保护基(例如乙酰基、取代的乙酰基、苯甲酰基、烷基磺酰基和芳基磺酰基)来制备6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩。该专利还讲述在受保护的2-(4-羟基苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩发生酰基化时使用经典的Friedel-Crafts催化剂，包括金属卤化物如氯化铝、溴化铝、氯化锌、三氟化硼、三溴化硼、四氯化钛、四溴化钛、氯化锡、溴化锡、三氯化铋和氯化铁。酰基化后，一般在碱性条件下除去保护基团。
US5,470,854中描述的方法讲述使用甲基保护基，该保护基可以在特定的酰化反应催化剂催化的Friedel-Crafts酰基化进行的同时以一釜法解离。该专利讲述卤化硼例如三氯化硼和三溴化硼在Friedel-Crafts酰基化作用中特别有用，并且可用于消去芳基甲基醚。
本发明提供一种制备式VI的化合物的方法
其中R1和R2各自独立地代表C1-C4烷基，或者与和它们相连的氮原子一起形成哌啶基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、吗啉基、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亚甲基亚氨基环，而n为2或3。该方法包括使式IV的化合物
与式V的化合物在一种合适的碱中反应
其中Y是氯或4-甲基苯磺酰氧基，而R1和R2及n如上所定义。
在描述这里的化学式时所用的术语具有通常的意义，例如术语“C1-C4烷基”是指直链或带支链的1-4个碳原子的碳链，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基和异丁基，而术语“烷基”除了包括“C1-C4烷基”所定义的基团外，还包括诸如戊基、异戊基、己基、异己基等的基团。术语“卤素”包括溴、氯、氟和碘。术语“低级醇”是指C1-C4醇，包括甲醇、乙醇、丙醇、并丙醇、丁醇、正丁醇、异丁醇等。缩写“Tos”是指4-甲基苯磺酰基。
术语“氯化剂”包括这样的试剂如亚硫酰氯、氯分子、N-氯代丁二酰亚胺、苯亚硒酰氯/氯化铝等。
术语“羟基保护基”是指T.H.Greene等人著，JohnWiley & Sons，New York于1991出版的“Protective Groups in OrganicSynthesis”，2nd Edition的第二章中所描述的那种有机化学领域技术人员所熟悉的基团。这种基团例如包括醚基，包括甲醚基和取代的甲醚基如甲醚、甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、叔丁硫基甲基醚、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基醚、苯甲氧基甲基醚、对甲氧基苯甲氧基甲基醚和叔丁氧基甲基醚；取代的乙醚基，例如乙氧基乙基醚、1-(2-氯乙氧基)乙基醚、2，2，2-三氯乙氧基甲基醚和2-(三甲基甲硅烷基)乙基醚；苯醚和取代的苯醚基，例如苯醚、对氯苯醚、对甲氧基苯醚和2，4-二硝基苯醚；苄醚和取代的苄醚基，例如苄醚、对甲氧基苄醚、邻硝基苄醚和2，6-二氯代苄醚；和烷基甲硅烷基醚基，例如三甲基-、三乙基-和三异丙基甲硅烷基醚、混合的烷基甲硅烷基醚基，例如二甲基异丙基甲硅烷基醚和二乙基异丙基甲硅烷基醚；和酯保护基例如甲酸酯、苄基甲酸酯、一-、二-和三氯乙酸酯、苯氧基乙酸酯和对氯苯氧基乙酸酯等。本发明中所包括的优选的保护基是甲基，例如其中R是甲基。
用一种上述的基团保护羟基的方法或者Greene等人在教科书中提供的方法以及消去或除去保护基的方法在教科书和其中引用的参考文献中作了讨论，而且是本领域技术人员所熟知的。
术语“酰基活化基团”是指能促进羰基亲核加成反应的羰基的取代基。合适的活化取代基是对羰基有净的吸电子效应的基团。典型的吸电子基团包括与羰基结合形成酯或酰胺的基团。这样的基团包括羟基苯并三唑、咪唑、硝基苯酚、五氯苯酚、N-羟基丁二酰亚胺、二环己基碳酰二亚胺、N-羟基-N-甲氧基胺等。术语酰基活化基团还包括与羰基结合能形成酸酐的基团，这样的基团包括小分子羧酸例如乙酸、甲酸、磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸等。另外，与羰基连接的卤素也活化羰基的亲核加成。合适的卤素包括氯、溴或碘。
