专利名称：用于治疗肿瘤形成的放疗与cox－2抑制剂的联合治疗的制作方法
相关申请本申请是在1998年12月23日提交的第60/113,786号申请和在1999年8月27日提交的第09/385,214号申请的部分继续申请。
在美国，目前癌症是导致死亡的第二大原因，有超过8,000,000的人被诊断为癌症。在1995年，美国死于癌症的人数占死亡总数的23.3％。
从分子水平上说，癌症还没有充分被认知。据知，细胞与致癌物，例如某些病毒、某些化学物质或放射物接触导致DNA改变，由此使“抑制性”基因失活或激活“致癌基因”。抑制性基因是生长调节基因，它经过突变就不再能控制细胞的生长。致癌基因最初是正常基因(称为致癌基因原)，它们通过突变或改变表达内容而成为转化基因。转化基因的产物导致不适度的细胞生长。有不止20种不同的正常细胞基因通过基因改变可成为致癌基因。转化细胞在许多方面不同于正常细胞，包括细胞形态、细胞-细胞间相互作用、膜内含物、细胞骨架结构、蛋白质分泌、基因表达和死亡率。
目前癌症主要通过一种或三种类型的疗法联合治疗外科手术、放疗和化疗。外科手术包括整体取出患病组织。虽然外科手术有时可有效取出某些部位的肿瘤，例如乳腺、结肠和皮肤部位的肿瘤，但不能用于治疗其它外科医师难以触及区域的肿瘤，也不能治疗扩散性肿瘤疾病，例如白血病。
化疗包括破坏细胞复制或细胞代谢。它最常用于乳腺癌、肺癌和睾丸癌的治疗。
用于治疗肿瘤疾病的系统性化疗的副作用是令进行癌症治疗的患者最为担心的。这些副作用中，恶心和呕吐是最常见的严重副作用。接受高剂量化疗的骨髓援救患者或放疗患者出现的其它副作用包括血细胞减少、感染、恶病质、粘膜炎；脱发(掉头发)；皮肤并发病，如瘙痒、荨麻疹和血管性水肿；神经并发症；接受放疗和化疗的患者出现肺心并发症；以及生殖和内分泌并发症(M.Abeloff等人，脱发和皮肤并发症，Clinical Oncology 755-56(Abeloff，ed.1992)。
化疗引发的副作用明显影响患者的生活质量，因此大大影响患者的治疗顺应性。
另外，在这些药物的施用中，与化疗药物有关的副作用通常是严重的剂量限制性毒性(DLT)。例如，粘膜炎是包括抗代谢细胞毒性药物5-FU、甲氨蝶呤和抗肿瘤抗生素如阿霉素在内的数种抗癌药的严重剂量限制性毒性之一。许多这些化疗药引发的副作用，如果严重，可导致入院治疗，或者需要使用治疗疼痛的止痛剂进行治疗。
通常，放疗被认为是用于临床上患局部性疾病并且预计存活期至少为10年的患者的可能的治愈性疗法。
例如，约有70％新诊断为前列腺癌的患者落入该范畴。约10％的这类患者(患者总数的7％)接受放射治疗。在接受放射作为其主要疗法的患者中，约80％的患者在治疗后五年内，疾病仍然存留或者复发或转移。目前，大多数放疗患者通常不接受任何立即的继续治疗。但经常对她们进行监测，例如监测升高的前列腺特异性抗原(＂PSA＂)，该抗原是前列腺癌复发或转移的主要指标。
由化疗药物和放疗引起的副作用成为对癌症患者临床管理的主要影响。结肠直肠癌结肠直肠癌患者的存活取决于肿瘤的阶段和级别，例如转移性的腺癌的前身腺瘤。一般，结肠直肠癌可通过外科切除肿瘤来治疗，但总体存活率仍在45～60％。结肠的切除术的发病率相当低并通常与吻合有关，而与肿瘤和局部组织切除的范围无关。然而，对于高危复发患者，则在治疗方案中结合化疗以提高存活率。
手术前的肿瘤转移通常被认为是手术介入术失败的原因，为杀死未切除的肿瘤细胞需要化疗长达一年的时间。由于与化疗药物有关的数种副作用，手术后仅对高危复发的患者施以化疗。前列腺癌目前，前列腺癌是男性的主导癌症形式，在男性癌症死亡中占第二位。据估计，1993年被诊断为前列腺癌的新患者多于165,000人，当年死于前列腺癌的男性多于35,000人。此外，自1981年以来，前列腺癌的发病率增加了50％，该病的死亡率也持续增高。以前，在死于前列腺癌之前，大多数男性死于其它病症或疾病。由于男性寿命延长，该种疾病就有了发展机会，我们目前正面对前列腺癌死亡率增高的现实。
