专利名称：盐酸哒嗪酮化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及具有支气管扩张作用、抗过敏作用和／或抗血小板作用的哒嗪酮化合物的3／2-盐酸化物及其制备方法。
背景技术：
1995年1月12日公开的WO95／01343和1996年2月13日公开的JP-A-8-041033揭示了式(1)的哒嗪酮化合物，即4-氯代-5-[3-(4-苄基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基苄基氨基]-3(2H)-哒嗪酮，它是可用作具有支气管扩张作用、抗过敏作用或抗血小板作用的药物制品的化合物。 上述公开的专利揭示了哒嗪酮化合物(1)的盐酸化物及其制备方法，而且由上述制备方法获得的2-盐酸化物(见参考实施例1)具有优异的药物效果。然而，2-盐酸化物是高吸湿的，而且容易分解，在甲醇溶剂中快速分解。因此，2-盐酸化物是不稳定的，而且因此不适于用作药物制品的原料。
发明的公开为了解决上述问题，本发明人进行了深入研究，发现除了2-盐酸化物的形式，哒嗪酮化合物(1)还呈现3／2-盐酸化物的形式(2)。此外，正如下面测试实施例1所证明，本发明人发现呈3／2-盐酸化物(2)形式的哒嗪酮化合物(1)在吸湿性和稳定性方面无疑是优异的。 此外，对比了化合物(1)及其3／2-盐酸化物(2)在狗身上的生物学动力学。结果发现与化合物(1)相比，3／2-盐酸化物在血液中的最大浓度(Cmax)高5．4倍，而且在血液中的时间-浓度(0-∞)曲线下的面积(AUC)要高2．3倍。由此证明，3／2-盐酸化物(2)作为药物制品的原料比化合物(1)优异。
结果(10毫克／千克口服胶囊)表1 此外，发现，3／2-盐酸化物的药物效果与2-盐酸化物相当，由此可确定3／2-盐酸化物作为药物制品的原料具有令人满意的可应用性。本发明是在上述发现的基础上完成的。
另一方面，如参考文献实施例3所示，已发现了制造1-盐酸化物的方法。然而该化合物几乎不分解，但是又具有高吸湿性，而且其晶体容易带静电，该化合物的溶解性差，而且经光照会变色。由此，考虑到其物理性能，该化合物不适于用作药物制品的原料。再进一步，根据粉末X-射线的衍射分析，证明3／2-盐酸化物不是2-盐酸化物和1-盐酸化物的混合物(见测试实施例2和显示粉末X-射线衍射数据的
图1)。
由此，本发明涉及哒嗪酮化合物(1)的3／2-盐酸化物(2)，及其制造方法。
制造3／2-盐酸化物(2)的方法包括下列特征(1)该方法的特征在于哒嗪酮化合物(1)在氯化氢和水存在下，在醇类溶剂或醇类-酯类混合溶剂中结晶；
(2)该方法的特征在于哒嗪酮化合物(1)的2-盐酸化物在氯化氢和水存在下，在醇类溶剂或醇类-酯类混合溶剂中结晶；(3)该方法的特征在于哒嗪酮化合物(1)的1-盐酸化物在氯化氢和水存在下，在醇类溶剂或醇类-酯类混合溶剂中结晶；(4)如上述方法(1)、(2)或(3)所述的方法，其中所述的醇类溶剂是甲醇或乙醇；(5)如上述方法(1)、(2)或(3)所述的方法，其中所述的醇类-酯类混合溶剂是甲醇-乙酸乙酯混合溶剂；(6)如上述方法(1)、(2)或(3)所述的方法，其中所述的醇类-酯类混合溶剂是乙醇-乙酸乙酯混合溶剂。
下面将更详细地说明制造本发明化合物的方法。
由WO95／01343和JP-A-8-041033所揭示的氯仿-甲醇-乙醚三元溶剂体系获得的哒嗪酮化合物(1)的2-盐酸化物，也能够由参考实施例2所述的乙酸乙酯-甲醇二元溶剂体系获得。在此情形下，氯化氢以甲醇溶液的形式加入，但是如果这由用甲醇稀释的35％盐酸溶液代替，那么就能够获得3／2-盐酸化物(本发明的化合物)，如实施例1所述。由此，水的存在起着重要的作用。在此条件下，即使当2-盐酸化物作为种子晶体加入，获得的晶体也是3／2-盐酸化物。如具体的实施例所述，甚至当结晶条件改变很大时，也能够获得3／2-盐酸化物，而且该事实证明，3／2-盐酸化物不是2-盐酸化物和1-盐酸化物的简单混合物。
