专利名称：新的山油柑碱化合物、其制备方法以及包含它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的山油柑碱化合物、其制备方法以及包含它们的药物组合物。
山油柑碱是一种已经实验模型证实具有抗肿瘤活性的生物碱(J．Pharmacol．Sci．，1966，55(8)，758-768)。然而，尽管山油柑碱具有广谱活性，但其低溶解性限制了它的生物利用率，从而不可能以注射给药形式使用。
为此，人们对其分子进行了各种化学改性(例如见文献J．Med．Chem．1996，39，4762-4766中所述)，并在某种程度上解决了化合物的溶解性问题。
本发明化合物(同样为新的)具有良好的加溶特性，从而使得化合物适合以液体形式给药。而且令人惊奇的是，它们还显示出远远高于迄今所观测到的体外和体内活性。因此，本申请人发现的新类似物具有抗肿瘤特性，进而使得它们特别适合用于治疗癌症，尤其是实体瘤。
更具体讲，本发明涉及式(Ⅰ)化合物、其异构体、N-氧化物、以及它们与可药用酸或碱的加成盐 其中X和Y可以相同或不同，且彼此独立地代表氢原子，卤原子，羟基，巯基，氰基，硝基，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，直链或支链(C1-C6)三卤代烷基，氨基(任选被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代，而其中的直链或支链(C1-C6)烷基本身也任选地被直链或支链(C1-C6)烷氧基或被式-NR7R8基团取代，其中的R7和R8可以相同或不同，且彼此独立地代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基)，或者X和Y一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基，R1代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，R2代表-氢原子，-羟基，-直链或支链(C1-C6)烷基，-任选被下列基团取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基*式-NR7R8基团，其中R7和R8可以相同或不同，且彼此独立地代表氢原子，直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)羟基烷基，*或具有5-7个环原子且含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环，-直链或支链(C1-C6)烷基羰氧基，-或氨基，该氨基任选被下述基团取代*一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基，*直链或支链(C1-C6)烷基羰基，该基团最终被式NR7R8基团取代，其中的R7和R8定义如上，*式-R9-NR7R8基团，其中R9代表直链或支链(C1-C6)亚烷基，并且R7和R8可以相同或不同，彼此独立地代表氢原子，直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)羟基烷基，*直链或支链(C1-C6)亚烷基，该基团被具有5-7个环原子且含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环取代，*或下式基团 其中R9如上定义，且R10代表羟基或直链或支链(C1-C6)烷氧基，R3和R4可以相同或不同，且彼此独立地代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，A代表-CH=CH-基团或式-CH(R5)-CH(R6)-的亚乙基，其中R5和R6可以相同或不同，且彼此独立地代表-氢原子，-羟基，-直链或支链(C1-C6)烷氧基，-直链或支链(C1-C6)烷基羰氧基，-芳基羰氧基，-任选被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基或被直链或支链(C1-C6)酰基取代的氨基，-巯基，直链或支链(C1-C6)烷硫基或芳硫基，或者R5和R6一起形成-基团 其中Z代表氧原子或硫原子，--O-(CH2)n-O-基团，其中n为整数1-4，包括1和4在内，-基团 -或基团 或 其中B′代表单键，直链或支链(C1-C6)亚烷基或直链或支链(C1-C6)亚链烯基，或者R5和R6与负载它们的碳原子一起形成环氧乙烷基团或氮丙啶基团，其中氮原子被直链或支链(C1-C6)烷基任选取代，其中术语“芳基”表示任选含有一个或多个相同或不同的选自如下的取代基的苯基或萘基羟基，卤素，羧基，硝基，氨基，直链或支链(C1-C6)烷基氨基，直链或支链二-(C1-C6)烷基氨基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，直链或支链(C1-C6)酰基和直链或支链(C1-C6)烷基羰氧基。
关于可药用酸，可提及的非限制性实例有盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸，乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
关于可药用碱，可提及的非限制性实例有氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
本发明优选的取代基R3和R4为直链或支链(C1-C6)烷基，且R3和R4可以相同或不同。
本发明优选的取代基R2为直链或支链(C1-C6)烷氧基，或为被一个或两个上面定义的取代基任选取代的氨基，而且有利地为被式-R9-NR7R8基团取代的氨基，其中R9如上定义，R7和R8可以相同或不同，并代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基。
有利地是，本发明的优选化合物为这样一些式(Ⅰ)化合物，其中A代表-CH=CH-基团，或式-CH(R5)-CH(R6)-基团，其中R5和R6代表羟基或直链或支链(C1-C6)烷基羰氧基，或者R5和R6一起形成基团 特别适宜的本发明优选化合物为下述式(Ⅰ)化合物*-(±)顺式-1，2-二乙酰氧基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]-吖啶-7-酮，*-顺式-7-甲氧基-4，4，15-三甲基-3a，8，15，15c-四氢-4H-苯并[b][1，3]间二氧杂环戊烯并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，8-二酮，*-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，*-6-(二乙基氨基丙氨基)-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮，*-(±)-顺式-二乙酰氧基-6-(二乙基氨基丙氨基)-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮。
优选化合物的异构体、N-氧化物以及如果合适的话它们与可药用酸或碱形成的加成盐构成了本发明的完整部分。