术语“路易斯酸催化剂”是指包含金属卤化物例如溴化铝、氯化铝、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、四氯化钛、四溴化钛、氯化锡、溴化锡、三氯化铋和氯化铁。
“净”反应是指反应物之一也用作溶剂的反应。
术语“动力学碱”是指能使酸性底物发生不可逆脱质子化的碱，例如烷基金属(如丁基锂或乙基溴化镁)、金属氨基化物(如二异丙基氨基锂)或金属氢化物(如氢化钠、氢化锂)。
在流程1中描述了本发明的总体方法包括反应原料的制备，其中R在每种情况下独立地为羟基保护基，X为酰基活化基，而n，R1，R2和Y如前面所述。
流程1
式I的化合物可以用式II的化合物酰基化，例如可以在路易斯酸催化剂的存在下把式I的化合物溶解于一种合适的溶剂中，然后加入式II的化合物。合适的溶剂包括氯代的烷烃溶剂，例如氯仿、1，2-二氯乙烷、1，2，3-三氯丙烷、芳香烃溶剂(例如苯和氯苯)、烃溶剂(例如石油醚、己烷及其混合物)等。二氯甲烷是典型的优选溶剂。合适的路易斯酸催化剂为如前面所述的那些或者如Olah在IntersciencePublishing Co.，New York，1963出版的“Friedel-Crafts andRelated Reactions”中所述的那些。氯化铝或三氯化硼是优选的路易斯酸催化剂。典型地使用过量的摩尔量路易斯酸催化剂。例如相对于式I化合物，一般过量1.5-2.5摩尔，优选过量2.0摩尔。式II化合物的典型摩尔使用量为稍微过量。例如，相对于式I化合物，使用量一般过量1.01-1.25摩尔，优选过量1.1摩尔。反应优选在大约室温下进行大约1小时。
当使用三氯化硼或三溴化硼作为路易斯酸催化剂时，在酰基化步骤中，式III化合物的苯并噻吩环3位上的羟基保护基不被除去。在整个过程中2和6位上的羟基保护基的去掉不是很重要，因为在下一步中将特意地去掉所有的保护基。
通过在一种合适的溶剂中用吡啶盐酸盐处理式III的化合物可以得到式IV的化合物。一般并且优选地，在吡啶盐酸盐中进行净反应。典型地，使用相当过量的吡啶盐酸盐，例如相对于式III的化合物，一般过量15-30摩尔，优选过量20摩尔。反应优选在大约185℃下进行大约1.5小时。
通过在一种合适的碱的存在下把式IV化合物溶解或悬浮于一种合适的极性溶剂中，然后加入式V化合物，可以得到式VI的化合物。合适的溶剂包括二甲基甲酰胺、低级醇、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮及其混合物等。二甲基亚砜是优选的溶剂。合适的碱包括非动力学碱例如碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物(例如氢氧化钠、碳酸氢钾或氢氧化钠)和动力学碱例如烷基锂(例如正丁基锂)或氢化钠。动力学碱特别是氢化钠是优选的碱。碱的典型用量为稍微摩尔过量，例如相对于式IV化合物，一般用量过量1.01-1.15摩尔，优选过量1.05摩尔。式V化合物的典型用量为稍微摩尔过量，例如相对于式IV化合物，一般用量过量1.01-1.15摩尔，优选过量1.05摩尔。反应优选在大约35℃下加入碱后进行大约2小时，然后在大约65℃下加入式V化合物后进行大约16小时。
出人意料地，当按照本发明所述的方法进行烷基化时，烷基化反应以区域选择性方式进行，得到式VI的化合物。
式I化合物是本领域中已知的，例如可以按照Peters在US4,380,635或Jones等人在US4,133,814和US4,418,068中所描述的方法制备。式II的化合物是本领域中已知的，而且一般可以通过商业渠道得到或者按照本领域中熟知的方法从反应原料容易得到。
式V的化合物可以通过商业渠道得到或者可以按照流程II所述的方法从可以通过商业渠道得到的式VII化合物制得，其中n、R1和R2如前面所定义。