在本发明的制造方法中用作原料的化合物(1)，可以是2-盐酸化物、1-盐酸化物或其他盐。
考虑到药物制品原料的制造工艺，可用于本发明的溶剂的例子包括实施例2的乙酸乙酯-乙醇和实施例3的单独的乙醇。但是，对溶剂没有特别的限制，也可以使用其他的醇类或酯类溶剂。醇类溶剂的例子包括甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇等，酯类溶剂的例子包括乙酸甲酯、乙酸异丙酯、丙酸乙酯等。
对溶剂的用量没有特别的限制，但是如果溶剂的量较少，就会有结晶所需的时间缩短的趋势。然而，如果溶剂量比化合物重量的1．5倍少，搅拌就会变得困难，并在批量生产期间产生问题。
氯化氢的用量必需为化合物(1)的至少2摩尔倍(氯化氢)，但是对上限没有特别的限制。然而，当考虑经济条件、操作效率和化合物水解的风险时，氯化氢的用量通常为2-8倍摩尔，优选2．5-4倍摩尔。氯化氢可以以35％的盐酸溶液的形式使用。如上所述，盐酸中的水在本发明的制造方法中起着重要的作用。
为了获得3／2-盐酸化物，水的用量优选为用作原料的4-氯代-5-[3-(4-苄基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基苄基氨基]-3(2H)-哒嗪酮重量的0．17-1倍。最佳的水用量随所用溶剂的种类和用量而变，但是具体地0．5倍的用量是最适于乙醇-乙酸乙酯类混合溶剂的。在下面的实施例中，可使用35％盐酸，它是可购买到的浓盐酸，但是这里所用的盐酸没有必要进行限制。
如下面实施例所述，结晶需要较长的时间。因此，如会引起化合物在加入盐酸后水解的高的结晶温度不是好的条件。另一方面，如果温度过低，就会形成油状物质，而且干扰结晶。因此，结晶优选在-20℃-40℃、更优选0-20℃下进行。
为了缩短结晶所需时间，使用种子晶体也是十分有用的。
附图的简要说明图1显示了粉末X-射线衍射数据，表明3／2-盐酸化物不是简单的1-盐酸化物和2-盐酸化物的混合物。
A2-盐酸化物B1-盐酸化物C2-盐酸化物和1-盐酸化物的等量混合物D3／2-盐酸化物实施本发明的最佳方式实施例(参考实施例、制备实施例和测试实施例)下面将参照实施例(参考实施例、制备实施例和测试实施例)进一步对本发明进行详细说明，但是应当明白，本发明决不局限于这种具体的实施例。在实施例中，所用的种子晶体与主题化合物相同。2-盐酸化物、3／2-盐酸化物和1-盐酸化物也用硝酸银由氯离子滴定来确定。
测试实施例12-盐酸化物和3／2-盐酸化物的吸湿性测试在25℃和75％RH的条件下进行。
使用氯化钠饱和水溶液，制备了可调湿度的溶液，将这样制备的溶液放入恒湿器内，在25℃下调节温湿度。在称量瓶中分别称0．4克2-盐酸化物和0．2克3／2-盐酸化物，来制备测试样品，测试样品在上述调节过的温湿度条件下经受吸湿性测试，以测量随时间延长的水含量和分解材料含量，并对比测试样品的吸湿性和稳定性。
吸湿性测试的结果(水含量和分解材料随时间延长的变化)如下表2所示。
表2
测试实施例2为了证明3／2-盐酸化物不是2-盐酸化物和1-盐酸化物的混合物，将每个化合物都进行粉末X-射线衍射测量分析，来对比每个晶体的X-射线衍射图形。
测量方法以下面方式实施。
对1-盐酸化物、3／2-盐酸化物和2-盐酸化物分别进行粉末X-射线衍射分析。此外，将1-盐酸化物和2-盐酸化物等量混合，来制备物理混合的样品，以上述同样方式，对它进行X-射线衍射分析，来对比每种成分的每个晶体的X-射线衍射分析图形。结果证明，3／2-盐酸化物的X-射线衍射图形与1-盐酸化物和2-盐酸化物的物理混合样品的明显不同，显然，3／2-盐酸化物不是1-盐酸化物和2-盐酸化物的简单混合物。