本发明还涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于使式(Ⅱ)的3-氨基-2-萘甲酸化合物 其中X和Y的定义同式(Ⅰ)，与式(Ⅲ)的间苯三酚化合物反应 其中R代表氢原子，羟基或直链或支链(C1-C6)烷基， 其中X、Y和R的定义如上，随后将所得的式(Ⅳ)化合物在碱性条件下在非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺中用式(Ⅴ)的炔处理 其中Hal代表卤原子，且R3和R4如式(Ⅰ)所定义，得到式(Ⅰ／a)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中X，Y，R，R3和R4定义如上，·或者使式(Ⅵ)的3-卤代-2-萘甲酸化合物 其中X和Y的定义同式(Ⅰ)，且Hal代表卤原子，如氯或溴，与式(Ⅶ)的氨基-苯并吡喃化合物反应 其中R3和R4如式(Ⅰ)所定义，且R的定义同上，同样得到式(Ⅰ／a)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中X，Y，R，R3和R4如上定义，式(Ⅰ／a)化合物中氮原子通过与烷基卤或硫酸二烷基酯在脱质子试剂(如氢化钠)存在下在极性非质子传递溶剂中反应进行任意取代，由此得到式(Ⅰ／b)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中X，Y，R，R3和R4如上定义，而R′1则代表直链或支链(C1-C6)烷基，式(Ⅰ／b)化合物可以与烷基化剂(如硫酸二烷基酯)、酰化剂(如乙酸酐)反应，或者在弗瑞德-克来福茨反应条件下处理，从而产生式(Ⅰ／c)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中X，Y，R′1，R3和R4定义如上，且R′2代表被式(Ⅰ)中定义的式NR7R8基团任选取代的烷氧基，或者R′2代表直链或支链(C1-C6)烷基羰氧基，式(Ⅰ／c)化合物例如当R′2代表烷氧基时，可任意地用式(Ⅷ)的氨基化合物进行处理HNRaRb(Ⅷ)其中Ra代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，Rb代表烷基，基团R9-NR7R8(其中R9代表直链或支链(C1-C6)亚烷基，且R7和R8可以相同或不同，并代表氢原子，直链或支链(C1-C6)烷基，或直链或支链(C1-C6)羟基烷基)，杂环亚烷基(其中术语亚烷基和杂环的含义同式(Ⅰ))，或 其中R9和R10如式(Ⅰ)中所定义，产生式(Ⅰ／d)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中X，Y，R′1，R3，R4，Ra和Rb如上定义，式(Ⅰ／a)-(Ⅰ／d)化合物的总和构成了式(Ⅰ／e)化合物 其中X，Y，R1，R2，R3和R4的含义与式(Ⅰ)中的一般定义相同，式(Ⅰ／e)化合物可以a)⇒]]>与还原剂反应，从而产生式(Ⅰ／f)化合物，其为式Ⅰ化合物的一种特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定义如上，b)⇒]]>或者在极性介质中，在4-甲基吗啉N-氧化物存在下与四氧化锇反应，得到式(Ⅰ／g)和(Ⅰ／g′)化合物，它们是式(Ⅰ)化合物的特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定义如上，所述式(Ⅰ／g)和(Ⅰ／g′)化合物也可以如下所述分别得到以化合物(Ⅰ／e)为原料，使用被金鸡纳生物碱二取代的吡啶或酞嗪型手性配位体(如二氢奎宁及其右旋非对映异构体二氢奎尼定)进行手性合成，尤其是进行不对称顺式二羟基化，式(Ⅰ／g)和(Ⅰ／g′)化合物的总和构成了式(cis-Ⅰ／h)的顺式-二醇化合物 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定义如上，该式(cis-Ⅰ／h)的顺式-二醇化合物任意地在2-丁酮存在下与N，N′-羰基二咪唑或N，N′-硫代羰基二咪唑反应，产生式(cis-Ⅰ／i)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定义如上，而Z代表氧原子或硫原子，c)⇒]]>或者在极性介质中与高锰酸钾反应，产生式(Ⅸ)化合物 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定义如上，将式(Ⅸ)化合物置于例如存在NaBH4的还原条件下，从而产生式(Ⅰ／j)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定义如上，式(Ⅰ／j)和(cis-Ⅰ／h)化合物的总和构成了式(Ⅰ／k)化合物 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定义如上，式(Ⅰ／k)化合物*与式(Ⅹ)或(Ⅺ)化合物反应 其中B′如式(Ⅰ)所定义，且W代表卤原子或羟基，产生式(Ⅰ／l)化合物 它为式(Ⅰ)化合物的一种特例，其中B′，X，Y，R1，R2，R3和R4定义如上，*或者与直链(C1-C6)烷基二卤化物反应，产生式(Ⅰ／m)化合物， 其中X，Y，R1，R2，R3，R4和n如上定义，*或者与式R11-OH的醇反应，其中R11代表支链或直链(C1-C6)烷基，得到式(Ⅰ／n)化合物 其为式(Ⅰ)化合物的一种特例，其中X，Y，R1，R2，R3，R4和R1定义如上，在弱碱如吡啶存在下，用式(R12CO)2O的酸酐(其中R12代表直链或支链(C1-C6)烷基或上面定义的芳基)酯化式(Ⅰ／n)化合物的醇官能团，得到式(Ⅰ／o)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中X，Y，R1，R2，R3，R4，R11和R12如上定义，*或者在银盐存在下与式R′11-Ⅰ的烷基碘反应，其中R′11代表直链或支链(C1-C6)烷基，从而得到式(Ⅰ／p)化合物 其为式(Ⅰ)化合物的一种特例，其中X，Y，R1，R2，R3，R4和R′1定义如上，式(Ⅰ／p)化合物的醇官能团用式(R′12CO2)O的酸酐(其中R′12代表直链或支链(C1-C6)烷基或上面定义的芳基)酯化，产生式(Ⅰ／q)化合物， 其为式(Ⅰ)化合物的一种特例，其中X，Y，R1，R2，R3，R4，R′1和R′12如上定义，*或者在碱如三乙胺存在下与式(R12CO2)O的酸酐直接反应，以便得到式(Ⅰ／r)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中X，Y，R1，R2，R3，R4和R12如上定义，该化合物可在相同操作条件下再与式(R′12CO2)O的酸酐反应，得到式(Ⅰ／s)化合物 其中X，Y，R1，R2，R3，R4，R12和R′12如上定义，R12和R′12这两个基团彼此相同或不同，*或者在酸介质中脱水，得到式(Ⅻ)化合物 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定义，在NaBH4存在下还原式(Ⅻ)化合物，产生式(Ⅰ／t)化合物 其为式(Ⅰ)化合物的一种特例，其中X，Y，R1，R2，R3和R4如定义，d)⇒]]>或者与过酸如间-氯过苯甲酸反应，产生式(Ⅰ／u)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定义，用氢氧化铵或伯或仲胺任选地处理式(Ⅰ／u)化合物，根据所用试剂性质生成式(Ⅰ／v)和／或(Ⅰ／v′)化合物，它们为式(Ⅰ)化合物的特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定义，且Rc和Rd代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，式(Ⅰ／v′)化合物也可以按如下得到直接以式(Ⅰ／k)化合物为原料，通过用NaN3处理产生中间体叠氮化物，继而在钯存在下进行氢化，从而得到其中Rc和Rd代表氢原子的式(Ⅰ／v′)化合物，式(Ⅰ／v)和(Ⅰ／v′)化合物可以*当Rc和Rd代表氢原子时，例如，与N，N′-羰基二咪唑或N，N′-硫代羰基二咪唑反应，分别产生式(Ⅰ／w)和(Ⅰ／w′)化合物，它们是式(Ⅰ)化合物的特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定义，且Z代表氧原子或硫原子(这取决于所用试剂性质)，*或者与上述式(Ⅺ)WO2C-B′-CO2W的化合物反应，分别生成式(Ⅰ／x)和(Ⅰ／x′)化合物，它们是式(Ⅰ)化合物的特例 