流程2
式V的化合物既包括式Va的化合物也包括前面所示的式Vb化合物。例如，其中Y为氯的式V化合物可以通过把一种式VII的化合物溶于一种合适的溶剂中，然后加入亚硫酰氯或2，2，2-三氟乙磺酰氯而从式VII的化合物制得。相似地，其中Y为4-甲基苯磺酰氧基的式V化合物可以通过加入4-甲基苯磺酰氯而从式VII的化合物制得。合适的溶剂包括乙腈、氯仿、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、低级醇等，优选的溶剂是二氯甲烷。典型地使用稍微摩尔过量的添加剂，例如相对于式VII的化合物，一般过量1.01-1.3摩尔，典型地优选过量1.12摩尔。反应典型而且优选地在大约0℃下加料，然后在大约室温下进行大约进行12小时。本发明的优选实施方式使用通过流程2所述的方法从2-羟乙基哌啶(式VII的化合物，其中n为2，R1和R2一起形成哌啶基)产生的2-氯乙基哌啶(式V的化合物，其中n为2，R1和R2一起形成哌啶基，而Y为氯)并原位用于流程I中所述的本发明的总的方法。
一般说来，当流程1和2的反应在大约0℃-反应混合物的回流温度下进行时，能够在大约15分钟-72小时内基本上完成。反应溶剂的选择不是关键，只要所用的溶剂不参与正在进行的反应而且反应物被充分增溶，能够发生所要的反应即可。当反应完成时，如果需要的话，可通过本领域已知的方法分离中间体化合物。例如，可以把化合物结晶出来，然后过滤收集，或者通过萃取、蒸馏或倾滗可以把反应溶剂除去。还可以进一步纯化中间体，如果需要的话，用常规技术例如重结晶或固体(例如硅胶或氧化铝)载体色谱纯化。优选地在用于下一步反应之前，把式I的化合物分离出来。
通过用常规的色谱技术监视反应进程可以确定进行本发明的反应的最佳时间。而且，优选在惰性气氛(例如氩气或氮气)下进行本发明的反应。
提供下列实施例的目的是说明本发明，而不是为了限定本发明的保护范围。
实施例制备12-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩向装有机械搅拌器并与氢氧化钠洗涤器连接的250ml的三颈圆底烧瓶中通入氮气，加入2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(5.3g，19.6mmol)、对甲氧基苯甲酰氯(3.68g，21.56mmol)和l00ml二氯甲烷。在20℃下向该浆液中加入放在量筒中的三氯化硼(3.4ml，39.8ml)浓溶液。40分钟后，用大约5分钟时间缓慢加入50ml甲醇，再用5分钟时间加入50ml水来淬灭混合物的反应。有机相用50ml盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到暗橙色油状物。加入10ml甲醇，然后用超声波处理5分钟，得到7.1g粗产物的黄色固体结晶。粗产物在3∶1的己烷/甲苯中重结晶，得到5.9g浅黄色的结晶产物(75％)。熔点118-119℃。
1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)d 3.66(s，3H)，3.77(s，3H)，3.86(s，3H)，6.84(d，2H)，6.88(d，2H)，6.98(dd，1H)，7.32(d，2H)，7.34(s，1H)，7.63(d，1H)，7.68(d，2H)；13C NMR(75.5MHz，DMSO-d6)d 55.2，55.5，105.2，114.1，114.4，115.0，123.3，125.2，129.6，129.7，130.2，131.8，133.2，139.4，140.8，157.4，159.5，163.6，192.4；MS(FD+)m/e 405(30)，404(100)；C24H20O4S的分析计算值C，71.27；H，4.98；S，7.93测定值C，71.51；H，4.99；S，7.98制备2
