专利名称：磺酰基二价芳基或杂芳基异羟肟酸化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及蛋白酶抑制剂，更具体地讲是涉及尤其能抑制基质金属蛋白酶活性的磺酰基二价芳基或杂芳基异羟肟酸化合物，这些抑制剂的组合物，合成这些化合物的中间体，制备这些化合物的方法以及治疗与病理基质金属蛋白酶活性有关的病理症状的方法。
背景技术：
结缔组织、胞外基质成分和基膜是所有哺乳动物需要的组分。这些组分是为生物系统(包括人和其它哺乳动物)提供刚性、分化、附着以及某些情况下弹性的生物物质。结缔组织组分包括，如胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、纤连蛋白和层粘连蛋白。这些生化物质构成或者是许多结构，如皮肤、骨骼、牙齿、腱、软骨、基膜、血管、角膜和玻璃体液的组分。
在正常条件下，结缔组织更新和/或修复过程是受控的并处于平衡状态。任何原因失去这种平衡都导致许多疾病状态。对导致失去平衡的酶的抑制为这些组织分解提供了控制机理，因此提供了治疗这些疾病的方法。
结缔组织或结缔组织组分的降解是通过由残留组织细胞和/或侵入炎症或肿瘤细胞释放的蛋白酶的作用实现的。该功能涉及的主要酶的类别是锌金属蛋白酶(金属蛋白酶即MMPs)。
可将金属蛋白酶分为具有几种不同常用名称的成员组成的几类。实例为胶原酶I(MMP-1，成纤维细胞胶原酶；EC 3.4.24.3)；胶原酶II(MMP-8，嗜中性粒细胞胶原酶；EC 3.4.24.34)；胶原酶III(MMP-13)；溶基质素1(MMP-3；EC 3.4.24.17)、溶基质素2(MMP-10；EC 3.4.24.22)、蛋白聚糖酶、matrilysin(MMP-7)、明胶酶A(MMP-2，72kDa明胶酶，基膜胶原酶；EC 3.4.24.24)、明胶酶B(MMP-9，92kDa明胶酶；EC 3.4.24.35)、溶基质素3(MMP-11)、金属弹性蛋白酶(MMP-12，HME，人体巨噬细胞弹性蛋白酶)和膜MMP(MMP-14)。MMP是代表术语基质金属蛋白酶的缩写或简称，与其相连的数字提供在特定MMP成员之间的区别。
金属蛋白酶引起的结缔组织非控制性的分解是许多病理症状的特征。实例包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒性关节炎；角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转移、侵入或血管发生；牙周病；蛋白尿；Alzheimer氏病；冠脉血栓形成和骨疾病。它也能产生缺损损伤修复过程。它能产生导致弱修复、粘连和疤痕的非正常的愈合伤口。这后者的缺陷如手术后粘连可导致破相和/或永久性残疾。
基质金属蛋白酶也与肿瘤坏死因子(TNF)的生物合成有关，对TNF以及相关化合物产生或作用的抑制是重要的临床疾病的治疗机理。例如，TNF-α是目前认为最初以有关28kD细胞分子产生的细胞因子。它在体外和体内以活性的、能介导大量有害作用的17kD形式被释放出。例如TNF可引起以下疾病和/或对这些疾病产生影响炎症、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、多发性硬化、移植排斥、纤维变性疾病、癌症、感染性疾病、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、发热、牛皮癣、心血管/肺部影响如局部缺血后再灌注损伤、充血性心力衰竭、出血、凝固、含氧量高的肺泡损伤、辐射损伤和急性期反应，如那些遭受感染和脓毒症以及休克如败血性休克和血流动力性休克的反应。活性TNF的慢性释放可引起恶病质和厌食。TNF是致死因素。
TNF-α转化酶是涉及形成活性TNF-α的金属蛋白酶。抑制TNF-α转化酶可抑制活性TNF-α的生成。在WIPO国际公布号WO94/24140、WO 94/02466和WO 97/20824中已公开了能抑制两种MMPs活性的化合物。还需要有效的MMP和TNF-α转化酶抑制剂。已发现能抑制MMPs如胶原酶、溶基质素和明胶酶的化合物能够抑制TNF的释放(Gearing等，Nature 376，555-557(1994)，McGeehan等，Nature376，558-561(1994))。
MMPs还与哺乳动物的其它生化过程有关。包括控制排卵、产后子宫复旧、可能性移植、APP(β-淀粉状前体蛋白)断裂成淀粉状蛋白斑以及α1-蛋白酶抑制剂(α1-PT)的灭活。抑制这些金属蛋白酶可控制生育力并能治疗或预防Alzheimers病。另外，增加和保持内源性的或所服用的丝氨酸蛋白酶抑制剂药物或生化试剂如α1-PI的水平能支持治疗和预防疾病，如肺气肿、肺病、炎症疾病和老年病如皮肤或器官伸展和复原的丧失。
在其它情况下，选择性抑制MMPs也是需要的。治疗癌症和/或抑制转移和/或抑制血管发生是该疾病治疗途径的实例，其中所要抑制的相对最重要的酶是选择性抑制溶基质素(MMP-3)、明胶酶(MMP-2)、明胶酶B(MMP-9)或胶原酶III(MMP-13)，尤其是当与胶原酶I(MMP-1)相比较时。不抑制明胶酶I的药物具有较高的治疗作用。骨关节炎，即另一种流行病其中认为在发炎关节中软骨的降解至少部分原因是由细胞如受激的chrondrocytes释放的MMP-13引起的，其最好是通过给予其作用模式之一是抑制MMP-13的药物治疗。见，如，Mitchell等，J.Clin.Invest.，97761-768(1996)和Reboul等，J.Clin.Invest.，972011-2019(1996)。
金属蛋白酶抑制剂是熟知的。实例包括天然生化物质如金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)、α2-巨球蛋白和它们的类似物或衍生物。它们是能与金属蛋白酶形成失活复合物的高分子量的蛋白分子。许多能抑制金属蛋白酶的较小肽样化合物已被介绍。在体外和体内，巯基酰胺肽基衍生物已显示ACE抑制作用。血管紧张素转化酶(ACE)辅助形成血管紧张素II，即哺乳动物中的一种有效的升压物质，因此，抑制此酶可引起血压降低。
基于含有巯基的酰胺或肽基酰胺的金属蛋白酶(MMP)抑制剂是较熟悉的，如在WO 95/12389、WO 96/11209和U.S.4,595,700中所述。含有异羟肟酸酯基的MMP抑制剂在许多公开的专利申请中公开，如WO 95/29892、WO 97/24117、WO 97/49679和EP 0 780 386中公开碳主链化合物，而WO 90/05719、WO 93/20047、WO 95/09841和WO 96/06074中公开具有肽基主链或拟肽主链的异羟肟酸酯，如见Schwartz等，Progr.Med.Chem.，29271-334 (1992)和Rasmussen等，Pharmacol.Ther.，75(1)69-75(1997)以及Denis等，Invest.New Drugs，15(3)175-185(1997)的文章。
与这些已知MMP抑制剂有关的一个可能的问题是这些化合物通常对每种MMP酶都显示出相同或类似的抑制作用。例如，据报道称为batimastat拟肽异羟肟酸酯对每种MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9显示的IC50值约为1-20纳摩尔(nM)。而另一种拟肽异羟肟酸酯marimastat是具有与batimastat极为相似的酶抑制谱的另一种广谱MMP抑制剂，只是marimastat对MMP-3的IC50值为230nM(Rasmussen等，Pharmacol.Ther.，75(1)69-75(1997))。
从用marimastat对患有晚期、发展迅速、难于治疗的实体肿瘤癌症(结肠直肠、胰腺、卵巢、前列腺)患者的I/II期研究数据的Meta分析表明当用作生物活性替代标记物的癌症特定抗原升高时有关的剂量降低。虽然marimastat通过这些标记物显示出某些效能，但也显示出毒副作用。在那些临床试验中，marimastat的最常见的有关药物的毒性是肌骨骼疼痛和强直，通常从手的小关节开始，扩散到臂和肩。1-3周短时间停药后，降低剂量可继续治疗。Rasmussen等，Pharmacol.Ther.，75(1)69-75(1997)。现认为缺乏MMPs之间抑制作用的专一性可能是引起该作用的原因。
考虑到异羟肟酸酯MMP抑制剂化合物在治疗几种疾病上的重要性以及在临床试验中目前两种较有效的药物所显示的酶专一性的不足，如果发现酶专一性更强的异羟肟酸酯将是非常有益的。如果该异羟肟酸抑制剂对与某些病理症状有关MMP-2、MMP-9或MMP-13中的一或多种显示出较强的抑制活性，而同时对相对普遍存在且又与病理症状无关的MMP-1显示出有限的抑制作用，这将是特别理想的情况。以下说明能显示那些所需活性的一类异羟肟酸酯MMP抑制剂。
发明概述本发明涉及一类分子，其连同其它性质一起抑制基质金属蛋白酶(MMP)的活性，特别是抑制一或多种的MMP-2、MMP-9或MMP-13的活性，而一般对MMP-1显示出极小的活性。本发明还涉及制备所设想的化合物的方法以及治疗具有与病理基质金属蛋白酶活性有关症状的哺乳动物的方法。
简单地说，本发明一个实施方案涉及起基质金属蛋白酶抑制剂作用的磺酰基二价芳基或杂芳基异羟肟酸化合物。该化合物结构由式I表示
其中y和z各自是0或1，并且z+y的和是1；环结构W是5-或6-元二价芳族或杂芳族环；X是-CH2-或-NH-；R1是含有直接与所示SO2-基团键合的5-或6-元环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基，其具有的长度约大于己基的长度而约小于二十烷基的长度，该R1定义为三维体积，当围绕通过与SO2-键合的1-位和6-元环基的4-位的轴或者围绕通过与SO2-键合的1-位和5-元环基的3，4-键中心的轴旋转时，其横穿旋转轴方向的最大宽度约是一个呋喃基环至两个苯基环的宽度；R2和R3独立选自氢基、C1-C4烃基、羟基或氨基，或R2和R3与其结合的所示碳原子一起形成6-元杂环，其中该杂原子是氧、硫或氮，当该杂原子是硫时任选由一或二个氧原子取代，当该杂原子是氮时任选由选自C1-C4烃基、C3-C6环烃基、C1-C4酰基烃基以及磺酰基C1-C4烃基的基团取代。
在优选的实施方案中，所设计的化合物结构由式IA表示
其中W、X、y、z、R2和R3定义同上，Ph是在4-位由R4取代的苯基，R4在其后定义。
也设计了治疗具有与病理基质金属蛋白酶活性有关症状的宿主哺乳动物的方法。该方法包括给予具有这种症状的哺乳动物宿主抑制酶有效量的以上所述的化合物。特别设计应用重复给药方式。
本发明的一些好处和优点之一是作为基质金属蛋白酶活性有效抑制剂的化合物和组合物的保证，并且也是能有效抑制金属蛋白酶有关的疾病和失调(包括结缔组织非控制性分解)的化合物和组合物的保证。
更具体地讲，本发明的好处为能保证化合物和组合物有效地抑制金属蛋白酶，特别是与下列病理症状有关的MMP-13和/或MMP-2，如类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒性关节炎、角膜、表皮或胃溃疡、肿瘤转移、侵入或血管发生、牙周病、蛋白尿、Alzheimer氏病、冠脉血栓形成和骨疾病。
本发明的一个优点是制备该组合物方法的保证。另一优点是治疗与异常基质金属蛋白酶活性有关的病理症状方法的保证。
本发明另一优点保证化合物、组合物和方法能通过选择性抑制与所述症状有关的金属蛋白酶如MMP-13和MMP-2而有效治疗这些病理症状，并带有极小由于抑制其它蛋白酶如MMP-1而引起的副作用，MMP-1的活性是正常机体功能所必需或要求的。
技术熟练的人员从以下的说明中能明显地了解本发明的其它益处和优点。最佳实施方案详述根据本发明，已发现某些磺酰基二价芳基或杂芳基异羟肟酸(异羟肟酸酯)化合物对抑制基质金属蛋白酶(“MMP”)特别有效，该酶被认为与结缔组织的非控制性或病理分解有关。尤其是已发现这类的某些磺酰基二价芳基或杂芳基异羟肟酸化合物能有效地抑制胶原酶III(MMP-13)和明胶酶A(MMP-2)，这些酶如果以异常数量或浓度存在或产生时可特别破坏组织，因此显示出病理活性。
另外，已发现许多这类芳族磺酰基α-环氨基异羟肟酸能选择性抑制与疾病症状有关的MMPs，而不过度抑制对正常机体功能(如组织更新及修复)必要的其它胶原酶。更具体地讲，已发现特别优选的该磺酰基二价芳基或杂芳基异羟肟酸化合物抑制MMP-13和/或MMP-2特别有活性，而对MMP-1具有有限的或极小的影响。该论点在其后将详细讨论，并在其后的抑制表中说明。