其中B′，X，Y，R1，R2，R3和R4如上定义，*或者在三乙胺存在下与二溴化三苯膦反应，生成式(Ⅰ／y)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定义，且Re代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，e)⇒]]>或者在过氧化氢存在下与NaN3反应，接着用例如三正丁基氢化锡还原，产生式(Ⅰ／z)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定义，式(Ⅰ／z)化合物随后可任意地在亚磷酸二苯酯存在下与二氧化碳反应，以得到式(Ⅰ／aa)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定义，式(Ⅰ／a-z)，(Ⅰ／g′)，(Ⅰ／v′-x′)，(Ⅰ／aa)和(cis Ⅰ／h-Ⅰ／i)的化合物构成了本发明化合物的总和，如果合适的话，按照常规纯化技术对它们加以纯化，并且如果需要的话，可以按照常规分离方法分离成它们的各种异构体，以及如果需要的话将它们转化为它们的N-氧化物和如果合适的话转化成它们与可药用酸或碱的加成盐。
式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)化合物是市售化合物，或者按照常规有机合成方法制得，并且对于式(Ⅶ)化合物，可以根据Chem．Ber．1978，191，439中所述条件制备。有关式(Ⅵ)化合物与式(Ⅶ)化合物间缩合反应的阐述尤其可参见综述《杂环》，1992，34(4)，799-806。
式(Ⅰ)化合物具有特别有价值的抗肿瘤性质。它们对多种细胞系显示出优越的体外细胞毒性，并对细胞周期具有作用，而且它们也是体内活性的。还有，已发现本发明新化合物的活性和效力大大高于参比化合物山油柑碱。此外，它们还具有可溶特性，从而能够通过静脉途径施用。这些化合物的特有性能使得它们能够在医疗上作为抗肿瘤剂使用。
本发明还涉及药物组合物，其仅包括作为活性成分的至少一种式(Ⅰ)化合物、其旋光异构体、N-氧化物或与可药用酸或碱的加成盐，或者还包括一种或多种惰性无毒的可药用赋形剂或载体。
在本发明的药物组合物中，可特别提及的为适合口服、非肠道(静脉内、肌内或皮下)、经皮或透皮、鼻内、直肠、舌下、眼内或呼吸道途径给药的那些，尤其是片剂、糖锭剂、舌下片剂、软明胶胶囊、硬胶囊剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮用凝胶剂、可注射或可饮用制剂、气雾剂、眼用或鼻用滴剂等。
所用剂量根据患者的年龄和体重、给药方式、疾病的性质和严重程度以及任何相关治疗而变化，其范围为每天0．5mg-500mg，可单剂量或多剂量给药。
下列实施例用于说明本发明，但它们并不以任何方式限制本发明。
所用起始物质是已知产物或用已知方法制得。
各实施例和制备例中所述化合物的结构已经按照常规分光光度技术(红外、核磁共振等)进行了测定。实施例16-羟基-3，3-二甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮步骤A1，3-二羟基-5，12-二氢-苯并[b]吖啶-12-酮将3．5g 1，3，5-三羟基苯和62．5mg对-甲苯磺酸加到5g 3-氨基-2-萘甲酸的50ml庚-1-醇溶液内。搅拌下，利用迪安-斯塔克装置保持混合物回流48小时，然后真空浓缩反应混合物。残留物通过硅胶层析(洗脱剂环己烷／丙酮90／10)。分离出的产物用环己烷／丙酮混合物结晶，得到5．2g预期产物。步骤B6-羟基-3，3-二甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮惰性气氛下，2g无水碳酸钾加到2g步骤A产物在50ml无水二甲基甲酰胺中的溶液内。65℃搅拌15分钟后，加入2．4g无水碘化钾和4．4g 3-氯-3-甲基-1-丁炔，并在65℃维持反应混合物24小时，然后在130℃维持1小时30分钟。冷却后，水解溶液，接着用二氯甲烷萃取。合并的有机相依次用水和1M氢氧化钾溶液洗涤，硫酸钠干燥，然后蒸发。经硅胶层析后(环己烷／丙酮90／10洗脱)，分离得到1．10g预期产物。熔点225℃。实施例26-甲氧基-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮步骤C0℃及惰性气氛下，向0．5g实施例1产物在20ml无水二甲基甲酰胺的溶液内缓慢加入0．16g氢化钠，15分钟后，再加入0．65 ml硫酸二甲酯(6当量)。1小时后，将反应混合物倒在冰上，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用氢氧化钠水溶液洗涤，接着用硫酸钠干燥，随后真空蒸发。硅胶层析(环己烷／丙酮98／2)分离得到0．42g预期产物。熔点188℃。实施例36-羟基-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例2步骤C的方法，仅使用1．5当量氢化钠和2当量硫酸二甲酯。熔点138℃实施例4(±)-顺式-1，2-二羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮将溶在3．8ml 2-甲基-2-丙醇内的2．5％四氧化锇加到2g实施例2产物和0．9g 4-甲基吗啉N-氧化物一水合物在40ml叔丁醇／四氢呋喃／水混合物(10／3／1)的溶液内。室温反应2天后，加入105mlNaHSO3饱和溶液，搅拌反应混合物1小时，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，并真空浓缩。硅胶层析(二氯甲烷／甲醇95／5)分离得到1．3g预期产物。熔点194℃实施例5(±)-顺式-1，2-二乙酰氧基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮将0．33g实施例4的产物加到0．82ml吡啶和0．82 ml乙酸酐的冷溶液内。室温下放置6天后，将反应混合物倒在冰上。有沉淀形成并将其滤出，水洗，然后在真空下干燥。得到0．36g预期产物。熔点163℃．实施例6(±)-顺式-1，2-二苯甲酰氧基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例5的方法，使用苯甲酸酐作为反应试剂。实施例7顺式-7-甲氧基-4，4，15-三甲基-3a，8，15，15c-四氢-4H-苯并[b][1，3]间二氧杂环戊烯并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，8-二酮0．24g N，N′-羰基二咪唑加到0．12g实施例4的产物在5ml 2-丁酮的溶液内。在氢气氛下回流3小时后，用5％碳酸钠水溶液水解反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，随后真空浓缩。硅胶层析(二氯甲烷／丙酮∶2／1)分离得到0．75g预期产物。熔点176℃实施例86-(二甲氨基乙基氨基)-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮将4ml N，N-二甲基乙二胺加到0．15g实施例2的产物中。