2-(4-羟基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-6-羟基苯并[b]噻吩向装有机械搅拌器、玻璃塞子并且出口与氢氧化钠洗涤器连接的100ml的三颈圆底烧瓶中加入对甲氧基苯甲酰氯(3.47g，20.34mmol)、2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(5.0g，18.49mmol)和30mL1，2-二氯乙烷甲烷。把混合物冷却到0-5℃，一次性加入事先配制好的三氯化硼(4.7ml，55.0mmo1)浓溶液。混合物在0-5℃搅拌7.5小时，再次加入三氯化硼(4.7ml，55.0mmol)。移去冷却浴，反应混合物在室温下搅拌16小时。搅拌过夜后，把混合物倒入500ml搅拌着的冰/水中，沉淀出一甲氧基产物。反应容器用1，2-二氯乙烷冲洗，把浆液搅拌1小时，然后加入200ml二氯甲烷，真空过滤混合物，用二氯甲烷洗涤。固体在40℃的真空炉中干燥过夜，得到6.3g(82.4％)的一甲氧基产物的黄色固体。通过硅胶色谱纯化(20∶1的二氯甲烷/甲醇)得到分析用的样品。熔点127-128℃。
1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)d 3.76(s，3H)，6.66(d，2H)，6.85(dd，1H)，6.87(d，2H)，7.16(d，2H)，7.25(d，1H)，7.33(s，1H)，7.66(d，2H)，9.76(brs，2H)；13C NMR(75.5MHz，DMSO-d6)d 55.5，107.1，114.0，115.2，115.7，123.3，123.8，129.7，131.8，132.3，139.2，140.4，155.4，157.8，163.5，192.6；MS(FD+)m/e 376(100)，377(25)，378(7)；C22H16O4S2的分析计算值C，70.20；H，4.28；S，8.52测定值C，70.09；H，4.27；S，8.45制备32-氯乙基哌啶向50ml的圆底烧瓶中加入6.40g(33.6mmol)对甲苯磺酰氯和25ml二氯甲烷。所得的溶液用冰浴冷却，同时滴加4.00g(31.0mmol)1-哌啶子基乙醇溶于6ml二氯甲烷而得的溶液。加完后，移去冰浴，搅拌所得的浆液大约12小时。用旋转蒸发器浓缩反应混合物，得到固体残留物，该残留物可用于下列制备4中。
制备42-(4-羟基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-6-羟基苯并[b]噻吩向装有温度计、冷凝器和塞子的250ml的三颈烧瓶中加入2-(4-羟基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-6-羟基苯并[b]噻吩(3.0g，7.97mmol)和吡啶盐酸盐(18.5g，160mmol)。把混合物加热到185-190℃并保持该温度90分钟。然后把热的混合物倒入250ml冰/水中，形成黄色固体。把混合物萃取到250ml乙酸乙酯中。水相用100ml乙酸乙酯反萃取。合并的有机相用150ml 1N盐酸和150ml盐水洗涤。在真空下除去溶剂，得到粘稠的油状物。向该油状物中加入10ml 1∶1的二氯甲烷/己烷使其结晶。把浆液冷却到0℃并在该温度下搅拌1小时。真空过滤收集产物并用25ml 4∶1的己烷/二氯甲烷洗涤。在100℃下干燥该固体5小时，得到2.5g(86.2％)的暗黄色固体，含有大约3％的一甲氧基原料。通过硅胶色谱纯化(15∶1的二氯甲烷/甲醇)得到分析用的样品。熔点135℃(分解)。
1HNMR(300.1MHz，DMSO-d6)d 6.67(d，2H)，6.71(d，2H)，6.85(dd，1H)，7.17(d，2H)，7.25(d，1H)，7.32(d，1H)，7.57(d，2H)，9.73(brs，2H)，10.41(brs，1H)；13C NMR(75.5MHz，DMSO-d6)d 107.1，115.1，115.4，115.6，123.4，123.9，128.4，129.7，129.9，132.1，132.4，139.2，140.0，155.4，157.8，162.5，192.4；MS(FD+)m/e 362(100)，363(24)，364(7)；用高分辨率质谱仪分析C21H15O4S的m/e(M+1)计算值363.069106测定值363.06990实施例1[6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苄基]苯并[b]噻吩盐酸盐向装有机械搅拌器、氮气通入口和温度计的50ml的三颈圆底烧瓶中加入2-(4-羟基苯基)-3-(4-羟基苯甲酰基)-6-羟基苯并[b]噻吩(1.0g，2.76mmol)和25ml二甲基亚砜。