专利名称：用作孕激素和治疗CNS疾病的5α－孕烷－3β,16α－二醇－20－酮3－硫酸酯的可药用盐的制作方法
技术领域：
本发明的背景技术使用基本上纯的且毒性低的天然存在的雌激素组合物，例如PREMARIN(共轭马雌激素)，已经成为减轻绝经综合征、雌激素不足的妇女的骨质疏松症/骨质减少症，以及其它与激素有关的疾病的症状的优选药物疗法。经鉴定，天然存在的雌激素组合物中的雌激素组分一般为雌酮，马烯雌酮，马萘雌酮，17-β-雌二醇，二氢马萘雌酮和17-β-二氢马萘雌酮的硫酸酯(美国专利2834712)。通常用有机酸或无机酸的碱金属盐在约6.5-7.5的基本上中性pH下来缓冲或稳定雌激素组合物。脲也已被用作稳定剂(美国专利3608077)。US 4154820描述了加入抗氧化剂来稳定合成的共轭雌激素，还描述了用三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)控制pH不能阻止水解。
在本说明书中描述的一种化合物，5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的钠盐是PREMARIN(共轭马雌激素)中的少量组分。
本发明的说明本发明提供了用作孕前剂的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐。5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯钠盐的结构如图解I中化合物(5)所示。
5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐包括但不限于碱金属盐，碱土金属盐，铵盐，含有1-6个碳原子的烷基铵盐或在每个烷基中分别含有1-6个碳原子的二烷基铵盐，在每个烷基中分别含有1-6个碳原子的三烷基铵盐以及在每个烷基中分别含有1-6个碳原子的四烷基铵盐。
碱金属盐包括钠盐和钾盐，特别优选钠盐。碱土金属盐包括钙盐和镁盐。合适的烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，优选的烷基是甲基和乙基。当存在一个以上的烷基时，这些烷基可以相同或不同。优选的三烷基铵盐是三甲基铵盐和三乙基铵盐。
本发明的盐优选具有大于1％的纯度。
因为5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的钠盐是PREMARIN(共轭的马雌激素)中的少量组分，本发明还提供了纯度优选大于1％的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的钠盐。
本发明还提供了基本上由5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的钠盐组成的化合物；和基本上由5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐组成的化合物。
本发明还提供了用5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮或其3-硫酸酯的可药用盐作为孕前剂的方法。
本发明还提供了含有5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐的组合物。本发明尤其提供了含有至少1％的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐的组合物。一方面，本发明提供了组合物，其中唯一孕前剂是5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐。本发明的实施方案包括组合物，其中唯一活性化合物是5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐。在这些实施方案中，组合物可以含有其它赋形剂和载体，但是不含有其它活性物质。
本发明还提供了制备5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐的方法，包括a)将5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯转化成其可药用盐，b)将5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐转化成5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的不同的可药用盐，c)将5α-孕烷-16α，17-环氧-3β-醇-20-酮转化成5α-孕烷-16α，17-环氧-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐，或d)将16-羟基被保护的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐脱保护。
5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯可通过用适当的碱中和来转化成其可药用盐，所述碱有，例如碱金属的碳酸盐，碱土金属的碳酸盐，或伯胺、仲胺、叔胺或季铵的碳酸盐。碱金属盐或碱土金属盐可用合适的碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾或氢化锂制备。