在惰性气氛和70℃下反应5天后，减压蒸发反应混合物。所得残留物通过硅胶层析(环己烷／乙酸乙酯80／20)，从而分离得到预期产物。熔点油状物质谱(DIC／NH3)m／z428(M+H)+实施例96-(二甲氨基丙基氨基)-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例8的方法，使用N，N-二甲基丙二胺作为反应试剂。熔点油状物质谱(DIC／NH3)m／z442(M+H)+实施例106-(二乙基氨基丙基氨基)-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例8的方法，使用N，N-二乙基丙二胺作为反应试剂。熔点油状物质谱(DIC／NH3)m／z470(M+H)+实施例116-[(3-吗啉-4-基)丙基氨基]-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例8的方法，使用4-(3-氨基丙基)吗啉作为反应试剂。质谱(DIC／NH3)m／z484(M+H)+实施例126-[(2-吗啉-4-基)乙基氨基]-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例8的方法，使用4-(2-氨基乙基)吗啉作为反应试剂。质谱(DIC／NH3)m／z470(M+H)+实施例136-[(2-哌啶-1-基)乙基氨基]-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例8的方法，使用1-(2-氨基乙基)哌啶作为反应试剂。质谱(DIC／NH3)m／z468(M+H)+实施例14(±)-反式-1，2-二羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮步骤D1-氧代-2-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮室温下，将8．1g高锰酸钾稀释在30ml水中的溶液缓慢加到3．5g实施例2产物的50ml丙酮溶液内。2小时后，减压浓缩溶液。然后将残留物与硅胶混合，并通过硅胶层析(二氯甲烷／甲醇98／2)，使其中存在的少量实施例4化合物与预期产物分离。步骤E(±)-反式-1，2-二羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮0．45g NaBH4加到1g步骤D所得化合物在30ml甲醇的溶液内。0℃反应1小时后，升温反应混合物至室温，蒸除溶剂，残留物通过硅胶层析(二氯甲烷／甲醇95／5)，分离得到预期产物。实施例15(±)-顺式-1，2-二羟基-6-(二甲氨基乙基氨基)-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例4的方法，使用实施例8的化合物作为反应底物。实施例16(±)-顺式-9-甲氧基-6，6，17-三甲基-3，4，5a，10，17，17c-六氢-2H，6H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯并(dioxepino)[2′，3′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，4，10-三酮依照实施例5的方法，使用实施例4的化合物作为反应底物和使用酰基丙二酰二氯作为反应试剂。实施例17顺式-7-(二甲氨基乙基氨基)-4，4，15-三甲基-3a，8，15，15c-四氢-4H-苯并[b][1，3]间二氧杂环戊烯并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，8-二酮依照实施例17的方法，使用实施例15的化合物作为反应底物。实施例18(±)-顺式-1，2-二羟基-6-(二甲氨基丙基氨基)-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例4的方法，使用实施例10的化合物作为反应底物。实施例19(±)-顺式-1，2-二乙酰氧基-6-(二甲氨基丙基氨基)-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例5的方法，使用实施例18的化合物作为反应底物。实施例20(±)-顺式-1-羟基-2-苯甲酰氧基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮0．125g苯甲酸酐加到0．2g实施例4化合物在3ml吡啶的溶液中。室温搅拌36小时后，减压浓缩反应混合物。残留物通过硅胶层析(洗脱剂乙酸乙酯／甲苯70／30)。实施例21(±)-顺式-1-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮2．5ml乙酸酐加到0．1g实施例20的化合物在2．5ml吡啶中的溶液内。室温反应12小时后，减压浓缩反应混合物。硅胶层析(洗脱剂二氯甲烷)分离得到预期产物。实施例22(±)-1-氨基-2-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮步骤1(±)-1-叠氮基-2-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮室温下，将3ml三氟乙酸缓慢加到0．15g实施例4化合物和0．5gNaN3在6ml氯仿中的溶液内。搅拌12小时后，加入一当量NaN3，在室温下进一步反应12小时。然后依次用水和氯化钠饱和溶液洗涤反应混合物，并用硫酸钠干燥。硅胶层析(二氯甲烷／甲醇95／5)分离得到预期产物。步骤2(±)-1-氨基-2-羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮将含0．2g步骤1的化合物、0．09gPd／C和5ml乙醇的溶液在氢气氛下室温搅拌48小时。然后滤除催化剂，在真空下浓缩滤液。硅胶层析(二氯甲烷／甲醇95／5)所得残留物，分离得到所需产物。实施例237-甲氧基-4，4，15-三甲基-1，3a，4，8，15，15c-六氢-2H-苯并[b][1，3]噁唑并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，8-二酮依照实施例7的方法，使用实施例22的化合物作为反应底物。实施例246-(二乙氨基乙基氨基)-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例8的方法，使用N，N-二乙基氨基乙基胺作为反应试剂。质谱(DIC／NH3)m／z456(M+H)+实施例256-(二甲氨基乙氧基)-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮氮气氛下，将一当量氢化钠和一当量2-二甲氨基乙基氯盐酸盐加到0．2g实施例3的化合物在20ml二甲基甲酰胺中的溶液内。70℃反应48小时后，冷却反应混合物，然后倒入80ml冰水内，用二氯甲烷萃取。经洗涤和MgSO4干燥后，减压蒸发溶液。硅胶层析(乙酸乙酯／环己烷80／20)分离得到预期产物。质谱(DIC／NH3)m／z429(M+H)+实施例266-(二甲氨基丙氧基)-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例25的方法，使用3-氯-N，N′-二甲基丙胺盐酸盐作为反应试剂。质谱(DIC／NH3)m／z443(M+H)+实施例276-(二乙氨基乙氧基)-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例25的方法，使用2-二乙氨基乙基氯盐酸盐作为反应试剂。