本发明一个实施方案涉及起基质金属蛋白酶酶抑制剂作用的磺酰基二价芳基或杂芳基异羟肟酸化合物。该化合物结构由式I表示
其中
y和z各自是0或1，并且z+y的和是1；环结构W是5-或6-元二价芳族或杂芳族环；X是-CH2-或-NH-；R1是含有直接与所示SO2-基团键合的5-或6-元环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基，其具有的长度约大于全伸展的己基的长度而约小于全伸展的二十烷基的长度，所述R1定义三维体积，当围绕通过与SO2-键合的1-位和6-元环基的4-位的轴或者围绕通过与SO2-键合的1-位和5-元环基的3，4-键中心的轴旋转时，其横穿旋转轴方向的最大宽度与约一个呋喃基环至两个苯基环宽度相等；R2和R3独立为氢基、C1-C4烃基、羟基或氨基，或R2和R3与其结合的所示碳原子一起形成6-元杂环，其中该杂原子是氧、硫或氮，当该杂原子是硫时任选由一或二个氧原子取代，当该杂原子是氮时任选由选自C1-C4烃基、C3-C6环烃基、C1-C4酰基烃基以及磺酰基C1-C4烃基的基团取代。
在以上的结构式及本说明书的其它结构式中，y和z其中之一是1，另一个是0，所以z+y的和是1。因此，在每个所设计的化合物中，每个式中的-CR2R3-或-CH2-基团都不存在。
环结构W是5-或6-元二价芳族或杂芳族环，其中所示的-CR2R3-和-CH2-基团与该芳基或杂芳基环的相邻碳原子键合。因此，该异羟肟酸酯羰基和与R1相连的磺酰基在每个所设计的化合物中被三个碳原子分开。
所设计的二价芳族或杂芳族环包括1，2-亚苯基、2，3-亚吡啶基、3，4-亚吡啶基、4，5-亚吡啶基、2，3-亚吡嗪基、4，5-亚嘧啶基和5，6-亚嘧啶基。1，2-亚苯基是特别优选的二价芳族或杂芳族环，并在此被说明性用作W。
如上所述，R1取代基含有直接与所示SO2-基团键合的5-或6-元环烃基、杂环基、芳基或杂芳基。R1取代基也具有长度、宽度和取代的要求，这将在以下详细讨论。但此处注意的是，单环或稠合环环烃基、杂环基、芳基或杂芳基本身的长度不足以满足该长度要求。因此，该环烃基、杂环基、芳基或杂芳基本身必须被取代。
构成部分R1取代基并且本身被取代的此处所讨论的典型的5-或6-元环烃基、杂环基、芳基或杂芳基包括苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-萘基、2-吡嗪基、2-或5-嘧啶基、2-或3-苯并(b)噻吩基、8-嘌呤基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-咪唑基、环戊基、环己基、2-或3-哌啶基、2-或3-吗啉基、2-或3-四氢吡喃基、2-咪唑烷基、2-或3-吡唑烷基等。特别优选苯基，并在此说明性应用。
当沿着其原子最长链分析时，包括其自身存在的取代基的R1取代基具有的总长度大于全伸展的饱和的六碳原子链的长度(己基)；即大于或等于庚基长度，而小于全伸展的饱和的约20个碳原子链的长度(二十烷基)。该长度优选约8-18个碳原子，虽然在环结构或取代基上可以存在更多的原子。该长度要求在以下还继续讨论。
更一般地考虑，并排除其组成的特殊部分，R1取代基具有的长度大于或等于庚基。该R1取代基还具有小于二十烷基的长度。也就是说，R1是具有大于全伸展的饱和六碳原子链并短于全伸展的饱和二十碳原子链的长度的取代基，更优选大于辛基且小于十六烷基的长度。沿着该基团中最长的线性原子链测定该基团链的长度，在必须时按照环的骨架原子测定。为易于计算将链上的每个原子，如碳、氧或氮，都假定为碳原子。
可以根据所需，通过使用公布的键角、键长及原子半径画出及测量链，或者通过使用其键角、键长及原子半径与所接受及公布值相符的商业上提供的元件构建模型来很容易地测定这些长度。虽然以上所提的测定方法是优选的，但也可按此处所述，通过假设所有的原子都具有饱和碳原子键长，不饱和和芳族键具有与饱和键相同的键长，并且不饱和键的键角与饱和键的键角相同来不太准确地测定取代基长度。例如，使用设计的测定方法，4-苯基或4-吡啶基具有一个4碳链的长度，与丙氧基长度相同，而联苯基具有一个约8碳链的长度。
另外，当R1取代基围绕通过与SO2-键合的1-位和6-元环基的4-位的轴或者围绕通过与SO2-键合的1-位和5-元环基的3，4-键的轴旋转时，R1取代基确定了三维体积，其横穿旋转轴方向的最大宽度约为一个呋喃基环至两个苯基环的宽度。
当利用该宽度或体积标准时，稠合环系(如萘基或嘌呤基)被认为是在适当位置被取代的6-或5-元环，从如上定义的被确定为1-位的SO2-键开始编号。因此，当用以上旋转宽度标准测定宽度时，2-萘基取代基或8-嘌呤取代基是适当尺寸的R1取代基。另一方面，1-萘基或7-或9-嘌呤基旋转太大并被排除在外。
由于这些长度和宽度的要求的结果，R1取代基特别优选为如4-(苯基)苯基[联苯基]、4-(4′-甲氧基苯基)苯基、4-(苯氧基)苯基、4-(噻吩基)苯基[4-(苯硫基)苯基]、4-(苯偶氮基)苯基4-(苯脲基)苯基、4-(苯胺基)苯基、4-(烟酰胺基)苯基、4-(异烟酰胺基)苯基、4-(吡啶酰胺基)苯基和4-(苯甲酰胺基)苯基。最优选具有4-(苯氧基)苯基和4-(噻吩基)苯基的R1取代基。
与SO2-键合的环烃基、杂环基、芳基或杂芳基是本身由另一取代基R4取代的5-或6-元单环。该与SO2-键合的单环环烃基、杂环基、芳基或杂芳基当为6-元环时在其4-位，当为5-元环时在其3-位上被R4取代。该与R4键合的环烃基、杂环基、芳基或杂芳基优选为苯基，因此R1优选是PhR4，其中R4在此与SO2-键合的苯基(Ph)的4-位上结合，并且R4本身可被任选取代，如下讨论。与SO2-键合的环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的2-位上的取代似乎对MMP酶的抑制作用极大地减弱，不在所设计的化合物之内。
所设计的R4取代基可以是单环烃基、杂环基、芳基或杂芳基或是具有3至约14个碳原子链长的另一个取代基，如烃基或烃氧基[如C3-C14烃基或O-C2-C14烃基]、苯基、苯氧基[-OC6H5]、硫代苯氧基(thiophenoxy)[苯硫基；-SC6H5]、苯胺基[-NHC6H5]、苯偶氮基[-N2C6H5]、苯脲基[苯胺甲酰胺基；-NHC(O)NH-C6H5]、苯甲酰胺基[--NHC(O)C6H5]、烟酰胺基[3-NHC(O)C5H4N]、异烟酰胺基[4-NHC(O)C5H4N]或吡啶酰胺基[2-NHC(O)C5H4N]。结合以前讨论的R1所示，最优选的R4取代基是本身优选无取代基的苯氧基和硫代苯氧基。另外所设计的R4取代基包括杂环基、杂环烃基、芳烃基、芳基杂环烃基、杂芳基烃基、杂芳基杂环烃基、芳烃氧基烃基、芳氧基烃基、烃酰基烃基、芳烃酰基烃基、芳羰基烃基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烃基硫代烃基、烃基硫代芳基、芳基硫代烃基、杂芳基硫代烃基、烃基硫代芳基烃基、芳基烃基硫代烃基、芳基烃基硫代芳基、芳烃基氨基、杂芳基烃基氨基或杂芳硫基。
所设计的R4取代基本身也可以在六元环的间位或对位或在此两位由一或多个取代基所取代，该取代基可具有单个原子或是包含高达10个原子(除氢外)的最长链取代基。取代基的实例包括卤素、烃基、烃氧基、硝基、氰基、全氟烃基、三氟甲基烃基、羟基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳基氨基、芳烃基、芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基氨基、杂芳基烃基、烃氧基羰基烃基、杂环氧基、羟基羰基烃基、杂环硫基、杂环氨基、环烃基氧基、环烃基硫基、环烃基氨基、杂芳基烃氧基、杂芳基烃硫基、杂芳基烃基氨基、芳烃氧基、芳烃硫基、芳烃基氨基、杂环基、杂芳基、羟基羰基烃氧基、烷氧基羰基烷氧基、烃基酰基、芳基羰基、芳烃基酰基、烃酰氧基、芳基烃酰氧基、羟基烃基、羟基烃氧基、烃基硫基、烃氧基烃基硫基、烃氧基羰基、羟基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃基、烃基羟基羰基烃硫基、烃氧基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃硫基、氨基、烃基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、环烃基碳酰氨基、杂环烃基碳酰氨基、芳烃基碳酰氨基、杂芳基碳酰氨基、杂芳基烃基碳酰氨基、杂环烃氧基、烃基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、芳基烃基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、杂芳基烃基磺酰氨基、环烃基磺酰氨基、杂环烃基磺酰氨基和N-单取代或N，N-双取代的氨基烃基，其中氮上的取代基选自烃基、芳基、芳基烃基、环烃基、芳烃氧基羰基、烃氧基羰基和烃酰基，或该氮与其相连的两个取代基形成5-或8-元杂环或杂芳环基。
因此，最初的研究表明只要此处所讨论的与SO2-键合的R1取代基的长度、取代和宽度(旋转的体积)满足要求，R1取代基可以有很大变化。
特别优选的SO2-键合的Ph基团的R4取代基是单环芳基或杂芳基、苯氧基、硫代苯氧基、苯偶氮基、苯脲基、烟酰胺基、异烟酰胺基、吡啶酰胺基、苯胺基或苯甲酰胺基，它们可以是非取代的或为6元环的对位或者为5元环的3-位自身被取代(任选取代)。在此可以使用单原子(如卤素)或者含有一至约十个除氢原子之外的原子链的取代基，如C1-C10烃基、C1-C9烃氧基或羧基乙基。
特别优选的PhR4(特别优选的R1)取代基实例包括联苯基、4-苯氧基苯基、4-硫代苯氧基苯基、4-苯甲酰胺基苯基、4-苯基脲基、4-苯胺基苯基、4-烟酰胺基、4-异烟酰胺基和4-吡啶酰胺基。特别优选的R4基团的实例包含6-元芳环，包括苯基、苯氧基、硫代苯氧基、苯偶氮基、苯脲基、苯胺基、烟酰胺基、异烟酰胺基、吡啶酰胺基和苯甲酰胺基。
更准确地讲，特别优选的磺酰基丁异羟肟酸酯化合物具有R4取代基，其为苯基、苯氧基、硫代苯氧基、苯基偶氮基、苯基脲基、苯胺基、烟酰胺基、异烟酰胺基、吡啶酰胺基或苯甲酰胺基，R4取代基在其自身的间位或对位或这两位可任选由选自以下的取代基取代，卤素C1-C9烃氧基(-O-C1-C9烃基)、C1-C10烃基、二-C1-C9烃基氨基[-N(C1-C9烃基)(C1-C9烃基)]、羧基C1-C8烃基(C1-C8烃基-CO2H)、C1-C4烃氧基羰基C1-C4烃基[C1-C4烃基-O-(CO)-C1-C4烃基]、C1-C4烃氧基羰基C1-C4烃基[C1-C4烃基-(CO)-O-C1-C4烃基]和C1-C8烃基碳酰氨基[-NH(CO)-C1-C8烃基]，或者在间位和对位上由两个甲基或由一个C1-C2亚烷基二氧基(如亚甲二氧基)取代。
由于所设计的SO2-键合的环烃基、杂环基、芳基或杂芳基本身优选被一个6-元芳环取代，在此可一起应用两个命名系统来更容易了解取代基的位置。第一系统采用直接与SO2-基团键合的环的位置序号，第二系统采用邻、间或对位表示与结合了SO2的环烃基、杂环基、芳基或杂芳基所键合的6-元环的一或多个取代基的位置。当R4取代基不是6-元环时，取代基的位置从所连的芳环或杂芳环的位置编号。正式的化学命名用于命名具体的化合物。
因此，以上所讨论的SO2-键合的环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的1-位是SO2-基团与环结合的位置。与在杂芳基命名中所用的正式的环命名位置相比，在此讨论的环的4-和3-位从SO2-键结合的取代基处开始编号。
在优选的实施方案中，所设计的化合物由式IA表示其结构，其中W、X、y、z、R2和R3定义同上，Ph是在4-位上由R4取代基取代的苯基，R4定义同上。
R2和R3取代基独立选自氢基、C1-C4烃基如甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、丁基和丁-2-炔基等、羟基或氨基。
另外，R2和R3可与其结合的所示碳原子一起形成6-元杂环，其中该杂原子是氧、硫或氮。当该杂原子是硫时任选由一或二个氧原子取代，当该杂原子是氮时任选由选自以下的基团(R5)所取代C1-C4烃基(同上)、C3-C6环烃基如环丙基、环丁基、环戊烯基和环己烯基、C1-C4酰基烃基如甲酰基、乙酰基、丙烯酰基和丁酰基、以及磺酰基C1-C4烃基如甲磺酰基、乙磺酰基等。因此，R2和R3一起可形成4-四氢噻喃基、其对应的亚砜或砜、4-哌啶基或4-四氢吡喃基。当4-哌啶基存在时，其可被以上所述的R5取代基N-取代。
