专利名称：制备1,4,7,10－四氮杂环十二烷的方法
技术领域：
本发明涉及一种从十氢-2a，4a，6a，8a-四氮杂环戊[fg]苊(II)开始制备1，4，7，10-四氮杂环十二烷(I)的方法
式(II)的化合物可通过中间体(III)(八氢-3H，6H-2a，5，6，8a-四氮杂苊)的环化制备，中间体(III)又可从三亚乙基四胺和乙二醛制备，例如国际专利申请WO97/49691中和意大利专利申请MI96A001257中公开的那样；式(II)的化合物或者从两摩尔乙二胺通过式(IV)的中间体按下列图式制备图式1
其中步骤a)表示三亚乙基四胺(或乙二胺)与乙二醛的缩合步骤，即在水或水溶性溶剂或其混合物中，在0～50℃范围内的温度下，在化学计算量或稍微过量的氢氧化钙存在下缩合而给出式(III)或(IV)的化合物；另一方面，步骤(b)则表示式(III)或(IV)的化合物与至少为化学计算量的烷基化剂X-(CH2)2-X(其中X是卤素或磺酸活性衍生物)的缩合，即在每摩尔化合物(III)有至少2摩尔选自碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐的碱的存在下，在25～150℃的温度下缩合而给出式(II)的化合物。
中间体(II)在水解条件下具有相当大的稳定性，它恰与容易水解的常见二胺缩醛(diaminals)相反
例如，由Weisman发表的论文(四面体通讯(Tetrahedron Lett.)，1980，21，335)和由Kolinski发表的论文(四面体通讯，1981，22，2217)都涉及从(I)和乙二醛开始合成(II)，证实(II)对酸性或碱性水解条件以及对还原剂的异常的稳定性。
为了裂解作为(II)的特征的两碳原子桥从而获得(I)，已引用过的意大利专利申请MI96A001257中描述了一种氧化方法，它能将(II)转化成氧化产物，该氧化产物接着就可通过碱解被转化成(I)。描述于MI96A001257中的从(II)到(I)的全过程包括如下两步1)(II)的氧化2)得自(II)的氧化的产物的水解
作为该氧化裂解的一个替代方法，WO96/28432建议(II)与氢溴酸或与羟胺在回流下的乙醇溶液中直接水解。
用氢溴酸的水解处理(在WO96/28432中未列举)显然与文献的启示不符，它指出了式(II)的化合物在酸性或碱性水溶液中的意外的稳定性。
另一方面，与羟胺的反应需要在回流下的乙醇中作为游离碱的大为过量的羟胺(10eq.mol)。
这些条件虽然在实验室规模可接受，但不很适合工业过程，因为羟胺是很危险的物质(尤其是受热时)，所以要求小心地操作、应用和排放。
因此，应寻找尽可能是选择性的并且同时是最简单和最节省费用的(II)的水解条件，从而改善经过(II)制备(I)的方法。
现已意外地发现了(并且这就是本发明的目的)一种从(II)开始制备(I)的方法，该方法包括在轻度酸性、中性或轻度碱性pH的条件下的水溶液中与式(V)的伯二胺的水解步骤，如下列图式所示
其中x在0～2的范围内，并且当x是1时，则Q是-CH2CH(OH)CH2-，或-(CH2)2NH(CH2)2-，或-[(CH2)2NH]2(CH2)2，或者当x是2时，则Q是-CH2-。
在该通式中，x可以是0、1或2。在第一种情况下，所述二胺相应于肼。
在其它情况下，所述二胺的性质取决于Q的性质，系统归纳如下
xQ 二胺0- 肼1-CH2CH(OH)CH2- 1，3-二氨基-2-丙醇1-(CH2)2NH(CH2)2- 二亚乙基三胺1[(CH2)2NH]2(CH2)2三亚乙基四胺2 -CH2- 乙二胺该反应是极其选择性的，不但可以优良产率获得高纯度的(I)，而且在某些情况下可再循环反应副产物，因为它们可被容易地再转化成(II)。