5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐可通过置换、通过用离子交换树脂处理或通过复分解反应(移位变化)转化成不同的可药用盐。可用强碱置换弱碱的反应来转化所述盐，例如用合适的碱如氢氧化物将胺盐转化成碱金属盐或碱土金属盐。例如，三烷基胺盐如三乙基胺盐可通过用碱金属的氢氧化物如氢氧化钠水溶液处理转化成碱金属盐如钠盐。也可以用离子交换树脂进行置换。用另一种方法，一种盐可通过复分解反应转化成另一种盐，例如，碱土金属盐如钙盐可用碱金属盐置换。例如，可将5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的钙盐溶在水中，然后加入例如碳酸钠。不溶的碳酸钙就会沉淀出来，得到5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的钠盐。
5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐可通过将5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮直接转化成5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐制备。此转化可通过将5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮与合适的胺三氧化硫配合物例如三烷基胺二氧化硫配合物(例如三乙胺三氧化硫配合物)反应以提供相应的三烷基胺盐(例如三乙基胺盐)来实现。若需要，可按照上述方法将这种盐转化成本发明的另一种盐。碱金属盐或碱土金属盐可通过下述方式制备，用合适的碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾或氢化锂处理5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮的可药用盐以在原位生成相应的醇盐，然后加入三烷基胺三氧化硫配合物(例如三乙胺三氧化硫配合物)来得到相应的三烷基胺盐(例如三乙基胺盐)。若需要，可按照上述方法将这种盐转化成本发明的另一种盐。
为了制备所需的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐，可能需要保护16位羟基。这种保护可通过用最终能被脱去以提供产物的适当保护基的常规方法达到。用另一种方法，可通过形成原料的16α，17-环氧衍生物来保护所述羟基，然后用此衍生物制备所需的5α-孕烷-16α，17-环氧-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐，再脱保护以得到所需的本发明的化合物。
本发明还提供了通过化学方法制备的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐，尤其是按照上述方法制备的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐。本发明还提供了可用这种方法获得的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐。
本发明的化合物可依据如同制备5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的钠盐的图解I中的方法，由易得原料制备。
例如，依据图解I，用过氧化氢/氢氧化钠处理5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮(1)以获得5α-孕烷-16α，17-环氧-3β-醇-20-酮(3)。用1当量或多当量三乙胺三氧化硫试剂处理环氧化物(3)，以获得5α-孕烷-16α，17-环氧-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的三乙基铵盐(4)。用溶在乙酸/水中的乙酸亚铬处理三乙基铵盐(4)，然后用氢氧化钠水溶液处理，以获得5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的钠盐。
图解I
本发明的化合物是孕前剂，因此能用作口服避孕药(男性和女性)，用于激素替代治疗(尤其是与雌激素联合使用)，用于治疗子宫内膜异位黄体期缺损、良性乳房和前列腺病以及前列腺和子宫内膜癌。本发明的化合物还能用于防止癫痫发作，增强认识能力，治疗阿耳茨海默氏病、痴呆、与绝经有关的血管舒缩症状、以及其它中枢神经系统疾病。本发明的化合物还能用于刺激红细胞生成。
本发明的化合物可单独作为专用治疗剂使用，或可与其它治疗剂如其它雌激素、孕激素或和雄激素联合使用。
本发明的化合物可单独配制或与给药的药物载体一起配制，其中活性成分与载体的比例由化合物的溶解度和化学性质、所选的给药途径以及标准的药物常规确定。药物载体可以是固体或液体。
固体载体可含有一种或多种调味剂，润滑剂，助溶剂，悬浮剂，填充剂，助滑剂，助压剂，粘合剂或片剂崩解剂；还可以是封装材料。在粉剂中，载体是与分的很细的活性成分混合在一起的分的很细的固体。在片剂中，活性成分与具有所需压片性质的载体以适当比例混合，并压成具有所需形状和大小的片剂。粉剂和片剂优选含有高达99％的活性成分。合适的固体载体包括，例如磷酸钙，硬脂酸镁，滑石粉，糖，乳糖，糊精，淀粉，明胶，纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷，低熔点蜡，和离子交换树脂。