目前前列腺癌的治疗主要在于降低二氢睾酮的水平，从而减弱或阻止前列腺癌的生长。经常采用单独放射或与手术和/或化疗药物联合治疗的疗法。
在前列腺癌的诊断中，除使用直肠指检和经直肠超声检查外，还经常检测前列腺特异性抗原(PSA)浓度。
美国专利4,472,382公开了使用抗雄激素和某些用作LH-RH激动剂的肽治疗良性前列腺增生(BPH)的方法。美国专利4,596,797公开了用于预防和/或治疗前列腺增生的芳香酶抑制剂。美国专利4,760,053描述了某些癌症的治疗方法，该方法联合使用LHRH激动剂和抗雄激素和/或抗雄激素和/或至少一种性甾类生物合成抑制剂。美国专利4,775,660公开了一种联合治疗乳腺癌的方法，该方法包括手术或化学阻止卵巢分泌并施用抗雄激素和抗雌激素。美国专利4,659,695公开了一种治疗包括人的敏感雄性动物的前列腺癌的方法，该方法通过外科手术或化学手段，如使用LHRH激动剂阻断所述动物的睾丸激素分泌，包括联合施用一种抗雄激素，如氟他胺和至少一种性甾类生物合成抑制剂，如氨鲁米特和/或酮康唑。前列腺特异性抗原一种熟知的前列腺癌指标是前列腺特异性抗原(PSA)。PSA是一种由前列腺细胞产生的蛋白，患前列腺癌的男性的血液PSA水平常常升高。据显示，PSA与肿瘤负荷有关，被作为与转移有关的指标，提供了前列腺癌患者对手术、放射和雄激素替代疗法反应的参数。应指出的是前列腺特异性抗原(PSA)是一种与前列腺特异性膜抗原(PSMA)完全不同的蛋白。这两种蛋白具有不同的结构和功能，不要因为它们类似的命名而将其混淆。前列腺特异性膜抗原(PSMA)1993年，报道了作为潜在前列腺癌指标和设想作为前列腺癌的成像靶和细胞毒性治疗形式的前列腺膜抗原(PSMA)的分子克隆。描述了抗PSMA的抗体并临床检测了该抗体对前列腺癌的诊断和治疗。具体描述了铟-111标记的PSMA抗体并检测了该抗体对前列腺癌的诊断，还描述了itrium-标记的PSMA抗体和该抗体对前列腺癌的治疗。胰腺癌在美国约有2％的新癌症患者被诊断为胰腺癌。胰腺癌一般被划分为两种临床类型1)腺癌(转移的和非转移的)，和2)囊性瘤(严重的囊腺瘤、浆液性囊性瘤、乳头状囊性瘤、腺泡细胞囊腺癌、囊性绒毛膜癌、囊性畸胎瘤和血管瘤)。卵巢癌体腔上皮癌有大约90％是卵巢癌。可联合使用的药物包括烷化剂、异环磷酰胺、顺铂、卡铂、紫杉醇、阿霉素、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、丝裂霉素、六甲蜜胺、孕激素、抗雌激素、泼尼莫司汀、二羟基白消安、半乳糖醇、α-干扰素和γ-干扰素。
输卵管癌是最少见的一类卵巢癌，在美国每年大约有400个新癌症病例是输卵管癌。乳头状严重腺癌占所有输卵管恶性肿瘤的大约90％。
前列腺素是几乎所有哺乳动物组织中产生的花生四烯酸代谢物，它们具有不同的生物学性能，包括血管收缩作用、血管扩张作用、血小板凝集刺激或抑制作用和免疫调节(主要是免疫抑制)作用(Moskowitz和Coughlins，Stroke 1981；12882-86；Leung和Mihich，Nature 1980；597-600；Brunda等人，J.Immunol.1980；1242682-7)。它们促进恶性肿瘤的发展和生长(Honn等人，Prostaglandins 1981；21833-64；Furuta等人，Cancer Res.1989，48，3002-7；Taketo；J.Natl.Cancer Inst.1998，90，1609-20)。它们还参与肿瘤和正常组织对细胞毒性物质，例如电离辐射的反应(Milas和Hanson，Eur.J.Cancer 1995，31A，15805)。前列腺素的产生通过两种环氧合酶COX-1和COX-2介导。环氧合酶-1(COX-1)是组成型表达的并且普遍存在。环氧合酶-2(COX-2)通过不同的炎症刺激物诱导(Isakson等人，Adv.Pros.Throm.Leuk Res.1995，23，49-54)。