参考实施例12-盐酸化物(由氯仿-甲醇-乙醚三元体系结晶)4-氯代-5-[3-(4-苄基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基苄基氨基]-3(2H)-哒嗪酮的2-盐酸化物将75．0克4-氯代-5-[3-(4-苄基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基苄基氨基]-3(2H)-哒嗪酮加入到300毫升的氯仿中，将混合物加热使之溶解。向这样获得的溶液中加入300毫升乙醇，再加入50克34．5％(重量)氯化氢-乙醇。向制成的溶液中加入100毫升氯仿和500毫升乙醚，室温下通宵搅拌该混合物。通过过滤取出获得的沉淀物，减压下于60℃干燥5小时，获得77．8克白色粉末主题化合物。
熔点178．3-182．4℃参考实施例22-盐酸化物(由乙酸乙酯-甲醇二元体系结晶)将2．60克4-氯代-5-[3-(4-苄基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基苄基氨基]-3(2H)-哒嗪酮加入到6．51克甲醇和2．60克乙酸乙酯中，在45℃的内温下加热使之溶解。将7．30克10％(重量)的氯化氢-甲醇加入到这样获得的溶液中。将制成的混合物逐渐冷却到35℃，加入种子晶体，使晶体沉淀。向该溶液中加入8．95克乙酸乙酯，使制成的混合物在室温下老化1．5小时，和冰冷却的条件下老化2小时。通过过滤取出获得的沉淀物，减压下于60℃干燥2小时，获得2．41克白色粉末主题化合物。
熔点178．3-182．4℃参考实施例31-盐酸化物将2．14克4-氯代-5-[3-(4-苄基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基苄基氨基]-3(2H)-哒嗪酮加入到10．67克甲醇、4摩尔／千克盐酸的甲醇溶液和15．20克乙酸乙酯中，加热使之溶解。室温下搅拌制成的混合物5小时，通过过滤取出获得的沉淀物，于60℃干燥2小时，获得2．41克白色粉末主题化合物。所用的4摩尔／千克盐酸甲醇溶液由41．7克35％的盐酸水溶液和58．3克甲醇制成。
熔点191．6-196．2℃
实施例13／2-盐酸化物(由乙酸乙酯-甲醇二元体系结晶)将6．42克4-氯代-5-[3-(4-苄基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基苄基氨基]-3(2H)-哒嗪酮加入到15．21克甲醇中，并保持在15℃。将3．0克4摩尔／千克的盐酸甲醇溶液加入到所制成的混合物中，并搅拌。再将6．0克4摩尔／千克的盐酸甲醇溶液和1．11克水加入到所制成的混合物中，晶体完全溶解。确信晶体溶解之后，加入130毫克种子晶体，结晶1．5小时。结晶之后，将77．13克乙酸乙酯滴加入所制成的混合物约1小时。滴加结束后，混合物冷却至5℃30分钟，进一步冷却至0℃1．5小时。通过过滤取出获得的晶体，用9克甲醇／乙酸乙酯混合溶剂洗涤晶体，并在减压下干燥，得到6．42克式(2)的哒嗪酮化合物的3／2-盐酸化物白色晶体。所用的4摩尔／千克盐酸甲醇溶液由41．7克35％的盐酸水溶液和58．3克甲醇制成。
熔点167．6-172．0℃实施例23／2-盐酸化物(由乙酸乙酯-乙醇二元体系结晶)将4．3克乙醇、1．08克水和2．15克4-氯代-5-[3-(4-苄基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基苄基氨基]-3(2H)-哒嗪酮保持在30℃，加入1．0克4摩尔／千克的盐酸乙醇溶液，搅拌所制成的混合物直至溶解。将该溶液的温度调节至15℃，加入2．0克4摩尔／千克的盐酸乙醇溶液，再加入40毫克的种子晶体，结晶5小时。结晶之后，滴加21．5克乙酸乙酯约1小时。滴加结束后，将混合物冷却至5℃30分钟，进一步冷却至0℃1．5小时。通过过滤取出获得的晶体，用少量乙醇／乙酸乙酯混合溶液洗涤晶体，并在减压下干燥，得到2．04克式(2)的哒嗪酮化合物的3／2-盐酸化物白色晶体。所用的4摩尔／千克盐酸乙醇溶液由41．7克35％的盐酸水溶液和58．3克乙醇制成。