液体载体用于制备溶液，悬浮液，乳剂，糖浆剂，酏剂和增压组合物。活性组分可溶解或悬浮在可药用液体载体，例如水，有机溶剂，二者的混合物，或可药用油或脂肪中。液体载体可含有其它合适的药物添加剂，例如助溶剂，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，增甜剂，调味剂，悬浮剂，增稠剂，色素，粘度调节剂，稳定剂，或渗透调节剂。用于口服或非肠道给药的液体载体的合适实例包括水(部分含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)，醇(包括一元醇和多元醇如乙二醇)及其衍生物，lethicins，和油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于非肠道给药，载体还可以是油性酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌的液体载体用在用于非肠道给药的无菌液体形式的组合物中。用于增压组合物的液体载体可以是卤代烃或其它可药用推进剂。
无菌溶液或悬浮液形式的液体药物组合物可通过例如肌内、腹膜内或皮下注射来给药。无菌溶液还可以静脉注射给药。本发明的化合物也能以液体或固体组合物的形式口服给药。
本发明的化合物能以常规栓剂的形式进行直肠或阴道给药。当通过鼻内或支气管内吸入或吹入给药时，本发明的化合物可制成能以气雾剂形式使用的水溶液或部分水溶液。本发明的化合物还可以通过使用含有活性化合物和载体的透皮给药膏药进行透皮给药，其中所述载体对活性化合物是惰性的，对皮肤没有毒性，并且能使治疗剂释放以通过皮肤系统吸收到血流中。载体可采取多种形式，例如霜剂和软膏，糊剂，凝胶，和封闭装置。霜剂和软膏可以是水包油或油包水型粘性液体或半固体乳剂。包含分散在含有活性成分的凡士林或亲水性凡士林中的吸收性粉末的糊剂也是适用的。可使用各种封闭装置来将活性成分释放到血流中，例如使用含有活性成份以及含有或不含有载体的覆盖着半透膜的贮药器，或含有活性成份基质的该贮药器。其它封闭装置可在文献中了解。
所需剂量随着所用的具体组合物、给药途径、已存在的症状的严重程度、以及要治疗的具体个体的不同而变化。根据在标准药理试验方法中获得的结果，活性化合物的预计日剂量是0.02μg/kg-750μg/kg。通常，治疗以比活性化合物最佳剂量要低的小剂量开始。随后，增加剂量直到在此情况下达到最佳效果为止；根据用治疗个体进行的试验，给药医师可确定口服、非肠道、鼻内、或支气管内给药的精确剂量。药物组合物优选制成单位剂量的剂型如片剂或胶囊。在单位剂量的剂型中，药物组合物再分成含有合适量活性成分的单位剂量；单位剂量的剂型可以是包装的组合物，例如包装的粉剂、小瓶、安瓿、预填充的注射器、或含有液体的小药囊。单位剂量的剂型可以是，例如胶囊或片剂自身，或包装形式的该组合物的适当量。
下面提供制备本发明的代表化合物的方法。
实施例15α-孕烷-16α，17-环氧-3β-醇-20-酮(3)将5α-孕-16-烯-3β-醇-20-酮(1)(5.74g，17.3mmol)溶在500ml甲醇、25ml 30％的过氧化氢及20ml 4N的氢氧化钠中。将溶液在室温下搅拌20小时。把溶液倒入2.5升水、500ml二氯甲烷和25ml乙酸的混合物中。分离二氯甲烷层，用500ml水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。干燥得到的剩余物，得到了为白色固体的标题化合物(6g，98％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(s，3H)，1.00(s，3H)，2.03(s，3H)，3.58(m，1H)，3.67(bs，1H)m/z(ES正)355(M+Na+)，687(2M+Na+)，5α-孕烷-16α，17-环氧-3β-醇-20-酮-3-硫酸酯的三乙基铵盐(4)将5α-孕烷-16α，17-环氧-3β-醇-20-酮(3)(6.49g，19.6mmol)溶在100ml四氢呋喃和三氧化硫中。加入乙胺配合物(4.4g，24.2mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时。用布氏漏斗收集产物，依次用四氢呋喃和乙醚洗涤，干燥，得到了为白色固体的标题化合物(8.2g，82％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.76(s，3H)，1.16(s，3H)，1.19(t，9H)，1.96(s，3H)，3.11(q，6H)，3.91(s，1H)，3.93(1H)m/z(ES负)411(M-H)5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮-3-硫酸酯的三乙基铵盐将5α-孕烷-16α，17环氧-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的三乙基铵盐(7.8g，15.2mmol)溶在200ml乙酸和60ml水中。加入乙酸亚铬(用26g(0.5mol)铬粉末新制得的)，把混合物在室温下搅拌70小时。真空用除去溶剂，将剩余物在水中浆化。用碳酸氢钠中和混合物，然后用4N的氢氧化钠碱化。将混合物通过硅藻土过滤。用正丁醇萃取水溶液。将正丁醇萃取液通过硅藻土过滤并浓缩。