一般认为与SO2基团结合的R1取代基的长度在所设计的抑制剂化合物对MMP酶的总体活性上起作用。因此，具有长度短于庚基如4-甲氧基苯基(实施例6化合物)的R1取代基的化合物一般对所有的MMP酶显示出中至弱的抑制活性，而具有长度约为庚基链或更长，如具有约九碳链长度的4-苯氧基苯基(实施例1化合物)的R1取代基的化合物一般对MMP-13或MMP-2酶显示出强至极强的活性，并对MMP-1具有选择性。在下表32中给出了实例的数据，其中可以比较以上两个化合物的活性。
表32的数据还说明看起来结构相似的化合物不是MMP-13活性的特别有效的抑制剂。因此，这些数据表明以上所指的异羟肟酸酯羰基和磺酰基之间的三个碳原子的间隔是这些化合物的关键，并且该第三个碳原子不能被酰胺基的氮原子代替。
由以上所讨论的优选性来看，结构上对应的特定结构式的化合物构成特别优选的实施方案。
在其中一个实施方案中，所设计的化合物结构由下式II表示
其中W、R1、R2和R3定义同上，R1优选为也如上定义的PhR4。
在另一实施方案中，所设计的化合物结构由下式III表示
其中W、R1、R2和R3定义同上，R1优选为也如上定义的PhR4。
考虑到以上所述的优选情况，即W优选为1，2-亚苯基而R1优选为PhR4，特别优选的式II和III化合物其结构由下式IIA和IIIA表示
其中R2、R3和PhR4也同上定义。
在另一组优选的化合物中，R2和R3与其相连的碳原子一起形成4-哌啶基或四氢吡喃基，其中4-哌啶基的氮可由R5任选取代，R5选自C1-C4烃基、C3-C6环烃基、C1-C4酰基烃基以及磺酰基C1-C4烃基。那些优选的化合物结构上分别对应于下式V和IV
其中R1定义同上，并优选如上定义的PhR4。
再考虑到以上所述的优选情况，即W为1，2-亚苯基而R1优选为PhR4，特别优选的式IV和V化合物其结构由下式IVA和VA表示，其中R5和PhR4也同上定义。
“烃基”此处被用作包括仅含有碳和氢的直或支链脂肪及脂环基的短术语。因此，包括烷基、链烯基和链炔基，而严格上讲也是烃基的芳族烃如苯基和萘基在此被称为芳基，将在以下讨论。在专指特定脂肪烃基取代基时，可列举基团如C1-C4烷基、甲基或十二碳烯基。烃基的实例包括1-约12个碳原子的链，优选1至约10个碳原子的链。
特别优选的烃基是烷基。因此，在任何此处列举的取代基中，可由“烷基”代替该叙述词“烃基”来列举通用但更优选的取代基。
烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基等。适当的链烯基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1，4-戊二烯基、1，4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、癸烯基等。链炔基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
除移去词尾“yl”的通常做法外，当使用词“烃基”时遵循常用的化学词尾命名法，由于得到的名称可能与一或多个取代基类似，所以并不总是添加适当的词尾。因此，烃基醚被称为“hydrocarbyloxy”而不是“hydrocarboxy”，因为当遵循一般的化学命名原则时可能更合适。另一方面，含有-C(O)O-官能基的烃基被称为烃酰基，原因是用那个词尾时意义不会含糊不清。技术熟练人员将了解不可能存在的取代基如C1链烯基将不包括在“烃基”中。
单独或结合形式的术语“羰基”指-C(＝O)-，其中该余下的两个键可被独立取代。单独或结合形式的术语“硫醇”或“硫氢基”指-SH。单独或结合形式的术语“硫代”或“硫杂”指硫醚基；如其中醚氧被硫原子取代的醚基。
单独或结合形式的术语“氨基”是指胺或-NH2，而单独或结合形式的术语单取代的氨基是指取代的胺-N(H)(取代基)，其中一个氢原子被一个取代基取代，双取代的胺是指-N(取代基)2，其中所述氨基的两个氢原子由独立可选的取代基取代。依据氨基氮的取代程度，胺、氨基和酰胺可被指定为伯(I°)、仲(II°)或叔(III°)或者非取代、单取代或双取代类别。季铵(IV°)是指带有正电荷并伴有相反离子的具有四个取代基的氮(-N+(取代基)4)，或N-氧化物是指一取代基是氧且表示为(-N+(取代基)3-O-)的基团；即该电荷是内部平衡的。
单独或结合形式的术语“氰基”是指-C-三键-N(-CN)基。单独或结合形式的术语“叠氮基”是指-N-双键-N-双键-N-(-N＝N＝N-)基。
单独或结合形式的术语“羟基”是指-OH。单独或结合形式的术语“硝基”是指-NO2。
单独或结合形式的术语“偶氮”是指-N＝N-，其中在键的末端位置被独立取代。单独或结合形式的术语“肼基”是指-NH-NH-，其中余下的两个键被独立取代。肼基的氢原子可独立被取代基置换，该氮原子可形成酸加成盐或被季铵化。
单独或结合形式的术语“磺酰基”是指-S(O)2-，其中余下的两个键被独立取代。单独或结合形式的术语“亚砜基”是指-S(＝O)1-，其中余下的两个键被独立取代。单独或结合形式的术语“磺酰氨基”是指-S(O)2-N＝，其中余下的三个键被独立取代。单独或结合形式的术语“亚磺酰氨基”是指-S(＝O)1N＝，其中余下的三个键被独立取代。单独或结合形式的术语“次磺酰氨基”是指-S-N＝，其中余下的三个键被独立取代。
单独或结合形式的术语“烃氧基”是指烃基醚基，其中该烃基定义同上。适当的烃基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。单独或结合形式的术语“环烃基”是指含有3至约8个碳原子，优选约3-约6个碳原子的烃基，并且为环状。术语“环烃基烃基”是指被如上定义的环烃基取代的如上定义的烃基。该环烃基烃基的实例包括环丙基、环丁基、环戊烯基、环己基、环辛炔基等。
单独或结合形式的术语“芳基”是指任选带有一或多个选自烃基、烃氧基、卤素、羟基、氨基、硝基等取代基的苯基或萘基，如苯基、对甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-羟基苯基等。单独或结合形式的术语“芳基烃基”是指其中一个氢原子被如上定义的芳基置换的如上定义的烃基，如苄基、2-苯乙基等。单独或结合形式的术语“芳基烃氧基羰基”是指式-C(O)-O-芳基烃基，其中术语“芳基烃基”具有以上所给的意义。该芳基烃氧基羰基的实例为苯甲氧基羰基。术语“芳氧基”是指式芳基-O-，其中术语芳基具有以上所给的意义。结合形式的术语“芳环”如取代的芳环磺酰胺、取代的芳环亚磺酸胺或取代的芳环次磺酰胺，是指如上定义的芳基或杂芳基。
单独或结合形式的术语“烃酰基”或“烃基羰基”是指源于烃基羧酸的酰基，其实例包括乙酰基、丙酰基、丙烯酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基等。术语“环烃基羰基”是指源于单环或桥接环烃基羧酸的酰基，如环丙基羰基、环己烯基羰基、金刚烷羰基等，或源于任选被如烃基酰氨基取代的苯稠合的单环环烃基羧酸的酰基，如1，2，3，4-四氢-2-萘酰基，2-乙酰胺基-1，2，3，4-四氢-2-萘酰基。术语“芳基烃酰基”或“芳烃基羰基”是指源于芳基取代的烃基羧酸的酰基，如苯乙酰基、3-苯基丙烯酰基(肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢化肉桂酰基、4-氨基肉桂酰基、4-甲氧基肉桂酰基等。
术语“芳酰基”或“芳基羰基”是指源于芳族羧酸的酰基。该基团的实例包括芳族羧酸、任选取代的苯甲酸或萘酸如苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-(苄氧基羰基)苯甲酰基、2-萘酰基、6-羧基-2-萘酰基、6-(苄氧基羰基)-2-萘酰基、3-苄氧基-2-萘酰基、3-羟基-2-萘酰基、3-(苄氧基甲酰胺基)-2-萘酰基等。
杂环羰基、杂环氧基羰基、杂环基烃氧基羰基或杂环烃基等的杂环基或杂环烃基部分是含有一至四个选自氮、氧和硫杂原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环杂环，其在一或多个碳原子上任选由卤素、烷基、烷氧基、氧基等取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)上由烃基、芳烃氧基羰基、烃基酰基、芳基或芳烃基取代，或在叔氮原子(即＝N-)上被氧基取代，并且其通过碳原子相连。具有三个取代基的叔氮原子也可以形成N-氧化物[＝N(O)-]基团。这些杂环基的实例为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等。
杂芳酰基、杂芳基氧基羰基或杂芳基烃酰基(杂芳基烃基羰基)等的杂芳基部分是含有杂原子并可按以上有关杂环基的定义而任选取代的芳族单环、双环或三环杂环。“杂芳基”是可在环上含有一、二、三或四个非碳原子的芳族杂环取代基。这些杂原子可以是氮、硫或氧。杂芳基可包含一单个5-或6-元环或者一稠合环系，该环系包含两个6-元环或一个5-元环及一个6-元环。杂芳基的实例包括6-元环取代基如吡啶基、吡喃基、嘧啶基和哒嗪基；5-元环取代基如1，3，5-、1，2，4-或1，2，3-三嗪基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1，2，3-、1，2，4-、1，2，5-或1，3，4-噁二唑基和异噻唑基；六/5-元稠合环取代基如苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和苯邻甲内酰胺基；以及六/6-元稠合环如1，2-、.1，4-、.2，3-和2，1-苯并吡喃酮基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基和1，4-苯并噁嗪基。
术语“环烃基烃氧基羰基”是指源于式环烃基烃基-O-COOH的环烃基烃氧基羧酸的酰基，其中环烃基烃基具有以上所给的意义。术语“芳氧基烃基酰基”是指式芳基-O-烃基酰基的酰基，其中芳基和烃基酰基具有以上所给的意义。术语“杂环氧基羰基”是指源于杂环-O-COOH的酰基，其中杂环基定义同上。术语“杂环基烃基酰基”是指源于杂环基取代的烃基羧酸的酰基，其中杂环基具有以上所给的意义。术语“杂环基烃氧基羰基”是指源于杂环基取代的烃基-O-COOH的酰基，其中杂环基具有以上所给的意义。术语“杂芳基氧基羰基”是指源于由杂芳基-O-COOH代表的羧酸的酰基，其中杂芳基具有以上所给的定义。
单独或结合形式的术语“氨基羰基”是指源于氨基取代的羧酸的氨基取代的羰基(氨基甲酰基)，其中氨基可以是含有选自氢、烃基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烃基等取代基的伯、仲或叔氨基。术语“氨基烃基酰基”是指源于氨基取代的烃基羧酸的酰基，其中氨基可以是含有独立选自氢、烷基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烃基等取代基的伯、仲或叔氨基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烃基”是指具有如上定义意义的、其中一或多个氢被卤素取代的烃基，。卤代烃基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。术语全氟烃基是指其中每个氢都被氟原子取代的烃基。除三氟甲基外，全氟烃基的实例包括全氟丁基、全氟异丙基、全氟十二烷基和全氟癸基。
下表1-31以说明取代基的结构式形式列出一些所设计的磺酰基二价芳基或杂芳基异羟肟酸化合物。每组化合物由一通式说明，接着是一系列优选的部分或基团，其构成可连在通式中清楚所示的位置上的各种取代基。在每个表中列出取代基的符号如R1、R2X，并且其不同于本说明书其它处带罗马数字的结构式上的符号。由那些取代基显示的一或两个键(直线)表示在所说明的化合物中相应的连接位置。该系统在化学领域是熟知的，并广泛应用于科学论文和文献中。
表1
实施例 R1R2实施例 R1R2实施例R1R2
表2
实施例 R1R2实施例 R1R2实施例R1R2
表3
实施例 R1R2XAr1
O
2
O
3
O
4
O
5
O
6
O
7
O
8
O
9
S
10
S
特别优选的烃基是烷基。因此，在任何此处列举的取代基中，可由“烷基”代替该叙述词“烃基”来列举通用但更优选的取代基。
烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基等。适当的链烯基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1，4-戊二烯基、1，4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、癸烯基等。链炔基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
除移去词尾“yl”的通常做法外，当使用词“烃基”时遵循常用的化学词尾命名法，由于得到的名称可能与一或多个取代基类似，所以并不总是添加适当的词尾。因此，烃基醚被称为“hydrocarbyloxy”而不是“hydrocarboxy”，因为当遵循一般的化学命名原则时可能更合适。另一方面，含有-C(O)O-官能基的烃基被称为烃酰基，原因是用那个词尾时意义不会含糊不清。技术熟练人员将了解不可能存在的取代基如C1链烯基将不包括在“烃基”中。
表5
<p>表6
实施例X Ar实施例 X Ar1O
9S
2O
10 S
3O
11 S
4O
12 S
5O
13 S
6O
14 S
7O
15 S
8O
16 S
表7
实施例X 实施例 X
表8
实施例 X 实施例 X
表9
实施例 X实施例 X
表10
实施例 X实施例 X
表11
实施例X实施例 X
表12
实施例 X 实施例 X
表13
表14
表15
表16
表5
<p>表18
实施例 X 实施例 X
表19
实施例 X 实施例 X
表20
实施例 X实施例 X
表21
实施例 X Ar实施例 X Ar
表22
表23
表24
表25
表26
表27
表28
表29
实施例 XAr1O
2O
3S
4S
5S
6S
表30
<p>表31
实施例 XAr1 O
2 O
3 S
4 S
5 S
治疗方法治疗患有与病理基质金属蛋白酶活性有关疾病的宿主哺乳动物的方法也在本发明之内。该方法包括给予具有此症状的哺乳动物宿主抑制MMP酶有效量的以上所述的化合物。特别设计应用多次重复给药。
可使用所设计的化合物治疗患有与病理基质金属蛋白酶活性有关疾病的宿主哺乳动物，如小鼠、大鼠、兔、狗、马、灵长类如猴、黑猩猩或人。
还设计类似地应用所设计的化合物治疗由金属蛋白酶如TNF-α转化酶的活性所产生的疾病状态。这些疾病状态的实例包括休克和脓毒症的急性期反应、凝固反应、出血及心血管影响、发热和炎症、厌食和恶病质。
在治疗与病理基质金属蛋白酶活性有关的疾病症状时，可使用所设计的MMP抑制剂化合物，在适当时可用其由无机或有机酸制得的胺盐形式。酸的盐的实例包括，但不限于以下乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊基丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸酯、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一烷酸盐。
含氮的碱性基团也可以用以下试剂季铵化以增强水溶性例如，低级烷基(C1-C6)卤如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸的二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯；长链(C8-C20)卤化物如癸基、月桂基、十四烷基和十二烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物以及其它试剂。因此，可以按要求得到水或油溶性或分散性产物。可通过将碱性化合物与所要求的酸结合而形成这些盐。
用于本发明中是酸的其它化合物也可以形成盐。实例包括与碱金属或碱土金属如钠、钾、钙或镁成的盐，或者与有机碱成的盐或碱性季铵盐。
在某些情况下，也可用这些盐帮助分离、纯化或拆分本发明的化合物。
以抑制MMP酶有效量的单剂量或分次剂量给予宿主哺乳动物的每日总剂量可以是，例如每日每kg体重约0.001-约100mg，优选每日每kg体重约0.001-约30mg，更常用约0.01-约10mg。单位剂量组合物可含有这些剂量或组成每日剂量的亚剂量。可以以每日多次亚剂量的形式给予适当的剂量。每日多剂量也可以增加全日的剂量，该剂量由开此药的医生决定。
用本发明化合物和/或组合物治疗疾病的剂量方案要根据许多因素选择，包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食以及医疗状况、疾病的严重程度、给药途径、药理因素如活性、有效性、所用具体化合物的药物动力学和毒理学情况、能否利用药物的传递系统以及该化合物能否联合用药等。因此，实际所用的剂量方案可有很大变化，所以可能偏离以上所提的优选的剂量方案。
可将本发明所用的化合物制成药用组合物。然后将这些组合物以含有常用的、非毒性的药学上可接受的载体、辅助剂和溶媒的单位剂型通过口服、非肠道、吸入喷雾、直肠或局部给药。局部给药还可包括应用透皮给药如透皮药贴或离子电渗装置。此处所用术语非肠道给药包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。例如，在Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.(Easton，Pennsylvania1975)和Liberman，H.A.和Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，(NewYock，N.Y.；1980)中讨论药物剂型。
可根据已知的技术，用适当的分散剂或湿润剂以及悬浮剂制备注射制剂，如无菌注射水溶液或含油悬浮液。该无菌注射制剂也可以是溶于无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，如1，3-丁二醇的溶液。能够应用的可接受的溶媒和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此可利用任何温和的固定油，包括合成的一或二甘油酯。另外，可用脂肪酸如油酸制备注射剂。还可用二甲基乙酰胺、表面活性剂包括离子型或非离子型去垢剂、聚乙二醇。如以上讨论的溶剂和湿润剂的混合液也可应用。
用于直肠给药的栓剂可通过将药物与适当的非刺激性的赋形剂如可可酯、合成的单、双或三甘油酯、脂肪酸和聚乙二醇混合而制备，该赋形剂在常温下是固体但在直肠温度下是液体，因此它将在直肠内融化并释放出药物。
用于口服的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，一般将本发明化合物与一或多种辅助剂混合以适于所需要的给药途径。如果口服给药，可将该化合物与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后为方便给药再压片或装胶囊。这些胶囊或片剂可包含控释制剂，其可通过将活性化合物分散在羟丙基甲基纤维素中制得。就胶囊剂、片剂和丸剂来讲，这些剂型也可包含缓冲剂如柠檬酸钠、镁或钙的碳酸盐或碳酸氢盐。另外还可用肠溶衣制备片剂和丸剂。
为达到治疗目的，非肠道给药的制剂可以是水或非水的等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。可用具有一或多种所提用于口服给药剂型的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制备这些溶液和悬浮液。可将这些化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲液中。其它辅助剂和给药方式在制药领域也是众所周知的。
用于口服给药的液体剂型可包括含有本领域常用的惰性稀释剂(如水)的药学上可接受的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。这些组合物还可包含辅助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
可与载体物质混合生成单一剂型的活性成分的量依据所治疗的宿主哺乳动物和特定的给药方式而变化。有用化合物的制备在以下的讨论及方案中，提供可用于制备本发明化合物的典型的化学转变的方法。如果需要，这些合成，如同在此所讨论的所有反应一样，可在干燥惰性气体如氮气或氩气下进行。本领域技术熟练人员熟知的所选反应可在干燥气体如干燥空气下进行，而其它合成步骤，如酸性或碱性的酯或酰胺水溶液的水解，可在实验室空气下进行。
可按本领域技术人员所熟悉的类似方法制备由如上W定义的本发明芳基或杂芳基芳基化合物。应该清楚的是以下所讨论的都是指芳族系统，即杂芳族系统和碳芳族系统，即使是仅被专门提及其一。
总之，原料和反应条件的选择可以变化，这一点对于本领域技术熟练人员来讲是非常熟悉的。由于本领域技术人员按所要求和选择可对反应条件做调整，所以通常不限于一套反应条件。也可按要求选择反应条件以适于特殊的目的，如小规模制备或大规模生产。无论在那种情况下，通常要减少使用安全性低或对环境影响大的材料或试剂。这些不合要求的原料的实例是重氮甲烷、乙醚、重金属盐、甲硫醚、某些卤化溶剂、苯等。另外，许多起始原料可从商业产品目录中或通过其它方法获得。
其中y是1的本发明的芳族化合物可按所示通过转化与邻位被硫化物取代的芳族(如，苯)环键合的羰基制备。该硫化物可通过该邻氟化物的亲核取代反应制备。
亲核试剂可以是由以下所讨论的芳基硫醇所制备的硫醇或硫醇盐阴离子。优选的硫醇是4-苯氧基苯硫酚，在回流温度下，在异丙醇中用碳酸钾可将其转化成其阴离子(硫醇盐)。
该羰基化合物可以是醛、酮或羧酸衍生物，即被保护的羧酸或异羟肟酸酯。优选的羰基是醛，优选的醛是2-氟苯甲醛(邻氟苯甲醛)。可用如以下所讨论的氧化硫化物的试剂或者本领域熟悉的其它方法，通过氧化将酮转化成酸和/或酸衍生物。注意，如果需要，可以在相同反应系统中，例如在同一反应器中，该氧化反应可实现将硫化物中间体氧化成对应的砜。
然后，如果需要可通过与阴离子的反应将该羰基同系化形成加成产物。同系化试剂的实例为三取代的甲烷化合物，如二甲铵亚甲基二膦酸四乙基酯或三甲基原甲酸酯。优选二甲铵亚甲基二膦酸四乙基酯。将该反应产物水解可以得到本发明在芳环上由硫化物取代的苯乙酸。优选酸水解。酸和碱在以下讨论，优选盐酸。
然后按以下所述，用一或两步将该硫化物氧化形成砜。优选的氧化剂是乙酸中的过氧化氢。再将本发明的羧酸产物或中间体转化成被保护的衍生物，如酯，或者转化成活性羧基而用于与羟胺或被保护的羟胺如异羟肟酸酯的反应。作为偶合过程及除去保护基(如果需要)的方法，将酸转化成异羟肟酸酯的反应在以下讨论。
优选的被保护的异羟肟酸衍生物是O-四氢吡喃基化合物，优选的偶合方法是利用二酰亚胺(EDC)、羟基苯并三唑和DMF溶剂进行偶合反应形成中间体羟基苯并三唑活化的酯。优选除去THP保护基的试剂是盐酸。
羰基α-碳上酸的烷基化以形成本发明化合物可首先通过使用碱形成阴离子进行。碱在以下讨论。优选的碱是那些有立体障碍和/或非亲核性的碱，如氨化锂、金属氢化物或烷基锂。
在形成阴离子之后或其间，加入烷化剂(亲电试剂)进行亲核取代反应。这些非限定的烷化剂的实例为卤代烷烃、二卤代烷烃、由活性酯基取代的卤代烷烃或由硫酸酯取代的活性酯和烷烃。
活性酯基在本领域是熟知的，其可包括，如醇或卤代化合物的活性酯、甲苯磺酸的卤代醇如溴-、碘-或氯-衍生物的酯、三氟甲磺酸或甲磺酸活性酯。化合物(其中如R2和R3如上定义结合在一起)可用二取代的烷化剂，即在同一分子中具有两个离去基团的烷化剂来制备。例如，可应用1，5-二卤代-二乙基醚或含有一或多个代替一或多个卤素的硫酸酯的离去基团的类似试剂形成吡喃环。可用相似的硫、氮或被保护的氮的烷化剂形成噻喃或哌啶环。可用此讨论的方法将噻喃氧化形成亚砜或砜。亲电试剂中的离去基团在本领域是熟悉的，可以是卤素如氯、溴或碘或者是如上讨论的活性酯如磺酸酯，如甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯等。
可通过烷基化或酰基化使由R2和R3定义的环氨基酸、杂环或α-氨基酸转化成本发明的化合物，这些氨基酸包括被保护或未被保护的氨基酸(氮杂环)。该羧酸可用基团如烷基酯，如甲基、乙基、叔丁基酯等或四氢吡喃基酯或芳烷基酯如苄基酯保护，或者可以保留其羧酸的形式。优选保护的氨基酸如乙酯。杂环基上的取代基定义同上，可包括氢、叔丁氧基羰基(BOC或tBOC)、苄氧基羰基(Z)和异丁氧基羰基。另外，当氮上取代基不是氢时，该胺可被看作是被保护的中间体以及本发明的产物。