无论是微环境还是细胞水平的前列腺素介导作用都参与这类反应的调节。前列腺素E2和前列腺素I2保护空肠滤泡细胞，并且前列腺素I2使B16黑素瘤细胞免受放射损害。对前列腺素合成的抑制还引发细胞周期中G2+M期细胞的积聚，通常认为它们对电离辐射最敏感。由于前列腺素合成的抑制作用，前列腺素诱导的免疫保护活性消失了，抗肿瘤免疫反应将能增强对辐射的肿瘤反应。最后，前列腺素是血管活性物质，因此可调节肿瘤血流和灌注。
非甾类抗炎药(NSAIDs)非选择性地抑制两种环氧合酶，结果可防止、抑制或消除前列腺素的作用。不断增多的证据显示NSAIDs可抑制实验动物中和人中肿瘤的发展，可减小所建立的肿瘤的尺寸，因此可增强细胞毒性癌症化疗剂的疗效。我们的研究证明在小鼠放疗后，吲哚美辛延缓肿瘤的生长，提高肿瘤的治愈率(Milas等人，Cancer Res.1990，50，4473-7)。还研究了羟基保泰松(oxyphenylbutazone)和放疗对宫颈癌的影响(Weppelmann和Monkemeier，Gyn.Onc.，1984，47，196-9)。
但是，NSAIDs的治疗由于对正常组织的毒性受到局限，尤其是局限于胃肠道的溃疡发生和出血，这归因于COX-1的抑制作用。最近开发的选择性COX-2抑制剂表现出高效的抗炎活性并且引起较少的副作用。
抗血管生成治疗被用作化疗、放疗或手术的辅助手段(Kumar和Armstrong，Emerging Drugs 1997，2，175-190)。最近报道放疗与抗血管生成化合物的联合使用对异体移植人肿瘤的生长产生加合作用(Gorski等人，Cancer Res.1998；58，5686-9)。
已有关于将COX-2抑制剂用于治疗癌症(WO 98/16227和WO98/22101)和肿瘤(EP 927，555)的记载。Celecoxib，一种COX-2特异性抑制剂，在大鼠中对成纤维细胞生长因子诱导的角膜血管生成表现出高效抑制作用(Masferrer等人，Proc.Am.Assoc.Cancer Research 1999，40，396)。在实验动物中，COX-2特异性抑制剂阻止血管生成，但它们在体内增强肿瘤对放射的反应的作用尚未被确认。
发明详述通过联合使用放射和COX-2抑制剂对需肿瘤治疗的哺乳动物提供了肿瘤治疗方法以及所述的联合疗法。该方法包括用治疗有效量的COX-2抑制剂和放疗剂治疗哺乳动物。
COX-2特异性抑制剂增强肿瘤对放射的反应。因此COX-2抑制剂增强放疗的效果。
本发明的方法和联合疗法可用于治疗选自下列的肿瘤疾病肢端斑点黑素瘤、光化性角化病、腺癌、肢端囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞癌、星形细胞瘤、巴托兰腺癌、基底细胞癌、支气管腺癌、毛细血管类瘤癌、癌肉瘤、空洞性胆管癌、软骨肉瘤、绒毛膜丛乳头状瘤/癌、清除细胞癌、囊腺瘤、内胚层窦肿瘤、子宫内膜增生、子宫内膜基质肉瘤、子宫内膜样腺癌、室管膜上皮尤因肉瘤、层状纤维(fibrolamellar)、病灶结节性增生、胃泌素瘤、胚细胞肿瘤、成胶质细胞瘤、高血糖素瘤、成血管细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、胰岛瘤、内皮肿瘤、内皮鳞状细胞瘤、侵入性鳞状细胞癌、大细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性痣黑素瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮肿瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑膜、间皮转移性癌、粘液表皮样癌、成神经细胞瘤、神经上皮腺癌、结节状黑素瘤、燕麦细胞癌、少突神经胶质细胞、骨肉瘤、胰腺多肽、乳头状浆液腺癌、松果体细胞、垂体肿瘤、浆细胞瘤、假肉瘤、肺胚细胞瘤、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液癌、小细胞癌、软组织癌、生长抑素-分泌肿瘤、鳞状癌、鳞状细胞癌、间皮下、浅表蔓延性黑素瘤、未分化癌、眼色素层黑素瘤、疣癌、胰腺瘤、分化良好的癌和肾母细胞瘤。