通过HPLC纯化产物(在用色谱法纯化期间转化成了三乙基铵盐)(Primesphere，C18-HC，10μ，50×250mm，s#171320；从10/90开始，在4.5’变到30/70，在7’变到5/45，在11’变到60/40，在18’变到70/30，在26’变到90/10(MeOH/50mM的乙酸三乙基铵；PH＝7)流速＝70ml/分钟；UV＝214nm；1000 PSI)，获得了为白色固体的标题化合物(4.1g，53％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.52(s，3H)，0.75(s，3H)，1.14(t，9H)，2.08(s，3H)，2.42(d，1H)，2.97(q，6H)，3.93(m，1H)，4.49(t，1H)；m/z(ES负)413(M-H)5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的钠盐(5)将5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮-3-硫酸酯的三乙基铵盐(4g，7.8mmol)溶在150ml蒸馏水中，让溶液通过离子交换柱(Dowex 50×8，Na+型)。用100ml蒸馏水洗此离子交换柱。浓缩洗脱液，把剩余物溶在乙醇中。将乙醇溶液用真空浓缩，用乙醚收集固体，用布氏漏斗过滤，干燥，得到了为白色固体的标题化合物(3.2g，94％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.53(s，3H)，0.76(s，3H)，2.08(s，3H)，2.42(s，1H)，3.93(m，1H)，4.50(s，3Hm/z(ES负)413(M-H)
权利要求
1.一种化合物，其是5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述3-硫酸酯的可药用盐是碱金属盐，碱土金属盐，铵盐，含有1-6个碳原子的烷基铵盐，每个烷基中分别含有1-6个碳原子的二烷基铵盐，每个烷基中分别含有1-6个碳原子的三烷基铵盐或每个烷基中分别含有1-6个碳原子的四烷基铵盐。
3.纯度为至少1％的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的钠盐。
4.基本上由5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐组成的化合物。
5.基本上由5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的钠盐组成的化合物。
6.一种药物组合物，含有5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐。
7.一种药物组合物，含有至少1％的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐。
8.提供哺乳动物孕前治疗的方法，包括将孕前治疗有效量的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐给药于所述哺乳动物。
9.治疗或抑制哺乳动物癌症、中枢神经系统疾病、痴呆、或阿耳茨海默氏病的方法，包括将孕前有效量的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐给药于所述哺乳动物。
10.如权利要求1-6任一权利要求所要求保护的化合物作为药物的用途。
11.如权利要求1-6任一权利要求所要求保护的化合物在制备用于给哺乳动物提供孕前治疗的药物，或用于治疗或预防癌症、中枢神经系统疾病、痴呆、或阿耳茨海默氏病的药物中的用途。
12.制备5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐的方法，包括a)将5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯转化成其可药用盐，b)将5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐转化成5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的不同的可药用盐，c)将5α-孕烷-16α，17-环氧-3β-醇-20-酮转化成5α-孕烷-16α，17-环氧-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐，或d)将16-羟基被保护的5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐脱保护基。
13.根据权利要求12要求保护的方法，其中将5α-孕烷-16α，17-环氧-3β-醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐转化成5α-孕烷-3β，16α-二醇-20-酮3-硫酸酯的可药用盐。
全文摘要
本发明提供了可用作孕前剂的5α－孕烷－3β,16α－二醇－20－酮3－硫酸酯的可药用盐。
文档编号C07J31/00GK1254342SQ98804764
公开日2000年5月24日 申请日期1998年4月28日 优先权日1997年5月2日
发明者R·H·W·本德, M·B·法齐, H·弗勒特彻三世, G·O·莫尔顿, S·M·沙, 唐学军 申请人:美国家用产品公司