质谱(DIC／NH3)m／z457(M+H)+实施例286-[(2-吗啉-4-基)乙氧基]-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例25的方法，使用4-(2-氯乙基)吗啉的盐酸盐作为反应试剂。质谱(DIC／NH3)m／z471(M+H)+实施例296-[(甲氧基羰基)甲基氨基]-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并B]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮氩气氛下，将含200mg实施例2化合物和10当量2-氨基乙酸甲酯盐酸盐以及15m1二甲基甲酰胺的溶液的温度控制在70℃。3天后，减压浓缩反应混合物，并通过硅胶层析所得残留物(乙酸乙酯／环己烷85／15)，从而分离得到预期产物。质谱(DIC／NH3)m／z429(M+H)+实施例306-[(乙氧羰基)甲基氨基]-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例29的方法，使用2-氨基乙酸乙酯作为反应试剂。质谱(DIC／NH3)m／z443(M+H)+实施例316-[(甲氧羰基)丙基氨基]-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例29的方法，使用4-氨基丁酸作为反应试剂。然后将如此得到的产物置于有甲醇钠存在的酯化条件下。质谱(DIC／NH3)m／z457(M+H)+实施例326-[(甲氧羰基)丁基氨基]-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例31的方法，使用5-氨基戊酸作为第一反应试剂。实施例33顺式-6-(二甲氨基丙基氨基)-1，2-二羟基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例4的方法，使用实施例9的化合物作为反应底物。实施例34顺式-6-[(2-吗啉-4-基)乙基氨基]-1，2-二羟基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例4的方法，使用实施例12的化合物作为反应底物。实施例35顺式-6-[(2-哌啶-1-基)乙基氨基]-1，2-二羟基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例4的方法，使用实施例13的化合物作为反应底物。实施例36反式-6-(二甲氨基乙基氨基)-1，2-二羟基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例14，步骤D和E的方法，使用实施例8的化合物作为反应底物。实施例37顺式-6-(二甲氨基乙氧基)-1，2-二羟基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例4的方法，使用实施例25的化合物作为反应底物。实施例38顺式-6-(二甲氨基丙氧基)-1，2-二羟基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例4的方法，使用实施例26的化合物作为反应底物。实施例39顺式-6-[(2-吗啉-4-基)乙氧基]-1，2-二羟基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例4的方法，使用实施例28的化合物作为反应底物。实施例40顺式-6-[(甲氧羰基)甲基氨基]-1，2-二羟基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例4的方法，使用实施例29的化合物作为反应底物。实施例41顺式-6-[(甲氧羰基)丙基氨基]-1， 2-二羟基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例4的方法，使用实施例31的化合物作为反应底物。实施例42顺式-1， 2-二乙酰氧基-6-(二甲氨基丙基氨基)-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例5的方法，使用实施例33的化合物作为反应底物。实施例43顺式-1， 2-二乙酰氧基-6-[(2-吗啉-4-基)乙基氨基]-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例5的方法，使用实施例34的化合物作为反应底物。实施例44(顺式)-1， 2-二乙酰氧基-6-[(2-哌啶-1-基)乙基氨基]-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例5的方法，使用实施例35的化合物作为反应底物。实施例45(反式)-1， 2-二乙酰氧基-6-(二甲氨基乙基氨基)-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例5的方法，使用实施例36的化合物作为反应底物。实施例46顺式-1， 2-二乙酰氧基-6-(二甲氨基乙氧基)-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例5的方法，使用实施例37的化合物作为反应底物。实施例47顺式-1， 2-二乙酰氧基-6-(二甲氨基丙氧基)-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例5的方法，使用实施例38的化合物作为反应底物。实施例48顺式-1，2-二乙酰氧基-6-[(甲氧羰基)甲基氨基]-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例5的方法，使用实施例40的化合物作为反应底物。实施例49顺式-1，2-二乙酰氧基-6-[(甲氧羰基)丙基氨基]-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例5的方法，使用实施例41的化合物作为反应底物。实施例50顺式-7-(二甲氨基丙基氨基)-4，4，15-三甲基-3a，8，15，15c-四氢-4H-苯并[b][1，3]间二氧杂环戊烯并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，8-二酮依照实施例7的方法，使用实施例33的化合物作为反应底物。实施例51顺式-6-[(2-吗啉-4-基)乙基氨基]-4，4，15-三甲基-3a，8，15，15c-四氢-4H-苯并[b][1，3]间二氧杂环戊烯并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，8-二酮依照实施例7的方法，使用实施例34的化合物作为反应底物。实施例52顺式-6-[(2-哌啶-1-基)乙基氨基]-4，4，15-三甲基-3a，8，15，15c-四氢-4H-苯并[b][1，3]间二氧杂环戊烯并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，8-二酮依照实施例7的方法，使用实施例35的化合物作为反应底物。实施例53顺式-6-(二甲氨基乙氧基)-4，4，15-三甲基-3a，8，15，15c-四氢-4H-苯并[b][1，3]间二氧杂环戊烯并[4′，5′4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，8-二酮依照实施例7的方法，使用实施例37的化合物作为反应底物。实施例54顺式-6-[(甲氧羰基)丙基氨基]-4，4，15-三甲基-3a，8，15，15c-四氢-4H-苯并[b][1，3]间二氧杂环戊烯并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，8-二酮依照实施例7的方法，使用实施例41的化合物作为反应底物。