本发明化合物氨基酸部分上的氮取代基是可以变化的。另外，它可能在制备本发明化合物的过程中，根据技术人员的要求和目的在合成过程的不同阶段进行改变。N-侧链的变化可包括将氢取代基用烷基、芳基烷基、链烯基或链炔基取代。
它可通过本领域熟悉的方法完成，例如用亲电试剂如所要求侧链的卤代-或硫酸酯(活性酯)衍生物将该胺烷基化。一般可在以上所讨论的纯的或混合的溶剂中并且在如以上所讨论的那些碱的存在下，进行烷基化反应。优选的碱是碳酸钾，优选的溶剂是DMF。
可将这样形成的链烯、芳基链烯、芳基链炔和链炔还原，例如用金属催化剂和氢气氢化，得到本发明的烷基或芳烷基化合物，也可在如上讨论的催化氢化条件下或者用去活化的金属催化剂，将链炔或芳基链炔化合物还原成链烯、芳基链烯、芳基烷烃或烷烃。催化剂可包括，例如，Pd、钯碳、Pt、PtO2等。不耐用的(去活化的)催化剂包括如BaCO3上的Pd或者混有喹啉和/或硫的Pd。
另一种将胺的氮烷基化的方法是还原烷基化。该方法在本领域是非常熟悉的，是在还原剂如甲硼烷、甲硼烷THF、甲硼烷吡啶、氢化铝锂存在下，将仲胺用醛或酮处理进行。另外，还原烷基化可在金属催化剂存在下的氢化条件下进行。催化剂、氢气压力和温度将进行讨论，并且在本领域是非常熟知的。优选的还原烷基化催化剂是甲硼烷吡啶复合物。
在中间体是羧酸的情况下，可用本领域熟知的标准偶合反应形成包括被保护中间体的本发明化合物。例如，可将该酸转化成酰氯、混酐或活性酯，再在碱的存在下与醇、胺、羟胺或被保护的羟胺反应形成酰胺、酯、异羟肟酸、被保护的异羟肟酸。它同以上讨论的产物相同。碱在以上讨论过，包括N-甲基-吗啉、三乙胺等。
该性质的偶合反应在本领域以及特别是与肽和氨基酸化学相关的领域中是非常熟悉的。如果需要，可用标准水解条件如碱水解或交换或者如上所讨论的酸交换或水解除去保护基。
该方案和/或讨论中也说明了将被保护成酯或酰胺的羧酸转化成异羟肟酸衍生物的反应，如O-芳基烷基醚或O-环氧基烷基醚基团如THP基团。还讨论了用羟胺或羟胺衍生物处理酸或酸衍生物形成异羟肟酸或异羟肟酸酯衍生物的方法。在室温或室温以上的温度下，可将羟胺用于在交换反应中，通过将其中羧基被保护成酯或酰胺的前体化合物用一或多当量的盐酸羟胺或羟胺处理直接得到异羟肟酸。溶剂通常是如此处所提的质子溶剂或质子溶剂混合物。
该交换过程可通过加入另外的酸进一步催化。另外，可以使用作为溶剂的碱如醇的盐，例如，甲醇钠的甲醇液，形成由盐酸羟胺得到的羟胺，其就地可与酯或酰胺交换。如上所提，该交换可用被保护的羟胺进行，如四氢吡喃基羟胺(THPONH2)、苄基羟胺(BnONH2)、O-(三甲硅烷基)羟胺等，在这些情况下形成的化合物是四氢吡喃基(THP)、苄基(Bn)或TMS异羟肟酸衍生物。当要求除去保护基时，例如在分子的另一部分进行进一步转化后或者保存后，其可通过本领域熟知的标准方法完成，如按如上所讨论进行THP基团的酸水解或者用氢气和金属催化剂如钯、铂、钯碳或镍还原除去苄基。
α-氨基酸或α-羟基羧酸或被保护的羧酸、异羟肟酸酯或异羟肟酸衍生物或本发明的中间体(前体)都可通过从所列举的酸或衍生物的α-碳上置换如卤素、硫酸酯或其它亲电试剂而制备。酸、酯、酰氯等的卤化方法在本领域是非常熟悉的，包括如HVZ反应、用CuCl2、N-溴代-或N-氯代-琥珀酰亚胺、I2、四碘化碳或四溴化碳处理等。在SN2反应中，可用亲核试剂置换该卤素。亲核试剂可包括氢氧化物、氨或胺。
其中y是0且z是1的本发明的芳基或杂芳基羧酸可由杂芳基或芳基稠合的内酯制备。稠合的内酯的实例是2-苯并[c]呋喃酮。优选的原料是2-苯并[c]呋喃酮。为在亚甲基碳上进行SN2置换，可将该化合物用硫醇、硫醇盐或金属-SH处理而得到本发明的硫化物或硫醇化合物或者本发明化合物的中间体。优选的硫醇是在优选的碱碳酸钾存在下使用的4-苯氧基苯硫酚。在将该酸转化成异羟肟酸酯或异羟肟酸之前或之后，可将该硫化物氧化成本发明的砜。优选的氧化剂是间氯过苯甲酸。
优选的酸活化基团是酰氯，其可通过将该酸与优选的试剂草酰氯反应制备。可将2-苯并[c]呋喃酮或2-苯并[c]呋喃酮的杂芳基类似物用路易斯酸，如氯化锌或溴化锌以及卤化剂，如三氯氧化磷或亚硫酰溴等处理形成邻(卤代烷基)-芳酸或邻(卤代烷基)-杂芳酸衍生物。实例包括溴甲基酰溴和氯甲基酰氯。可用保护基将这些羧酸衍生化成异羟肟酸或异羟肟酸前体(异羟肟酸酯)或者水解成所要求的酸。优选的异羟肟酸形成剂是O-(三甲硅烷基)羟胺(TMS-羟胺)，优选用盐酸通过酸水解除去TMS保护基。
在碱或预先形成的硫醇盐存在下由硫醇置换该实例中的卤素的反应(SN2)可按所讨论和/或所示进行，该反应在本领域是非常熟悉的。并可在将上述羧酸衍生化之前或之后，将该硫化物再次氧化制成本发明的异羟肟酸。可按本文其它处所讨论的方法用酸水解或还原除去保护基。
可按需要或要求将本发明的醇保护或去保护。保护基可包括THP醚、酰基化的化合物以及各种硅烷基衍生物。这些基团，包括其保护及除去的方法，在本领域都是非常熟知的。
可使用碱的实例包括，例如，金属的氢氧化物如氢氧化钠、钾、锂或镁，氧化物如钠、钾、锂、钙或镁的氧化物，金属的碳酸盐化合物如钠、钾、锂、钙或镁的碳酸盐化合物，金属的碳酸氢盐化合物如碳酸氢钠或碳酸氢钾，伯(I°)、仲(II°)或叔(III°)有机胺如烷基胺、芳烷基胺、烷基芳基烷基胺、杂环胺或杂芳胺，氢氧化铵或氢氧化季铵。作为未限定的实例，这些胺可包括三乙胺、三甲胺、二异丙基胺、甲基二异丙基胺、二氮杂双环壬烷、三苄基胺、二甲基苄基胺、吗啉、N-甲基吗啉、N，N’-二甲基哌嗪、N-乙基哌啶、1，1，5，5-四甲基哌啶、二甲氨基吡啶、吡啶、喹啉、四甲基亚乙基二胺等。
通常由胺和水制成的氢氧化铵的未限定的实例可包括氢氧化铵、氢氧化三乙铵、氢氧化三甲铵、氢氧化甲基二异丙基铵、氢氧化三苄基铵、氢氧化二甲基苄基铵、氢氧化吗啉鎓、氢氧化N-甲基吗啉鎓、氢氧化N，N’-二甲基哌嗪鎓、氢氧化N-乙基哌啶鎓等。作为未限定的实例，氢氧化季铵可包括氢氧化四乙基铵、氢氧化四甲基铵、氢氧化二甲基二异丙基铵、氢氧化苄基甲基二异丙基铵、氢氧化甲基二氮杂双环壬烷基铵、氢氧化甲基三苄基铵、氢氧化N，N-二甲基吗啉鎓、氢氧化N，N，N’N’-四甲基哌嗪鎓和氢氧化N-乙基-N’-己基哌啶鎓等。金属氢化物、氨化物或醇化物如氢化钙、氢化钠、氢化钾、氢化锂、甲醇钠、叔丁醇钾、乙醇钙、乙醇镁、氨化钠、二异丙基氨化钾等也可以是适当的试剂。有机金属脱质子剂如烷基或芳基锂试剂如甲基、苯基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基锂、二甲亚砜的钠或钾盐、格氏试剂如溴化甲基镁或氯化甲基镁、organocadium试剂如dimethyl cadium等也可用作碱促使盐的形成或催化该反应。氢氧化季铵或混合盐也用于帮助相转移偶合或用作相转移试剂。烷基化反应中所用的碱优选是如上所提的二异丙基氨化锂。
反应介质一般可包括单一溶剂、相同或不同类别的混合溶剂或者在单一或混合溶剂系统中作为试剂。这些溶剂可以是质子性、非质子性或偶极非质子传递溶剂。质子溶剂的非限定的实例包括水、甲醇(MeOH)、变性或纯度95％或无水乙醇、异丙醇等。
典型的非质子溶剂包括丙酮、四氢呋喃(THF)、二氧六环、乙醚、叔丁基甲醚(TBME)、芳族化合物如二甲苯、甲苯或苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、三氯乙烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷(EDC)、己烷、庚烷、异辛烷、环己烷等。偶极非质子传递溶剂包括如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、乙腈、硝基甲烷、四甲基脲、N-甲基吡咯烷酮等的化合物。
用作溶剂或部分混合溶剂系统的试剂的非限定的实例包括有机或无机单或多质子酸或碱，如盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、琥珀酸、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、吡嗪、哌嗪、吡啶、氢氧化钾、氢氧化钠、制备酯或酰胺的醇或胺或者制备本发明产物的硫醇等。反应温度优选室温或稍低或适当温热的温度(-10℃至60℃)。如果需要，反应温度可以为约-78℃至反应溶剂的回流温度。烷基化反应的优选溶剂是四氢呋喃(THF)。
酸用于各种合成的许多反应中。本发明方案及讨论的制备方法中举例说明应用酸除去THP保护基生成异羟肟酸、除去叔丁氧基羰基、羟胺/酯交换等方法。羧酸保护基或衍生物的酸水解在本领域是非常熟悉的。这些本领域非常熟悉的方法可使用酸或酸性催化剂。该酸可以是单-、双-或三-质子有机或无机酸。酸的实例包括盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、琥珀酸、氢溴酸、氢氟酸、碳酸、亚磷酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、二氟乙酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、2，6-二甲基苯磺酸、三氯乙酸、硝基苯甲酸、二硝基苯甲酸、三硝基苯甲酸等。它们也可以是路易斯酸，如氯化铝、三氟化硼、五氟化锑等。
所设计的化合物可包括其中胺的氮被酰基化得到如氨基酸的氨基甲酸酯的化合物。这些氨基甲酸酯的非限定实例为苄酯基羰基(Z、CBZ，苄氧基羰基)、异丁氧基羰基和叔丁氧基羰基(BOC、t-BOC)化合物。这些物质可按以上所述，根据技术人员的需要和决定用本领域熟悉的方法在合成过程的不同阶段制备。
实用的合成技术和试剂包括那些用于蛋白质、肽和氨基酸合成、偶合和转化化学中的技术和试剂。应用叔丁氧基羰基(BOC)和苄氧基羰基(Z)以及其合成及除去方法是这些保护或合成方案的实例。在此或/和在所述方案中讨论了本发明的氨基酸、氨基酯、氨基酸异羟肟酸酯、氨基酸异羟肟酸酯衍生物和氨基酸酰胺或者本发明所用化合物的转化。其包括，如活性酯或混酐的偶合，如果需要，其中优选的碱可以是叔胺如N-甲基吗啉。用于保护被保护的氨基酸的氨基的试剂包括苄酯基氯化物、氯甲酰异丁酯、叔丁氧基甲酰氯、二碳酸二叔丁基酯等，在非质子或偶极非质子传递溶剂如DMF或THF或混合溶剂中，它们能与胺进行反应。
根据本领域技术人员所选的方法的要求，在本发明化合物合成的不同阶段可进行除去保护基，如氨基甲酸酯、硅烷基和苄基、对甲氧基苄基或其它取代的苄基或二苯基甲基或三苯基甲基。这些方法在包括氨基酸、氨基酸偶合、肽合成、拟肽合成的领域是非常熟悉的。除去的方法可包括催化氢化、碱水解、羰基加成反应、酸水解等。保护基如氨基甲酸酯、苄基和/或取代的芳基烷基的制备及除去在Green，T.，Protecting Groups in Organic Chemistry，第二版，John Wiley & Sons，New Yock (1991)中说明。除去BOC基团的优选方法是在二氯甲烷中使用HCl气体，正常处理后，直接得到本发明氨基酸的HCl盐。
如其中R1是硝基苯的那些砜化合物可作为本发明的化合物，通过合成硫醇、用亲核的硫醇或硫醇盐置换亲电试剂以及将该产物硫醇醚氧化成砜制备。例如，将亲电基团用硝基苯硫酚置换可得到其中R1是硝基苯的化合物，其硝基可被还原得到有用的氨基化合物其中R1是苯胺。应该注意到硝基苯硫酚仅是一实例，并不作限制或要求。当需要时，可按以下讨论进行硫醚产物的氧化。
将硝基还原成胺是本领域非常熟悉的反应，优选的方法是氢化。其通常使用金属催化剂，如Rh、Pd、Pt、Ni等，有或无另外的载体如炭、碳酸钡等存在下进行。溶剂可以是所需的质子或非质子纯溶剂或混合溶剂。还原反应可在常压至多个大气压下进行，优选常压至约每平方英寸40磅(psi)。
如果需要，可将得到的氨基烷基化。它也可用如芳酰氯、杂芳基氯或其它形成胺羰基的试剂酰基化形成本发明的R1酰胺。也可使所述氨基砜或硫醚与碳酸酯的氯化物、磺酰氯、氨基甲酰氯或异氰酸酯反应生成对应的本发明的氨基甲酸酯、磺酰胺或脲。这种类型的胺的酰化在本领域是熟知的，该试剂也是非常熟悉的。
通常，在约45℃至约-10℃下，在惰性或/和干燥气体中，在非质子传递溶剂中进行这些反应。通常使用一当量非竞争性碱与磺酰氯、酰氯或碳酰氯试剂反应。在该酰基化步骤之后或之前，可按所讨论的方法合成本发明的异羟肟酸产物。
还可用其它硫醇试剂制备本发明的化合物。实例为氟代芳基、氟代杂芳基、叠氮基芳基或叠氮基杂芳基或杂芳基硫醇试剂。这些硫醇可被用作亲核试剂用于以上讨论的反应之中。然后氧化成对应的砜。