本发明的方法和组合物可提供一种或多种优点。本发明的COX-2抑制剂与放疗的联合疗法可用于治疗肿瘤疾病。本发明的一种或多种COX-2抑制剂与放疗优选以低剂量联合施用，即以低于临床上各自单独使用时常用的剂量施用。
本发明的一个优点是降低了施用于哺乳动物的放疗剂量，从而降低了与高剂量放疗有关的副作用的发生率。
由于降低了副作用的发生率，改善了接受癌症治疗患者的生活质量。降低副作用的其它优点包括提高了患者的顺应性，减少了需住院治疗副作用的人数。
另外，本发明的方法和联合疗法可使较高剂量下的治疗作用最大化。
术语“可药用的”是指所修饰的名词物质是适用于药品的。可药用阳离子包括金属离子和有机离子。更优选的金属离子包括，但不限于，适合的碱金属盐、碱土金属盐和其它生理可接受的金属离子。离子的实例包括常用价态的铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌离子。优选的有机离子包括质子化的叔胺和季铵阳离子，尤其包括三甲胺、二乙胺、N，N＇-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。可药用酸的实例包括，但不限于，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草乙酸、富马酸、丙酸、天冬氨酸、谷氨酸和苯甲酸等。
所述化合物及其可药用盐的前药、异构体和互变异构体也包括于本发明的联合药物中。可药用盐的实例是由下列酸制备的甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙二醇、葡糖酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、苹果酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、藻酸、β-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
本发明化合物的适宜的可药用碱加成盐包括金属离子盐和有机离子盐。更优选的金属离子包括，但不限于，适宜的碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其它生理可接受的金属离子。这类盐可由下列离子组成铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。优选的有机盐可由叔胺和季铵盐组成，尤其包括三甲胺、二乙胺、N，N＇-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二醇、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。所有上述盐均可由本领域普通技术人员通过常规手段用本发明的相应化合物制备。
本发明的COX-2抑制剂可配制为药物组合物。这类组合物可经口服、非胃肠、吸入喷雾、经直肠或局部途径以含需要的常规无毒性可药用载体、辅剂和赋形剂的剂量单位制剂形式给药。局部给药包括使用透皮给药，例如透皮贴剂或离子电渗疗法装置。术语非胃肠包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输液技术。有关药物配制的讨论参见，例如Hoover，John E.，Remington＇s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania；1975和Liberman，H.A.和Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，NewYork，N.Y.，1980。