该反应在下列条件下在水中进行在5.5～9、优选为6-8的pH范围内，在60～150℃、优选为60～100℃的温度下，在每摩尔(II)有2～20摩尔二胺的存在下，在惰性气体气氛或在空气中的常压下反应12～48小时，或者在压力下反应3～10小时。
在反应结束时，用碱(例如氢氧化钠)将该溶液碱化，浓缩成小体积或者浓缩成残渣，然后用合适的溶剂(例如甲苯、氯仿、丁醇、戊醇)提取(I)。将有机相浓缩成残渣，得粗的大环(I)，最后将它从甲苯或乙酸乙酯中重结晶。
当提取溶剂是甲苯时，足以浓缩该甲苯溶液至适当体积，然后结晶所述大环(I)。
取决于应用的二胺，可确定更为先进的方法，供回收反应副产物。
例如，在三亚乙基四胺的情况下，该反应按下式给出(I)和(III)
得自结晶(I)的、基本上含(III)和过量的三亚乙基四胺的甲苯母液可被浓缩成残渣，该残渣依次被再溶于水并且在MI96A001257中描述的条件下与乙二醛反应以便得到(III)，可任选将(III)纯化，然后按MI96A001257中报道的方法将它转化成(II)，最后再循环入该操作中。
在乙二胺的情况下，(II)的水解反应还给出可再循环的副产物
还可按已在MI96A001257中描述的那样从甲苯母液回收化合物(IV)并且再转化成(II)。
在如下实验部分中报道了本发明方法的一些制备实施例。实施例1通过(II)与二亚乙基三胺的水解制备(I)。
将50g的(II)(0.257mol)溶于350ml水。添加132.5g二亚乙基三胺(1.285mol)并用浓HCl(265g)将pH调节到8。将形成的溶液回流24小时，然后冷却，用片状NaOH碱化，真空浓缩成重量为350g的残渣，再用甲苯提取(I)。将合并的有机提取物浓缩至约90mL体积，放置使它结晶。得31.5g高纯度的1，4，7，10-四氮杂环十二烷(GC滴度99.5％)。产率71％。实施例2(II)与三亚乙基四胺的水解以及反应副产物的回收。
将50g的(II)(0.257mol)溶于350ml水。添加105g(0.640mol)三亚乙基四胺一水合物并用浓HCl将pH调节到7.5。将形成的溶液回流18小时，然后冷却，用片状NaOH碱化，真空浓缩成330g重的残渣，反复用甲苯提取。将合并的有机提取物在减压下浓缩至约120mL，放置使它结晶。得29.4g良好纯度的1，4，7，10-四氮杂环十二烷(GC滴度＞98.5％)。产率66％。
将甲苯母液浓缩成残渣，将它再溶于水。通过GC分析测定三亚乙基四胺和(III)的含量。添加乙二醛和氢氧化钙，添加的量使得按MI96A001257中描述的条件将三亚乙基四胺转化成(III)。在反应完成后，滤出无机盐，将滤液浓缩成残渣，添加己烷，滤出任何不溶物，将溶液浓缩至干。得67.2g(0.40mol)的(III)，它可被用于按MI96A001257中描述的方法制备(II)。实施例3(II)与乙二胺的水解以及反应副产物的回收。
将50g的(II)(0.257mol)溶于300mL水。添加157.5g乙二胺(2.57mol)并用浓HCl(310g)将pH调节到8。将形成的溶液回流18小时，然后冷却，用片状NaOH碱化，在减压下浓缩至400g，反复用甲苯提取。将合并的有机提取物浓缩至100mL体积，放置使它结晶。得24.8g高纯度的1，4，7，10-四氮杂环十二烷(GC滴度＞99％)。产率56％。