这些砜，如果被肼或取代的肼所取代，其可被氧化成本发明的腙。如果需要，可在压力下，将被氟取代的砜用亲核试剂如氨、伯胺、季铵或叠氮化金属盐或肼处理得到叠氮基、氨基、取代的氨基或肼基。叠氮化物如在金属催化剂或金属螯合物催化剂存在下用氢气或者通过活化的氢负离子转移剂可被还原成氨基。按以上所述可将这些胺酰基化。
制备有用的胺硫醇中间体的方法包括用三苯甲基氯保护芳基或杂芳基硫醇而形成三苯甲基硫醇衍生物、将该胺用试剂如芳基或杂芳基酰氯处理形成酰胺、用酸除去三苯甲基形成硫醇。酰基化试剂包括苯甲酰氯，除去三苯甲基的试剂包括三氟乙酸和三异丙基硅烷。
本发明氟代砜上的氟也可用其它芳基或杂芳基亲核试剂置换形成本发明化合物。这些亲核试剂的实例包括酚盐、苯硫酚盐、含有-OH的芳杂环化合物的盐或含有-SH的杂芳基化合物的盐。这些偶氮基、亚肼基、-OH或-SH的互变异构体作为有用的异构体也包括在内。
被取代的砜的合成中的中间体的优选制备方法是将由氟代苯乙酮制得的适当的苯乙酮用如过一硫酸盐氧化形成对应的苯酚-醚。可用二甲基硫代氨基甲酰氯将该苯酚-醚转化成其二甲基硫代氨基甲酰基衍生物，接着加热下重排为二甲基硫代氨基甲酰基衍生物得到供制备方案中所讨论和/或所示的硫醚中间体所需要的硫醇。
可将本发明化合物(包括被保护的化合物或中间体)氧化成以上方案中所示和/或所讨论的砜。本领域技术人员可选择另外的合成步骤实现硫化物向砜或亚砜的转化。
该氧化过程试剂的非限定的实例包括过一硫酸盐(OXONE)、过氧化氢、间氯过苯甲酸、过苯甲酸、过乙酸、过乳酸、叔丁基过氧化物、叔丁基过氧化氢、次氯酸叔丁酯、次氯酸钠、次氯酸、偏高碘酸钠、高碘酸、臭氧等。可以选择纯的或者混合的质子、非质子、偶极非质子传递溶剂，如甲醇/水。氧化反应可在约-78℃至约50℃下进行，一般选择-10℃至约40℃的范围。
制备该砜可用两步方法进行，首先将硫化物氧化成亚砜，然后再将亚砜氧化生成砜。它可在一个反应容器中进行或者通过分离亚砜进行。可按类似于直接氧化成砜的方法进行后者的氧化，只是优选用约一当量的氧化剂在较低的温度如约0℃下进行。优选的氧化剂包括过一硫酸盐和间氯过苯甲酸。
本发明化合物或中间体的盐可按一般制法制备，其中使酸性化合物与碱如以上所讨论的那些碱反应生成含有金属或氮的阳离子盐。可将碱性化合物如胺用酸处理形成胺盐。
本发明化合物可具有一或多个不对称碳原子，因此能够以光学异构体形式以及以其外消旋体或非外消旋体混合物的形式存在。可根据本领域熟知的常用方法通过拆分外消旋混合物获得光学异构体，例如通过用光学活性的酸或碱处理形成非对映异构体的盐。
适当酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸和樟脑磺酸，然后通过结晶分离该非对映异构体的混合物，接着从这些盐中释放出光学活性的碱。一种分离光学异构体的不同方法是使用最适选择的手性色谱柱以最大限度地分离该对映体。
还有其它可用的方法，通过使式I化合物与活性形式的活性酸、光学活性的二醇或光学活性的异氰酸酯反应合成共价非对映异构体分子，如酯、酰胺、缩醛、缩酮等。通过常用的方法如层析、蒸馏、结晶或升华可将所合成的非对映异构体分离，然后水解得到纯对映体化合物。在某些情况下，在给患者服用之前，不必水解成光学活性的母体药物，因为该化合物可作为前药应用。同样地，可利用光学活性的原料获得光学活性的式I化合物。
除以上所讨论的光学异构体或潜在的光学异构体外，其它类型的异构体按特性也包括在本说明及本发明之内。实例包括顺式异构体、反式异构体、E异构体、Z异构体、syn-异构体、anti-异构体、互变异构体等。芳基、杂环基或杂芳基互变异构体、杂原子异构体和邻、间或对位取代异构体也包括在异构体之内。溶剂化物或溶剂加合物如水合物或醇化物也具体地包括在本发明的化学物质及例如药物传递的制剂或药用组合物之中。
在取代基被指定为或是氢时，在该位上不是氢的取代基，如烃基或卤素、羟基、氨基等官能团的实际的化学性质不是关键的，只要其不相反地影响整体活性和/或合成方法即可。例如，已知相同碳原子上的两个羟基、两个氨基、两个硫羟基或两个氢-杂原子基团的混合物在未保护下或作为衍生物是不稳定的。
以上所述的化学反应一般地可揭示制备本发明化合物最广泛的应用。偶尔地，这些反应不能用于所公开范围内包括的每个化合物。但本发明的技术人员很容易被识别出现该情形下的化合物。总之，可通过本领域技术人员熟悉的常用变化，如通过适当保护干扰基团、通过改变用另一种常用试剂、通过适当的改变反应条件等，成功地进行这些反应，或者可用本发明所公开的其它反应或者其它的常用反应来制备本发明对应的化合物。在所有的制备方法中，所有原料都是已知的或者可通过已知的原料容易地制备。
本发明的是酸其它化合物也可以形成盐。实例包括与碱金属或碱土金属，如钠、钾、钙或镁形成的盐或者与有机碱形成的盐或碱性季铵盐。
在某些情况下，也可用这些盐帮助分离、纯化或拆分本发明的化合物。
方案1
实施例1
方案2
实施例2
方案3
实施本发明的最佳方式无需进一步详细描述，利用以上说明，相信本领域技术人员可以最大程度的应用本发明。因此，以下优选的特定实施方案仅供说明之用，对本发明的其余部分不作任何限制。实施例1N-羟基-2-[[(4-苯氧基苯基)-磺酰基]甲基]苯甲酰胺
A部分向2-苯并[c]呋喃酮(6.30g，47.0mmol)的DMF(100mL)溶液中加入K2CO3(10.0g，49.4mmol)和4-(苯氧基)苯硫酚(9.59g，49.4mmol)，将该溶液加热至100℃ 2小时。将该溶液用H2O稀释，用1N HCl酸化至pH＝1。收集得到的棕黄色固体，用H2O洗涤。将该固体溶于乙醚中，经MgSO4干燥。真空浓缩，接着重结晶(乙醚/己烷)得到硫化物，为白色固体(9.12g，58％)。MS(CI)MH+C20H16O3S计算值337，实测值337。C20H16O3S分析计算值C，71.41；H，4.79；S，9.53。实测值C，71.28；H，4.67；S，9.19。
B部分向A部分的该硫化物(3.00g，8.92mmol)的二氯甲烷(28mL)和DMF(1滴)溶液中加入草酰氯(1.08mL，12.4mmol)，将该溶液搅拌1小时。真空浓缩后，将残留物溶于二氯甲烷(16mL)中，将该溶液冷却至0℃。加入四甲硅烷基羟胺(2.55mL，20.8mmol)，将该溶液搅拌1.5小时。将该溶液用二氯甲烷稀释，用1N HCl、H2O和饱和NaCl洗涤，经MgSO4干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷/甲苯)得到羟胺，为澄清糊状物(970mg，31％)。
C部分向冷却至0℃的B部分的该羟胺(970mg，2.76mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入3-氯代过苯甲酸(60％，2.14g，7.45mmol)，室温下将该溶液搅拌3小时。将该溶液用乙醚稀释，用饱和Na2SO3、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，经MgSO4干燥。反相层析(硅胶，乙腈/H2O)得到标题化合物，为白色固体(345mg，33％)。MS(CI)MH+C20H17NO5S计算值384，实测值384。C20H17NO5S·0.3H2O分析计算值C，61.70；H，4.56；N，3.60；S，8.25。实测值C，61.74；H，4.42；N，3.61；S，8.31。实施例2N-羟基-2-[(4-苯氧基苯基)-磺酰基]苯乙酰胺
A部分向4-(苯氧基)苯硫酚(6.06g，30.0mmol)和K2CO3(4.55g，33.0mmol)的异丙醇(30mL)溶液中加入2-氟代苯甲醛(3.2mL，30.0mmol)。将该溶液回流20小时。加入冰-H2O猝灭该反应，用CHCl3提取。有机层经MgSO4干燥。通过硅胶层过滤得到硫化物，为黄色固体(7.43g，81％)。
B部分将NaH(60％矿物油中分散物，经己烷洗涤，264mg，6.6mmol)的THF(12mL)溶液冷却至0℃，加入二甲基铵亚甲基二膦酸四乙酯(1.99g，6.0mmol)。将该溶液温热至室温，加入部分A的硫化物(1.84g，6.0mmol)。室温下将该溶液搅拌4小时。将该溶液用乙酸乙酯提取，用H2O洗涤，经MgSO4干燥。真空浓缩得到棕色油状物，将其溶于6M HCl(10mL)中，再将该溶液加热至100℃ 1小时。用CHCl3提取该溶液，有机层经MgSO4干燥。真空浓缩得到酸，为油状物(918mg，48％)。
C部分向B部分的该酸(918mg，3mmol)的醋酸(30mL)溶液中加入30％过氧化氢(1.2mL，12mmol)，将该溶液加热至100℃ 40分钟。冷冻干燥该溶液，层析(己烷/乙酸乙酯)得到砜，为泡沫状物(697mg，63％)。
D部分向C部分的砜(695mg，1.89mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入四氢吡喃基羟胺(270mg，2.3mmol)。5分钟后，加入EDC(442mg，2.3mmol)，将该溶液搅拌3小时。真空浓缩该溶液，将残留物在乙酸乙酯和H2O之间分配。有机层经MgSO4干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到酯，为白色泡沫状物(688mg，77％)。
E部分向D部分的酯(565mg，1.2mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入对甲苯磺酸(25mg)，室温下将该溶液搅拌2小时。真空浓缩该溶液，层析(氯仿/甲醇)得到标题化合物，为白色固体(339mg，74％)。比较实施例实施例3N-羟基-2-[[4-(苯甲基)-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺
A部分向2-氯磺酰基-苯甲酸乙酯(按Nagasawa等的方法制备，J.Med.Chem.1995，38，1865-1871)(5.80g，23.0mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入4-苄基哌啶(4.38mL，25mmol)、三乙胺(3.78mL，27mmol)和4-二甲氨基吡啶(50mg)。室温下将该溶液搅拌4小时，真空浓缩。将残留物溶于1N HCl中，用乙酸乙酯提取。有机层经MgSO4干燥，通过硅胶层过滤得到磺酰胺，为油状物(7.45g，84％)。
B部分向A部分的磺酰胺(1.08g，2.80mmol)的甲醇(50mL)和H2O(20mL)溶液中加入KOH(2g)，室温下将该溶液搅拌3小时。真空浓缩该溶液，将剩余的水溶液用1N HCl酸化。将该溶液用氯仿提取，有机层经MgSO4干燥，再通过硅胶层过滤。真空浓缩得到酸，为白色泡沫状物(996mg，定量收率)。
C部分向B部分的酸(415mg，1.2mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入四氢吡喃基羟胺(200mg，1.7mmol)。将该溶液搅拌5分钟后，加入EDC(325mg，1.7mmol)，室温下将该溶液搅拌3小时。真空浓缩该溶液，将残留物溶于H2O中，用乙酸乙酯提取。有机层经MgSO4干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到酯，为白色固体(437mg，82％)。
D部分向C部分的酯(437mg，0.98mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入对甲苯磺酸(40mg)，室温下将该溶液搅拌1小时。真空浓缩该溶液。层析(乙酸乙酯，1％ NH4OH)得到标题化合物，为油状物(122mg，34％)。实施例42-[([1，1’-联苯]-4-基甲基)磺酰基]-N-羟基苯甲酰胺
A部分向硫代水杨酸(5.00g，32.4mmol)和4-苯基苄基氯(6.57g，32.4mmol)的乙醇(81mL)和H2O(40mL)溶液中加入K2CO3(4.48g，32.4mmol)，再将该溶液加热至回流2小时。冷却至室温，形成白色固体。向该混合物中加入1N HCl(200mL)，真空过滤得到硫化物，为白色固体(7.32g，70％)。
B部分向加热至50℃的A部分的硫化物(1.00g，3.12mmol)的甲酸(17mL)溶液中加入30％过氧化氢(1.16mL)。将该溶液在55℃下搅拌3小时，再在室温下搅拌40小时。真空浓缩该溶液，反相层析(乙腈/H2O)得到砜，为白色固体(500mg，45％)。