熔点167．6-172．0℃在这种条件下实施的如下表3所示的实验，作为示范性实施例。化合物(1)用作原料。溶剂的用量用对原料的重量倍数表示，氯化氢的用量用对原料的摩尔数表示，种子晶体的用量用对原料的重量％表示。表3
实施例33／2-盐酸化物(单独由乙醇结晶)将4．3克乙醇、2．0克4摩尔／千克盐酸乙醇溶液和1．08克水的混合溶剂保持在15℃，逐渐加入2．15克(4毫摩尔)的4-氯代-5-[3-(4-苄基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基苄基氨基]-3(2H)-哒嗪酮，并溶解。将40毫克种子晶体加入到所制成的溶液中，在15℃下结晶14小时。结晶之后，滴加21．5克乙醇约1小时。滴加完毕，将混合物冷却至5℃30分钟，并进一步冷却至0℃1．5小时。通过过滤取出获得的晶体，用少量乙醇洗涤晶体，并在减压下干燥，获得1．84克式(2)的哒嗪酮化合物的3／2-盐酸化物白色粉末。
熔点167．6-172．0℃工业上的可应用性本发明的4-氯代-5-[3-(4-苄基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基苄基氨基]-3(2H)-哒嗪酮的3／2-盐酸化物是吸湿性和稳定性优异的化合物，它可用作具有支气管扩张功能、抗过敏功能和抗血小板功能的药物制品。
权利要求
1．4-氯代-5-[3-(4-苄基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基苄基氨基]-3(2H)-哒嗪酮的3／2-盐酸化物。
2．如权利要求1所述化合物的制备方法，它包括使4-氯代-5-[3-(4-苄基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基苄基氨基]-3(2H)-哒嗪酮在氯化氢和水存在下在醇类溶剂或醇类-酯类混合溶剂中结晶。
3．如权利要求1所述化合物的制备方法，它包括使4-氯代-5-[3-(4-苄基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基苄基氨基]-3(2H)-哒嗪酮的2-盐酸化物在氯化氢和水存在下在醇类溶剂或醇类-酯类混合溶剂中结晶。
4．如权利要求1所述化合物的制备方法，它包括使4-氯代-5-[3-(4-苄基哌嗪-1-基)羰基甲氧基-4-甲氧基苄基氨基]-3(2H)-哒嗪酮的1-盐酸化物在氯化氢和水存在下在醇类溶剂或醇类-酯类混合溶剂中结晶。
5．如权利要求2、3或4所述的方法，其中所述的醇类溶剂是甲醇或乙醇。
6．如权利要求2、3或4所述的方法，其中所述的醇类-酯类混合溶剂是甲醇-乙酸乙酯混合溶剂。
7．如权利要求2、3或4所述的方法，其中所述的醇类-酯类混合溶剂是乙醇-乙酸乙酯混合溶剂。
全文摘要
本发明涉及4－氯代－5－[3－(4－苄基哌嗪－1－基)羰基甲氧基－4－甲氧基苄基氨基]－3(2H)－哒嗪酮的3/2－盐酸化物,及其制备方法,所述方法包括在氯化氢和水存在下在醇类溶剂或醇类—酯类混合溶剂中结晶。
文档编号C07D237/22GK1293661SQ99804120
公开日2001年5月2日 申请日期1999年3月30日 优先权日1998年3月31日
发明者堀内贵, 松本幸子, 松本浩郎, 上川路美奈子 申请人:日产化学工业株式会社