实施例55顺式-7-甲氧基-4，4，15-三甲基-2-硫代(thioxo)-3a，8，15，15c-四氢-4H-苯并[b][1，3]间二氧杂环戊烯并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-8-酮依照实施例7的方法，使用N，N′-硫代羰基二咪唑作为反应试剂。实施例56顺式-7-(二甲氨基乙基氨基)-4，4，15-三甲基-2-硫代-3a，8，15，15c-四氢-4H-苯并[b][1，3]间二氧杂环戊烯并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-8-酮依照实施例55的方法，在第一步中使用实施例15的化合物作为反应底物。实施例571，2-二氨基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮该产物是实施例22化合物合成过程中形成的联产品，在硅胶层析实施例22产物时分离得到。实施例587-甲氧基-4，4，15-三甲基-1，2，3，3a，4，8，15，15c-八氢-苯并[b]咪唑并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，8-二酮按照四面体通讯(Tetrahedron Lett．)1974，1191中所述的条件处理实施例57的化合物。实施例597-甲氧基-4，4，15-三甲基-2-硫代-1，3a，4，8，15，15c-六氢-2H-苯并[b][1，3]噁唑并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-8-酮依照实施例55的方法，使用实施例22的化合物作为反应底物。实施例609-甲氧基-6，6，17-三甲基-1， 3，4，5a，6，10，17，17c-八氢-2H-苯并[b][1，4]氧氮杂庚因并(oxazepino)[3′，2′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，4，10-三酮依照实施例16的方法，使用实施例22的化合物作为反应底物。实施例6110，11-二氯-6-羟基-3，3-二甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例1，步骤A和B的方法，在步骤A中使用3-氨基-6，7-二氯-2-萘甲酸作为反应底物。实施例6210，11-二氯-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例2的方法，使用实施例61的化合物作为反应底物。实施例63顺式-10，11-二氯-1， 2-二羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例4的方法，使用实施例62的化合物作为反应底物。实施例646-羟基-9，12-二甲氧基-3，3-二甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例1，步骤A和B的方法，在步骤A中使用3-氨基-5，8-二甲氧基-萘甲酸作为反应底物。实施例656，9，12-三甲氧基-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例2的方法，使用实施例64的化合物作为反应底物。实施例6610，11-二叔丁基-6-羟基-3，3-二甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例1，步骤A和B的方法，在步骤A中使用3-氨基-6，7-二叔丁基萘甲酸作为反应底物。实施例6710，11-二叔丁基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例2的方法，使用实施例66的化合物作为反应底物。实施例68顺式-10，11-二叔丁基-1，2-二羟基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例4的方法，使用实施例67的化合物作为反应底物。实施例69顺式-1，2-二乙酰氧基-10，11-二叔丁基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例5的方法，使用实施例68的化合物作为反应底物。实施例7010，11-二叔丁基-6-(二甲氨基乙基氨基)-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮依照实施例8的方法，使用实施例67的化合物作为反应底物。本发明化合物的药理学研究抗肿瘤活性以％T／C表示
表2示出了最佳剂量时所获得的抗肿瘤活性。表2对P388细胞系的抗肿瘤活性
实施例7的产物在此模型中的活性甚高，而山油柑碱则仅有少量活性。2-对人结肠癌HT29的抗肿瘤活性HT29细胞系由ATCC(美国典型培养物保藏中心，Rockville，USA)提供。通过皮下途径将肿瘤细胞接种于雌性裸Swiss小鼠(每只动物107个细胞)。然后取出肿瘤并切成碎片，通过皮下途径移植到裸小鼠上。当肿瘤体积达到50-100mm3后，将小鼠分成含8只动物(对照组)或6只动物(处理组)的实验组(第0天)。通过i．v．途径给药产物，每周一次，连续三周。每周测量肿瘤两次，并按下式计算肿瘤体积体积(mm3)=长度(mm)x宽度2(mm2)／2结果表示如下
其中V0和Vt分别表示初始体积和测量时间t时的体积。
表3示出了实施例5化合物在最佳剂量时所获得的抗肿瘤活性表3对HT29细胞系的抗肿瘤活性
实施例5的化合物能够抑制HT29肿瘤的生长，这种肿瘤对抗肿瘤剂一般不太敏感。所述化合物在此模型中具有很高活性，第32天(即第一次给药后18天)时的抑制率为83％。实施例73药物组合物片剂每片含10mg的1000片片剂配方
权利要求
1．式(Ⅰ)化合物、其异构体、N-氧化物、以及它们与可药用酸或碱的加成盐 其中X和Y可以相同或不同，且彼此独立地代表氢原子，卤原子，羟基，巯基，氰基，硝基，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，直链或支链(C1-C6)三卤代烷基，氨基(任选被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代，而其中的直链或支链(C1-C6)烷基本身也任选地被直链或支链(C1-C6)烷氧基或被式-NR7R8基团取代，其中的R7和R8可以相同或不同，且彼此独立地代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基)，或者X和Y一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基，R1代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，R2代表-氢原子，-羟基，-直链或支链(C1-C6)烷基，-任选被下列基团取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基*式-NR7R8基团，其中R7和R8可以相同或不同，且彼此独立地代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)羟基烷基，*或具有5-7个环原子且含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环，-直链或支链(C1-C6)烷基羰氧基，-或氨基，该氨基任选被下述基团取代*一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基，*直链或支链(C1-C6)烷基羰基，该基团最终被式-NR7R8基团取代，其中的R7和R8定义如上，*式-R9-NR7R8基团，其中R9代表直链或支链(C1-C6)亚烷基，并且R7和R8可以相同或不同，彼此独立地代表氢原子，直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C1-C6)羟基烷基，*直链或支链(C1-C6)亚烷基，该基团被具有5-7个环原子且含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环取代，*或下式基团 