C部分向B部分的该砜(500mg，1.42mmol)的DMF(2.8mL)溶液中加入四氢吡喃基羟胺(173mg，1.48mmol)、N-羟基苯并三唑(211mg，1.56mmol)和EDC(299mg，1.56mmol)，室温下将该溶液搅拌18小时。真空浓缩该溶液，将残留物溶于H2O中。将该溶液用乙酸乙酯提取，有机层用1N HCl、饱和NaHCO3、H2O和饱和NaCl洗涤，经MgSO4干燥。真空浓缩得到酯，为白色固体(571mg，89％)。MS(CI)MH+C25H25NO5S计算值452，实测值452。
D部分向C部分的酯(570mg，1.26mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入对甲苯磺酸(15mg)，室温下将该溶液搅拌1.5小时。真空浓缩该溶液，反相层析(乙腈/H2O)得到标题化合物，为白色固体(244mg，53％)。MS(EI)M+C20H17NO4S计算值367，实测值367。C20H17NO4S分析计算值C，65.38；H，4.66；N，3.81。实测值C，65.01；H，4.64；N，4.04。实施例5N-羟基-2-[[(4-苯氧基苯基)磺酰基]氨基]苯甲酰胺
A部分向靛红酸酐(1.00g，6.13mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入四氢吡喃基羟胺(1.56g，6.74mmol)，将该溶液加热至回流2小时。真空浓缩该溶液，将残留物重结晶(乙酸乙酯/己烷)得到酯，为白色固体(760mg，52％)。MS(CI)MH+C12H16N2O3计算值237，实测值237。C12H16N2O3分析计算值C，61.00；H，6.83；N，11.86。实测值C，60.82；H，6.95；N，11.76。
B部分向冷却至0℃的4-(苯氧基)苯磺酰氯(按J.Am.Chem.Soc.，1931，93，1112-1115方法制备)(341mg，1.27mmol)的吡啶(2mL)溶液中加入B部分的酯(300mg，1.27mmol)，0℃下将该溶液搅拌3小时。真空浓缩该溶液，将残留物溶于1N HCl中，用乙酸乙酯提取。将有机层用1N HCl、H2O和饱和NaCl洗涤，经MgSO4干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到砜，为白色固体(321mg，54％)。MS(CI)MH+C24H24N2O6S计算值469，实测值469。C24H24N2O6S分析计算值C，61.53；H，5.16；N，5.98；S，6.84。实测值C，61.10；H，4.93；N，5.86，S，6.41。
C部分向冷却至0℃的B部分的砜(320mg，0.68mmol)的甲醇(3mL)溶液中通入HCl气体5分钟。真空浓缩该溶液，将残留物用乙醚研磨。真空过滤收集得到标题化合物，为粉色固体(163mg，62％)。MS(CI)MH+C19H16N2O6S计算值385，实测值385。C19H16N2O6S·0.2H2O分析计算值C，58.81；H，4.26；N，7.22；S，8.26。实测值C，58.88；H，4.37；N，6.98，S，7.83。实施例6N-羟基-2-[[(4-甲氧基苯基)-磺酰基]甲基]苯甲酰胺
A部分向装置磁力搅拌棒和N2入口的500mL圆底烧瓶中加入1.5mL(1.7g，12.0mM)4-甲氧基苯硫酚和2.5g(10.9mM)(2-溴甲基)苯甲酸甲酯的丙酮(100mL)溶液。将该溶液用1.8g(13.1mM)碳酸钾处理，并在油浴中于55℃下加热。在55℃下将该反应混合液搅拌17小时，然后真空浓缩。将残留物在EtOAc和H2O之间分配，分层，将水层用EtOAc(1X)提取，将有机层合并，用5％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩得到3.3g适于下一步反应的产物。
B部分向装置磁力搅拌棒和N2入口的500mL圆底烧瓶中加入3.1g(10.8mM)来自A部分产物的90mL MeOH溶液。然后将该溶液用15mL水和13.9g(22.6mM)Oxone处理。将反应混合液搅拌17小时，然后过滤。将滤饼用MeOH洗涤，再将滤液真空浓缩。将残留物在EtOAc和H2O之间分配，分层，将水层用EtOAc(2X)提取。将有机层合并，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩得到3.3g粗产物。经硅胶层析，用25-45％乙酸乙酯/己烷洗脱得到2.1g纯品，m/z＝321(M+H)。
C部分向装置磁力搅拌棒和N2入口的250mL圆底烧瓶中加入2.1g(6.6mM)来自B部分产物的乙酸(25mL)和浓HCl溶液(25mL)，将该溶液加热至回流共24小时。真空浓缩反应混合液，然后加入两等份的甲苯，汽提，再高真空干燥得到2.0g适于下一步反应的产物。
D部分向装置加料漏斗、温度计、磁力搅拌棒和N2入口的50mL2-颈圆底烧瓶中加入1.0mL DMF的10mL CH2Cl2溶液。将该溶液冰浴冷却，然后用3.5mL(0.9g，6.9mM)的2.0M草酰氯的CH2Cl2溶液处理，再用1.0g(3.3mM)C部分产物的5mL DMF溶液处理。移去外浴，将该反应物搅拌1小时。将该反应混合液加入到装置加料漏斗、温度计、磁力搅拌棒和N2入口并且含有冷却的2.1mL(1.1g，37.7mM)50％羟胺水溶液的THF(25mL)溶液的100mL 2-颈圆底烧瓶中。移去外浴，将该反应混合液搅拌2小时。将反应液过滤，真空浓缩滤液，将残留物在乙酸乙酯/水之间分配，分层，将水层用EtOAc(1X)提取，将有机层合并，并用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩得到1.3g粗产物。经硅胶层析，用80％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.5g纯品，m/z＝328(M+Li)。实施例7N-羟基-2-[(4-甲氧基苯胺基)磺酰基]苯甲酰胺
A部分向装置加料漏斗、温度计、磁力搅拌棒和N2入口的100mL 3-颈圆底烧瓶中加入0.5g(4.3mM)的对-甲氧基苯胺和1.8mL(1.3g，12.8mM)三乙胺的CH2Cl2(20mL)溶液。将该溶液冰浴冷却，然后用1.0g(4.3mM)(2-氯代磺酰基)苯甲酸甲酯的CH2Cl2(10mL)溶液处理。将该反应混合液搅拌17小时，然后真空浓缩。将残留物在EtOAc和H2O之间分配，分层，将有机层用5％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩得到0.9g粗产物。经硅胶层析，用20-30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.7g纯品，m/z＝328(M+Li)。
B部分向装置磁力搅拌棒和N2入口的100mL圆底烧瓶中加入0.7g(2.1mM)来自部分产物和0.7g(10.2mM)盐酸羟胺的10mLMeOH溶液。将该反应物冷却至0℃，然后加入0.4g(16.4mM)金属钠。搅拌17小时后，将该反应物真空浓缩，将残留物在20mL水中搅成浆，然后用2N HCl溶液酸化。将该水性浆状液用EtOAc(3X)提取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩得到0.6g粗产物。向该粗产物中加入二氯甲烷沉淀出灰白色固体。过滤得到0.2g纯品，m/z＝323(M+Li)。实施例8N-羟基-2-[(苄氨基)磺酰基]苯甲酰胺
A部分向装置加料漏斗、温度计、磁力搅拌棒和N2入口的100mL 3-颈圆底烧瓶中加入0.5mL(0.5g，4.3mM)苄胺和1.8mL(1.3g，12.8mM)三乙胺的CH2Cl2(20mL)溶液。将该溶液冰浴冷却，然后用1.0g(4.3mM)(2-氯代磺酰基)苯甲酸甲酯的CH2Cl2(10mL)溶液处理。将该反应混合液搅拌2小时，然后真空浓缩。将残留物在EtOAc和H2O之间分配，分层，将有机层用5％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩得到0.9g粗产物。经硅胶层析，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.7g纯品，m/z＝312(M+Li)。
B部分向装置磁力搅拌棒和N2入口的100mL圆底烧瓶中加入0.7g(2.1mM)来自A部分产物和0.7g(10.6mM)盐酸羟胺的10mLMeOH溶液。将该反应物冷却至0℃，然后加入0.4g(17.0mM)金属钠。搅拌17小时后，将该反应物真空浓缩，将残留物在20mL水中搅成浆，然后用2N HCl溶液酸化。将该水性浆状液用EtOAc(3X)提取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩得到0.3g粗产物。向该粗产物中加入二氯甲烷沉淀出白色固体。过滤得到0.1g纯品，m/z＝307(M+H)。实施例9体外金属蛋白酶抑制作用按Knight等，FEBS Lett.296(3)263(1992)的方法，对按实施例1-9中所述方法制备的化合物进行体外活性测试。简单地说，是在室温下，将乙酸4-氨基苯基汞(APMA)或胰蛋白酶活化的MMPs与不同浓度的抑制剂化合物一起孵育5分钟。
更准确地讲，是在受让人实验室中制备重组人体MMP-13和MMP-1酶。MMP-13作为酶原表达在杆状病毒上，其首先经肝素琼脂糖柱纯化，然后经螯合型氯化锌柱纯化。通过APMA激活酶原以用于试验。MMP-1表达在由Howard Welgus博士(WashingtonUniversity，St.Louis，MO)提供的转染的HT-1080细胞中。该酶也可用APMA激活，然后经异羟肟酸柱纯化。
该酶的底物是具有以下序列的包含多肽的甲氧基香豆素MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2，其中MCA是甲氧基香豆素，Dpa是3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基丙氨酸。该底物由Baychem以产品M-1895形式在商业上提供。
测试中所用的缓冲液含有100mM Tris-HCl、100mM NaCl、10mM CaCl2和0.05％聚乙二醇(23)十二烷基醚，pH值为7.5。测试在室温下进行，用最终浓度1％的二甲亚砜(DMSO)溶解抑制剂化合物。
用MicrofluorTMWhite Plates(Dynatech)，将DMSO/缓冲液溶液中的测试抑制剂化合物与作为对照的不含抑制剂的等量DMSO/缓冲液溶液作比较。将抑制剂或对照溶液在板中保留10分钟，加入底物使最终浓度为4μM。
在没有抑制剂活性时，荧光肽在gly-leu肽键处断裂，从2，4-二硝基苯基猝灭剂中分离出高荧光的肽，导致荧光强度增加(328nm处激发/415nm处发射)。使用Perkin Elmer L550平板读数计，以荧光强度减弱作为抑制剂浓度的函数来测定抑制作用。从这些值中计算IC50值。结果在以下的抑制作用表(表38)中列出，IC50值为三个有效数字。
表38抑制作用(IC50值用nM为单位)实施例MMP-13 MMP-1MMP-21 45 ＞10,000 102 2 900 0.33 1000＞10,000 1484 ＞10,000＞10,000 ＞10,0005 ＞10,000＞10,000 35006 4000＞10,000 --7 ＞10,000＞10,000 --8 ＞10,000＞10,000 --实施例10体内血管发生测试血管发生研究以对新血管响应刺激和抑制的可信性和重现性模式为依据。角膜微囊测试提供小鼠角膜中的血管发生的模型。见，AModel of Angiogenesis in the Mouse Cornea；Kenyon，BM等，Investigative Ophthalmology & Visual Science，1996年7月，37卷，第8期。
在该试验中，制备含有bFGF和硫糖铝的均匀大小的HydronTM颗粒，再将其手术移植入临近颞角膜缘的小鼠角膜基质中。该颗粒由含有10μg重组bFGF、10mg硫糖铝和10μL 12％HydronTM乙醇液的20μL无菌盐水的混悬液制成。然后将该浆状液沉积于10×10mm无菌尼龙筛网上。干燥后，分离该筛网的尼龙纤维得到所述颗粒。