在减压下浓缩甲苯母液。将残余物在二氧化硅上进行色谱处理(洗脱液∶氯仿∶甲醇∶25％氨＝6∶3∶1)。得21g(0.148mol)的(IV)，可按MI96A001257中描述的条件将它再转化成(II)。实施例4(II)与各种二胺在不同的pH和温度下的水解应用下表中给出的二胺和条件按与实施例1中所述类似的操作水解19.4g(0.1mol)(II)二胺mol/mol pHT(℃)t(h) ％产率(II)肼 20 7 100 24 60％肼 10 6.5 100 48 55％乙二胺 10 6.5 100 18 52％乙二胺8 7 80 24 45％乙二胺 10 5.5 100 18 42％二亚乙基三胺 4 7.5 80 24 58％二亚乙基三胺 6 6.5 100 12 62％二亚乙基三胺 6 8 60 48 65％三亚乙基四胺 4 6 80 24 55％三亚乙基四胺 2 8 100 48 62％三亚乙基四胺 2 9 100 48 57％1，3-二氨基-2-丙醇 6 7 100 24 51％1，3-二氨基-2-丙醇 5 8 100 18 48％
权利要求
1.一种从式(II)的十氢-2a，4a，6a，8a-四氮杂环戊[fg]苊开始制备式(I)的1，4，7，10-四氮杂环十二烷的方法
该方法包括在轻度酸性、中性或轻度碱性pH的条件下的水溶液中与式(V)的伯二胺直接水解的步骤，式(V)中x在0～2的范围内，并且当x是1时，则Q是-CH2CH(OH)CH2-，或-(CH2)2NH(CH2)2-，或-[(CH2)2NH]2(CH2)2，或者当x是2时，则Q是-CH2-。
2.权利要求1的方法，其中所述二胺选自下组物质二亚乙基三胺、三亚乙基四胺和乙二胺。
3.权利要求1～2的方法，其中所述水解反应是在下列条件下在水中进行的在5.5～9的pH下，在60-150℃、优选为60～100℃范围内的温度下，在每摩尔(II)为2～20摩尔二胺的存在下，在惰性气体气氛或在空气中的常压下反应12～48小时，或者在压力下反应3～10小时。
4.权利要求3的方法，其中所述反应pH在6～8的范围内。
5.权利要求1～4的方法，其中所述二胺是三亚乙基四胺，该方法以下列图式表示
其中同时生成式(III)的化合物，即八氢-3H，6H-2a，5，6，8a-四氮杂苊，它是一种适用于按已知方法制备式(II)的化合物，即十氢-2a，4a，6a，8a-四氮杂环戊[fg]苊的中间体。
6.权利要求5的方法，其中得自结晶式(I)化合物的、基本上含式(III)化合物和过量的三亚乙基四胺的母液被浓缩成残渣，该残渣依次被再溶于水并且可被用作按已知方法制备式(II)化合物的中间体。
7.权利要求1～4的方法，其中所述二胺是二亚乙基三胺。
8.权利要求1～4的方法，其中所述二胺是乙二胺，该方法按如下图式
其中同时生成式(IV)的化合物，即十氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪，它是一种适用于按已知方法制备式(II)的化合物，即十氢-2a，4a，6a，8a-四氮杂环戊[fg]苊的中间体。
9.权利要求8的方法，其中得自结晶式(I)化合物的、基本上含式(IV)化合物的母液被浓缩成残余物，该残余物依次被再溶于水并且可被用作按已知方法制备式(II)化合物的中间体。
全文摘要
一种从式(Ⅱ)的十氢－2a,4a,6a,8a－四氮杂环戊[fg]苊开始制备式(Ⅰ)的1,4,7,10－四氮杂环十二烷的方法,该方法包括在轻度酸性、中性或轻度碱性 pH的条件下与式(Ⅴ)的伯二胺直接水解的步骤,式(Ⅴ)中:x在0－2的范围内,并且当x是1时,则Q是－CH
文档编号C07D257/02GK1253552SQ98804587
公开日2000年5月17日 申请日期1998年4月16日 优先权日1997年4月28日
发明者G·里帕, M·阿吉斯 申请人:伯拉考公司