其中R9如上定义，且R10代表羟基或直链或支链(C1-C6)烷氧基，R3和R4可以相同或不同，且彼此独立地代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，A代表-CH=CH-基团或式-CH(R5)-CH(R6)-的亚乙基，其中R5和R6可以相同或不同，且彼此独立地代表-氢原子，-羟基，-直链或支链(C1-C6)烷氧基，-直链或支链(C1-C6)烷基羰氧基，-芳基羰氧基，-任选被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基或被直链或支链(C1-C6)酰基取代的氨基，-巯基，直链或支链(C1-C6)烷硫基或芳硫基，或者R5和R6一起形成-基团 或 其中Z代表氧原子或硫原子，--O-(CH2)n-O-基团，其中n为整数1-4，包括1和4在内，-基团 -或基团 或 其中B′代表单键，直链或支链(C1-C6)亚烷基或直链或支链(C1-C6)亚链烯基，或者R5和R6与负载它们的碳原子一起形成环氧乙烷基团或氮丙啶基团，其中氮原子被直链或支链(C1-C6)烷基任选取代，其中术语“芳基”表示任选含有一个或多个相同或不同的选自如下的取代基的苯基或萘基羟基，卤素，羧基，硝基，氨基，直链或支链(C1-C6)烷基氨基，直链或支链二-(C1-C6)烷基氨基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，直链或支链(C1-C6)酰基和直链或支链(C1-C6)烷基羰氧基。
2．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其异构体、N-氧化物、以及它们与可药用酸或碱的加成盐，其特征是R3和R4可以相同或不同，且代表直链或支链(C1-C6)烷基。
3．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其异构体、N-氧化物、以及它们与可药用酸或碱的加成盐，其特征是R2代表直链或支链(C1-C6)烷氧基，或为被一个或两个权利要求1中所定义的取代基任选取代的氨基。
4．根据权利要求1或3的式(Ⅰ)化合物、其异构体、N-氧化物、以及它们与可药用酸或碱的加成盐，其特征是R2代表被式-R9-NR7R8基团取代的氨基，其中R9代表直链或支链(C1-C6)亚烷基，且R7和R8可以相同或不同，并代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基。
5．根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物、其异构体、N-氧化物、以及它们与可药用酸或碱的加成盐，其特征为A代表-CH=CH-基团或式-CH(R5)-CH(R6)-的基团，其中R5和R6代表羟基或直链或支链(C1-C6)烷基羰氧基，或者R5和R6一起形成基团
6．根据权利要求1-5中任一项的式(Ⅰ)化合物，所述化合物为(±)-顺式-1，2-二乙酰氧基-6-甲氧基-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]-吖啶-7-酮。
7．根据权利要求1-5中任一项的式(Ⅰ)化合物，所述化合物为顺式-7-甲氧基-4，4，15-三甲基-3a，8，15，15c-四氢-4H-苯并[b][1，3]间二氧杂环戊烯并[4′，5′∶4，5]吡喃并[3，2-h]吖啶-2，8-二酮。
8．根据权利要求1-5中任一项的式(Ⅰ)化合物，所述化合物为6-甲氧基-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮。
9．根据权利要求1-5中任一项的式(Ⅰ)化合物，所述化合物为6-(二乙基氨基丙基氨基)-3，3，14-三甲基-7，14-二氢-3H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮。
10．根据权利要求1-5中任一项的式(Ⅰ)化合物，所述化合物为(±)-顺式-二乙酰氧基-6-(二乙基氨基丙基氨基)-3，3，14-三甲基-2，3，7，14-四氢-1H-苯并[b]吡喃并[3，2-h]吖啶-7-酮。
11．制备权利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征是·使式(Ⅱ)的3-氨基-2-萘甲酸化合物 其中X和Y的定义同式(Ⅰ)，与式(Ⅲ)的间苯三酚化合物反应 其中R代表氢原子，羟基或直链或支链(C1-C6)烷基，得到式(Ⅳ)化合物 其中X、Y和R的定义如上，随后将所得的式(Ⅳ)化合物在碱性条件下在非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺中用式(Ⅴ)的炔处理 其中Hal代表卤原子，且R3和R4如式(Ⅰ)所定义，得到式(Ⅰ／a)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中X，Y，R，R3和R4定义如上，·或者使式(Ⅵ)的3-卤代-2-萘甲酸化合物 其中X和Y的定义同式(Ⅰ)，且Hal代表卤原子，如氯或溴，与式(Ⅶ)的氨基-苯并吡喃化合物反应 其中R3和R4如式(Ⅰ)所定义，且R的定义同上，同样得到式(Ⅰ／a)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 式(Ⅰ／a)化合物中氮原子通过与烷基卤或硫酸二烷基酯在脱质子试剂如氢化钠存在下在极性非质子传递溶剂中反应进行任意取代，由此得到式(Ⅰ／b)化合物， 其中X，Y，R，R3和R4如上定义，而R′1则代表直链或支链(C1-C6)烷基，式(Ⅰ／b)化合物可以与烷基化剂如硫酸二烷基酯、酰化剂如乙酸酐反应，或者在弗瑞德-克来福茨反应条件下处理，从而产生式(Ⅰ／c)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中X，Y，R′1，R3和R4定义如上，且R′2代表被式(Ⅰ)中定义的式NR7R8基团任选取代的烷氧基，或者R′2代表直链或支链(C1-C6)烷基羰氧基，式(Ⅰ／c)化合物例如当R′2代表烷氧基时，可任意地用式(Ⅷ)的氨基化合物进行处理HNRaRb(Ⅷ)其中Ra代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，Rb代表烷基，基团R9-NR7R8(其中R9代表直链或支链(C1-C6)亚烷基，且R7和R8可以相同或不同，并代表氢原子，直链或支链(C1-C6)烷基，或直链或支链(C1-C6)羟基烷基)，杂环亚烷基(其中的术语亚烷基和杂环具有与式(Ⅰ)中相同的含义)，或 其中R9和R10如式(Ⅰ)中所定义，产生式(Ⅰ／d)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中X，Y，R′1，R3，R4，Ra和Rb如上定义，式(Ⅰ／a)-(Ⅰ／d)化合物的总和构成了式(Ⅰ／e)化合物 