将7周龄的C57B1/6雌性小鼠麻醉，然后用jeweler氏镊将眼球突出来制备角膜囊。使用解剖显微镜，用#15手术刀片在平行于外直肌的插入处，进行约0.6mm长度的中心内基质线性角膜切开术。用改进的白内障刀将层状微囊解剖至颞角膜缘。将该囊延伸至颞角膜缘内1.0mm处。用jeweler氏镊将一单个颗粒置于该囊底的角膜表面上。然后将该颗粒推入囊的颞端。再将抗菌软膏加入眼中。
试验期间，每日以基础量给小鼠服药。动物所服用的剂量以生物利用度和该化合物的总效价为基础，标准剂量是每日二次，口服50mg/kg。角膜基质新血管形成约在第三天开始，并可在所测试的化合物影响下持续至第五天。第五天，用狭缝灯显微镜通过观察新血管进展来记录血管生成抑制的程度。
将小鼠麻醉，再次将研究的眼球突出。测定从角膜缘血管丛延伸至所述颗粒的新血管形成的最大血管长度。另外，测定新血管形成邻近的周缘区，以钟小时(clock hour)计，其中30度弧等于1钟小时。血管生成的面积如下计算。
然后将所研究的小鼠与对照小鼠对比，记录新血管形成面积的差异。所设计的化合物一般显示约25-约75％抑制作用，而溶媒对照组显示出零抑制。
从以上所述可以看到，在不背离本发明的实质精神和新概念的范围内，可以进行大量的修饰和改变。需理解的是有关所给的特定实施例并不作任何限制之用或应该能推论出。所公开的内容被附带的权利要求书所覆盖，所有这类修改均在权利要求书的范围内。
权利要求
1.对应于式I的化合物
其中y和z各自是0或1，并且z+y的和是1；环结构W是5-或6-元二价芳族或杂芳族环；R1是含有直接与所示SO2-基团键合的5-或6-元环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基，其具有的长度约大于己基的长度而约小于二十烷基的长度，该R1定义三维体积，当围绕通过与SO2-键合的1-位和6-元环基的4-位的轴或者围绕通过与SO2-键合的1-位和5-元环基的3，4-键中心的轴旋转时，其横穿旋转轴方向最大宽度约是一个呋喃基环至两个苯基环宽度；和R2和R3独立为氢基、C1-C4烃基、羟基或氨基，或R2和R3与其结合的所示碳原子一起形成6-元杂环，其中该杂原子是氧、硫或氮，当该杂原子是硫时任选由一或二个氧原子取代，当该杂原子是氮时任选由选自C1-C4烃基、C3-C6环烃基、C1-C4酰基烃基以及磺酰基C1-C4烃基的取代基取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中该R1的5-或6-元环烃基、杂环基、芳基或杂芳基被取代基R4取代，R4具有3至约14个碳原子的链长。
3.根据权利要求2的化合物，其中该R4取代基选自苯基、苯氧基、硫代苯氧基、苯胺基、苯偶氮基、苯脲基、苯甲酰胺基、烟酰胺基、异烟酰胺基、吡啶酰胺基、杂环基、杂环烃基、芳基杂环烃基、芳烃基、杂芳基烃基、杂芳基杂环烃基、芳烃氧基烃基、芳氧基烃基、烃酰基烃基、芳烃酰基烃基、芳羰基烃基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烃基硫代烃基、烃基硫代芳基、芳基硫代烃基、杂芳基硫代烃基、烃基硫代芳基烃基、芳基烃基硫代烃基、芳基烃基硫代芳基、芳烃基氨基、杂芳基烃基氨基和杂芳硫基。
4.根据权利要求3的化合物，其中该R4取代基本身可被一或多个选自以下的取代基取代卤素、烃基、烃氧基、硝基、氰基、全氟烃基、三氟甲基烃基、羟基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳基氨基、芳基烃基、芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基氨基、杂芳基烃基、烃氧基羰基烃基、杂环氧基、羟基羰基烃基、杂环硫基、杂环氨基、环烃基氧基、环烃基硫基、环烃基氨基、杂芳基烃氧基、杂芳基烃硫基、杂芳基烃基氨基、芳基烃氧基、芳基烃硫基、芳基烃基氨基、杂环基、杂芳基、羟基羰基烃氧基、烷氧基羰基烷氧基、烃基酰基、芳基羰基、芳烃基酰基、烃酰氧基、芳基烃酰氧基、羟基烃基、羟基烃氧基、烃硫基、烃氧基烃硫基、烃氧基羰基、羟基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃基、烃基羟基羰基烃硫基、烃氧基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃硫基、氨基、烃基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、环烃基碳酰氨基、杂环烃基碳酰氨基、芳烃基碳酰氨基、杂芳基碳酰氨基、杂芳基烃基碳酰氨基、杂环烃氧基、烃基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、芳基烃基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、杂芳基烃基磺酰氨基、环烃基磺酰氨基、杂环烃基磺酰氨基和N-单取代或N，N-双取代的氨基烃基，其中氮上的取代基选自烃基、芳基、芳基烃基、环烃基、芳烃氧基羰基、烃氧基羰基和烃酰基，或该氮与其相连的两个取代基形成5-或8-元杂环或杂芳环基。
5.对应于式I的化合物
其中y和z各自是0或1，并且z+y的和是1；环结构W是5-或6-元二价芳族或杂芳族环；R1是含有直接与所示SO2-基团键合的5-或6-元环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基，其本身当为6-元环时在其4-位以及当为5-元环时在其3-位或4-位可被取代基R4取代，R4选自另一单环环烃基、杂环基、芳基或杂芳基、C3-C14烃基、C2-C14烃氧基、苯氧基、硫代苯氧基、4-硫代吡啶基、苯偶氮基、苯脲基、烟酰胺基、异烟酰胺基、吡啶酰胺基、苯胺基和苯甲酰胺基；和R2和R3独立为氢基、C1-C4烃基、羟基或氨基，或R2和R3与其结合的所示碳原子一起形成6-元杂环，其中该杂原子是氧、硫或氮，当该杂原子是硫时任选由一或二个氧原子取代，当该杂原子是氮时任选由选自C1-C4烃基、C3-C6环烃基、C1-C4酰基烃基以及磺酰基C1-C4烃基的取代基取代。
6.根据权利要求5的化合物，其中该R1取代基是PhR4，其中Ph是在4-位上由R4取代的苯基，该R4是苯基、苯氧基、硫代苯氧基、苯偶氮基、苯甲酰胺基、苯胺基、烟酰胺基、异烟酰胺基、吡啶酰胺基或苯脲基，其中在这些基团的间或对位或这两位被选自卤素、C1-C9烃氧基、C1-C10烃基、二-C1-C9烃基氨基、羧基C1-C8烃基、C1-C4烃氧基羰基C1-C4烃基、C1-C4烃氧基羰基C1-C4烃基和甲酰胺基C1-C8烃基的取代基任选取代，或者在间位和对位上由两个甲基或由一个亚甲二氧基取代。
7.根据权利要求5的化合物，其中z是1，y是0。
8.根据权利要求5的化合物，其中y是1，z是0。
9.根据权利要求5的化合物，其中该R1取代基的长度大于辛基而小于十八烷基的长度。
10.对应于下式II或III的化合物
其中环结构W是5-或6-元二价芳族或杂芳族环；R1是含有直接与所示SO2-基团键合的单环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基，其本身当为6-元环时在其4-位以及当为5-元环时在其3-位或4-位可被取代基R4取代，R4选自另一单环芳基或杂芳基、C3-C14烃基、C2-C14烃氧基、苯氧基、硫代苯氧基、4-硫代吡啶基、苯偶氮基、苯脲基、烟酰胺基、异烟酰胺基、吡啶酰胺基、苯胺基和苯甲酰胺基；R2和R3独立为氢基、C1-C4烃基、羟基或氨基，或R2和R3与其结合的所示碳原子一起形成6-元杂环，其中该杂原子是氧、硫或氮，当该杂原子是硫时任选由一或二个氧原子取代，当该杂原子是氮时任选由选自C1-C4烃基、C3-C6环烃基、C1-C4酰基烃基以及磺酰基C1-C4烃基的取代基取代。
11.根据权利要求10的化合物，其中该R4是苯基、苯氧基、苯胺基、硫代苯氧基、苯甲酰胺基、烟酰胺基、异烟酰胺基、吡啶酰胺基或苯脲基，其本身在其间或对位或这两位被选自卤素、C1-C9烃氧基、C1-C10烃基、二-C1-C9烃基氨基、羧基C1-C8烃基、C1-C4烃氧基羰基C1-C4烃基、C1-C4烃氧基羰基C1-C4烃基和甲酰胺基C1-C8烃基的取代基任选取代，或者在间位和对位上由两个甲基或由一个C1-C2亚烷基二氧基取代。
12.根据权利要求11的化合物，其中R4是未取代的苯氧基或硫代苯氧基。
13.根据权利要求10的化合物，其结构由式II表示。
14.根据权利要求10的化合物，其结构由式III表示。
15.根据权利要求10的化合物，其中R2和R3与其键合的碳原子一起形成4-四氢吡喃基或4-哌啶基，其中当4-哌啶基存在时，其可任选由R5取代，R5选自C1-C4烃基、C3-C6环烃基、C1-C4酰基烃基以及磺酰基C1-C4烃基。
16.根据权利要求15的化合物，其结构对应于式IV
17.根据权利要求15的化合物，其结构对应于式V
其中R5选自C1-C4烃基、C3-C6环烃基、C1-C4酰基烃基以及磺酰基C1-C4烃基。
18.根据权利要求10的化合物，其中该5-或6-元二价芳族或杂芳族环W选自1，2-亚苯基、2，3-亚吡啶基、3，4-亚吡啶基、4，5-亚吡啶基、2，3-亚吡嗪基、4，5-亚嘧啶基和5，6-亚嘧啶基。
19.根据权利要求10的化合物，其结构对应于式IIA
20.根据权利要求10的化合物，其结构对应于式IIIA
21.对应于下式的化合物
22.对应于下式的化合物
23.治疗具有与病理基质金属蛋白酶活性有关的症状的宿主哺乳动物的方法，其包括给予具有这种症状的哺乳动物宿主抑制MMP酶有效量的对应于式I结构的化合物
其中y和z各自是0或1，并且z+y的和是1；环结构W是5-或6-元二价芳族或杂芳族环；R1是含有直接与所示SO2-基团键合的5-或6-元环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基，其具有的长度约大于己基的长度而约小于二十烷基的长度，该R1定义三维体积，当围绕通过与SO2-键合的1-位和6-元环基的4-位的轴或者围绕通过与SO2-键合的1-位和5-元环基的3，4-键中心的轴旋转时，其横穿旋转轴方向的最大宽度约是一个呋喃基环至两个苯基环的宽度；R2和R3独立为氢基、C1-C4烃基、羟基或氨基，或R2和R3与其结合的所示碳原子一起形成6-元杂环，其中该杂原子是氧、硫或氮，当该杂原子是硫时任选由一或二个氧原子取代，当该杂原子是氮时任选由选自C1-C4烃基、C3-C6环烃基、C1-C4酰基烃基以及磺酰基C1-C4烃基的取代基取代。
24.根据权利要求21的方法，其中R1是5-或6-元单环的单环环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的取代基，其本身当为6-元环时在其4-位以及当为5-元环时在其3-位或4-位可被取代基R4取代，R4选自另一单环芳基或杂芳基、C3-C14烃基、C2-C14烃氧基、苯氧基、硫代苯氧基、苯胺基、4-硫代吡啶基、苯偶氮基、苯脲基、烟酰胺基、异烟酰胺基、吡啶酰胺基和苯甲酰胺基。
25.根据权利要求21的方法，其中R1取代基是PhR4，其中Ph是在4-位上由R4取代的苯基，该R4是苯基、苯氧基、苯胺基、硫代苯氧基、苯偶氮基、苯甲酰胺基、烟酰胺基、异烟酰胺基、吡啶酰胺基或苯脲基。
26.根据权利要求21的方法，其中R1取代基是PhR4，其中Ph是在4-位上由R4取代的苯基，该R4是苯基、苯氧基、苯胺基、硫代苯氧基、苯偶氮基、苯甲酰胺基、烟酰胺基、异烟酰胺基、吡啶酰胺基或苯脲基，其中在这些基团的间或对位或这两位被选自卤素、C1-C9烃氧基、C1-C10烃基、二-C1-C9烃基氨基、羧基C1-C8烃基、C1-C4烃氧基羰基C1-C4烃基、C1-C4烃氧基羰基C1-C4烃基和甲酰胺基C1-C8烃基的取代基取代，或在间位和对位上由两个甲基或由一个亚甲二氧基取代。
27.根据权利要求21的方法，其中该R1取代基的长度大于辛基而小于十八烷基的长度。
28.根据权利要求21的方法，其中该R3是未取代的苯氧基或硫代苯氧基。
29.根据权利要求21的方法，其中将该化合物多次给药。
全文摘要
本发明公开尤其能抑制基质金属蛋白酶活性的磺酰基二价芳基或杂芳基异羟肟酸化合物以及治疗方法,该方法包括给予患有与病理基质金属蛋白酶活性有关的症状的宿主抑制MMP酶有效量的所设计的磺酰基二价芳基或杂芳基异羟肟酸化合物。
文档编号C07C317/22GK1253474SQ98804577
公开日2000年5月17日 申请日期1998年3月4日 优先权日1997年3月4日
发明者J·J·麦唐纳德, T·E·巴塔, D·P·贝克, L·J·贝德尔, S·N·劳, J·N·弗雷斯科, B·V·米施克 申请人:孟山都公司