然后一次性向溶液中加入氢化钠(60％的油悬浮液，116mg，2.90mmol)，产生大量的气体。把混合物的温度调节到35℃，然后在该温度下搅拌反应混合物2小时。通过注射器一次性加入2-氯乙基哌啶(428mg，2.90mmol)，用0.3ml二甲基亚砜冲洗2-氯乙基亚砜。然后把反应混合物温热到65℃并搅拌16小时。通过缓慢加入25ml去离子水来淬灭反应。把混合物转移到250ml锥形烧瓶中，再加入50ml去离子水。激烈搅拌1小时后，真空过滤收集固体并用水洗涤。干燥后，得到1.3g 6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苄基]苯并[b]噻吩和三羟基原料的混合物。通过闪式色谱(甲醇)纯化，得到550mg粘稠的黄色油状物，该油状物在20∶1的甲醇/水中在pH＝1下结晶，得到370mg淡黄色粉末。熔点252-256℃(着火258℃)。
1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)d 1.32(m，1H)，1.65(m，1H)，1.73(brs，4H)，2.93(m，2H)，3.40(m，4H)，3.62(brs，1H)，4.45(m，2H)，6.68(d，2H)，6.83(dd，1H)，6.94(d，2H)，7.13(d，2H)，7.24(d，1H)，7.37(d，1H)，7.58(d，2H)，9.88(brs，1H)，10.46(brs，1H)；13C NMR(75.5MHz，DMSO-d6)d 23.9，25.5，25.6，54.3，54.4，57.1，65.9，107.1，114.5，115.2，115.7，123.3，123.6，129.63，129.64，129.7，131.8，132.2，139.2，140.3，155.6，158.0，162.8，192.6；MS(FAB+)m/e 474(91)，155(70)，152(97)，135(99)，119(100)；C28H28NO4SCl的分析计算值C，65.99；H，5.54；N，2.75；Cl，6.87；S，6.28测定值C，64.78；H，5.49；N，2.86；Cl，7.04；S，6.3权利要求
1.本发明提供一种制备式VI的化合物的方法
其中R1和R2各自独立地代表C1-C4烷基，或者与和它们相连的氮原子一起形成哌啶基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、二甲基吡咯烷基、吗啉基、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亚甲基亚氨基环，而n为2或3；该方法包括使式IV的化合物
与式V的化合物在一种合适的碱中反应
其中Y是氯或4-甲基苯磺酰氧基，而R1和R2及n如上所定义。
2.权利要求1的方法，其中所说的合适的碱是氢化钠。
3.权利要求1的方法，其中所说的式V化合物由一种氯化剂与一种式VII化合物的反应得到，
而且所得的式V化合物就地使用。
4.权利要求2的方法，其中所说的氯化剂是亚硫酰氯。
5.权利要求1的方法，其中n是2，而R1和R2及与它们相连的氮原子一起形成哌啶基环。
6.权利要求1的方法，其中Y是氯。
全文摘要
本发明提供苯并噻吩区域选择性烷基化方法。
文档编号C07D333/56GK1254280SQ98804643
公开日2000年5月24日 申请日期1998年4月28日 优先权日1997年4月30日
发明者J·M·麦吉尔三世, R·S·米勒 申请人:伊莱利利公司