其中X，Y，R1，R2，R3和R4的含义与式(Ⅰ)中的一般定义相同，式(Ⅰ／e)化合物可以a)⇒]]>与还原剂反应，产生式(Ⅰ／f)化合物，其为式Ⅰ化合物的一种特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定义如上，b)⇒]]>或者在极性介质中，在4-甲基吗啉N-氧化物存在下与四氧化锇反应，产生式(Ⅰ／g)和(Ⅰ／g′)化合物，它们是式(Ⅰ)化合物的特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定义如上，所述式(Ⅰ／g)和(Ⅰ／g′)化合物也可以如下所述分别得到以化合物(Ⅰ／e)为原料，使用被金鸡纳生物碱二取代的吡啶或酞嗪型手性配位体，如二氢奎宁及其右旋非对映异构体二氢奎尼定进行手性合成，尤其是进行不对称顺式二羟基化，式(Ⅰ／g)和(Ⅰ／g′)化合物的总和构成了式(cis-Ⅰ／h)的顺式-二醇化合物 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定义如上，该式(cis-Ⅰ／h)的顺式-二醇化合物任意地在2-丁酮存在下与N，N′-羰基二咪唑或N，N′-硫代羰基二咪唑反应，产生式(cis-Ⅰ／i)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定义如上，而Z代表氧原子或硫原子，c)⇒]]>或者在极性介质中与高锰酸钾反应，产生式(Ⅸ)化合物 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定义如上，将式(Ⅸ)化合物置于例如存在NaBH4的还原条件下，从而产生式(Ⅰ／j)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定义如上，式(Ⅰ／j)和(cis-Ⅰ／h)化合物的总和构成了式(Ⅰ／k)化合物 其中X，Y，R1，R2，R3和R4定义如上，式(Ⅰ／k)化合物*与式(Ⅹ)或(Ⅺ)化合物反应 其中B′如式(Ⅰ)中定义，且W代表卤原子或羟基，产生式(Ⅰ／l)化合物 它为式(Ⅰ)化合物的一种特例，其中B′，X，Y，R1，R2，R3和R4定义如上，*或者与直链(C1-C6)烷基二卤化物反应，产生式(Ⅰ／m)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中X，Y，R1，R2，R3，R4和n如上定义，*或者与式R11-OH的醇反应，其中R11代表支链或直链(C1-C6)烷基，得到式(Ⅰ／n)化合物 其为式(Ⅰ)化合物的一种特例，其中X，Y，R1，R2，R3，R4和R1定义如上，在弱碱如吡啶存在下，用式(R12CO)2O的酸酐(其中R12代表直链或支链(C1-C6)烷基或上面定义的芳基)酯化式(Ⅰ／n)化合物的醇官能团，得到式(Ⅰ／o)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中X，Y，R1，R2，R3，R4，R11和R12如上定义，*或者在银盐存在下与式R′11-Ⅰ的烷基碘反应，其中R′11代表直链或支链(C1-C6)烷基，从而得到式(Ⅰ／p)化合物 其为式(Ⅰ)化合物的一种特例，其中X，Y，R1，R2，R3，R4和R′1定义如上，式(Ⅰ／p)化合物的醇官能团用式(R′12CO2)O的酸酐(其中R′12代表直链或支链(C1-C6)烷基或上面定义的芳基)酯化，产生式(Ⅰ／q)化合物， 其为式(Ⅰ)化合物的一种特例，其中X，Y，R1，R2，R3，R4，R′1和R′12如上定义，*或者在碱如三乙胺存在下与式(R12CO2)O的酸酐直接反应，以得到式(Ⅰ／r)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中X，Y，R1，R2，R3，R4和R12如上定义，该化合物可在相同操作条件下再与式(R′12CO2)O的酸酐反应，得到式(Ⅰ／s)化合物 其中X，Y，R1，R2，R3，R4，R12和R′12如上定义，R12和R′12这两个基团彼此相同或不同，*或者在酸介质中脱水，得到式(Ⅻ)化合物 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定义，在NaBH4存在下还原式(Ⅻ)化合物，产生式(Ⅰ／t)化合物 其为式(Ⅰ)化合物的一种特例，其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定义，d)⇒]]>或者与过酸如间-氯过苯甲酸反应，产生式(Ⅰ／u)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定义，用氢氧化铵或伯或仲胺任意地处理式(Ⅰ／u)化合物，根据所用试剂性质生成式(Ⅰ／v)和／或(Ⅰ／v′)化合物，它们为式(Ⅰ)化合物的特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定义，且Rc和Rd代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，式(Ⅰ／v′)化合物也可以按如下得到直接以式(Ⅰ／k)化合物为原料，通过用NaN3处理产生中间体叠氮化物，继而在钯存在下进行氢化，从而得到其中Rc和Rd代表氢原子的式(Ⅰ／v′)化合物，式(Ⅰ／v)和(Ⅰ／v′)化合物可以*当Rc和Rd代表氢原子时，例如，与N，N′-羰基二咪唑或N，N′-硫代羰基二咪唑反应，分别产生式(Ⅰ／w)和(Ⅰ／w′)化合物，它们是式(Ⅰ)化合物的特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定义，且Z代表氧原子或硫原子，这取决于所用试剂的性质，*或者与上述式(Ⅺ)WO2C-B′-CO2W的化合物反应，分别生成式(Ⅰ／x)和(Ⅰ／x′)化合物，它们是式(Ⅰ)化合物的特例 其中B′，X，Y，R1，R2，R3和R4如上定义，*或者在三乙胺存在下与二溴化三苯膦反应，生成式(Ⅰ／y)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定义，且Re代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，e)⇒]]>或者在过氧化氢存在下与NaN3反应，接着用例如三正丁基氢化锡还原，产生式(Ⅰ／z)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定义，式(Ⅰ／z)化合物随后可任意地在亚磷酸二苯酯存在下与二氧化碳反应，产生式(Ⅰ／aa)化合物，其为式(Ⅰ)化合物的一种特例 其中X，Y，R1，R2，R3和R4如上定义，式(Ⅰ／a-z)，(Ⅰ／g′)，(Ⅰ／v′-x′)，(Ⅰ／aa)和(cis Ⅰ／h-Ⅰ／i)的化合物构成了本发明化合物的总和，如果合适的话，按照常规纯化技术对它们加以纯化，并且如果需要的话，可以按照常规分离方法分离成它们的各种异构体，以及如果需要的话将它们转化为它们的N-氧化物和如果合适的话转化成它们与可药用酸或碱的加成盐。
12．药物组合物，仅包括作为活性成分的权利要求1-10中任一项的至少一种化合物，或者还包括一种或多种惰性无毒的可药用赋形剂或载体。
13．根据权利要求12的药物组合物，包括至少一种用于治疗癌症的权利要求1-10中任一项的活性成分。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)化合物,其中X和Y代表氢原子,卤原子,羟基,巯基,氰基,硝基,烷基,烷氧基,三卤代烷基,任选取代的氨基,亚甲二氧基或亚乙二氧基,R
文档编号C07D498/14GK1282332SQ9881242
公开日2001年1月31日 申请日期1998年12月18日 优先权日1997年12月19日
发明者M·考奇, F·蒂尔莱奎因, S·米歇尔, G·阿塔西, A·皮埃尔, B·裴弗, P·里纳德 申请人:阿迪尔公司