注射剂，例如无菌注射水或油性悬浮液可按照已知技术用分散剂或润湿剂和悬浮液剂进行配制。无菌注射剂可以是无毒性的、可非胃肠用稀释剂或溶剂的无菌注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可使用水、林格式溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油也常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何品牌的脂肪油，包括合成的一或二甘油酯。另外，还发现脂肪酸，如油酸可用于制备注射剂。也可使用二甲基乙酰胺、包括阴离子和非离子性洗涤剂的表面活性剂以及聚乙二醇。还可使用上述讨论的溶剂和润湿剂的混合物。
用于药物直肠给药的栓剂可如下制备将药物与适合的非刺激性赋形剂，例如椰子油、合成的一、二或三甘油酯、脂肪酸和聚乙二醇混合，上述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，因而在直肠中熔融并释放药物。
口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这类固体剂型中，通常将本发明的混合物与一种或多种适于所示给药途径的辅剂结合。如果口服给药，将本发明的芳族砜羟肟酸酯抑制剂化合物与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇结合，然后压片或包囊用于常规给药。这类胶囊或片剂包括可呈活性化合物在羟丙甲基纤维素中的悬浮体形式的控释制剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，制剂还可包含缓冲剂，例如柠檬酸钠、镁或钙的碳酸盐或碳酸氢盐。片剂和丸剂也可用肠溶衣制备。
为进行治疗，非胃肠给药制剂可以是水性或非水性等渗无菌注射溶液或悬浮液形式。这些溶液和悬浮液可由含一种或多种上述用于口服给药制剂中的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒来制备。本发明COX-2抑制剂化合物可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲剂中。其它辅剂和给药方式是药学领域熟悉的和广为人知的。
口服给药的液体剂型包括可药用乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂，它们含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水。这类组合物还可含有辅剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂以及甜味剂、矫味剂和芳香剂。
用于制备单次剂型的与载体物质结合的活性成分的量随所治疗的哺乳动物对象和具体给药方式的不同而不同。
术语“治疗”是指包括人在内的哺乳动物为直接或间接地改善哺乳动物的症状的目的而接受医药援助的任何过程、作用、施用或治疗等。
在肿瘤、肿瘤生长或肿瘤细胞生长的上下文中，术语“抑制”用于表示延迟原发性或继发性肿瘤的出现、减缓原发性或继发性肿瘤的发展、降低原发性或继发性肿瘤的发病率、减弱或降低疾病继发后果的严重程度、抑制肿瘤生长和消退肿瘤等。在极端情况下，本文的完全抑制是指预防。
术语“预防”包括预防临床意义下明显肿瘤的发作或防止处于危险的个体临床前意义下肿瘤明显期的发作。该定义还包括防止引发恶性细胞或者抑制或逆转恶化前细胞向恶性细胞的转化。这包括对处于有发展为肿瘤危险的对象的预防性治疗。
血管形成是引人注意的治疗靶，因为它是一个以特定顺序发生的多步骤过程，因此可能存在数种药物作用靶。干扰这些步骤的药物实例包括特异性COX-2抑制剂，它们阻止形成新血管的细胞的生长。
短语“治疗有效的”是指通过使用各种药物自身进行治疗，同时避免通常是与所选择治疗有关的副作用，确定实现降低治疗疾病严重程度和发作频率的各种药物的量。“治疗作用”在一定程度上缓解肿瘤疾病的一种或多种症状。对于癌症的治疗，酯治疗作用是指下列的一种或多种1)减少癌细胞的数量；2)减小肿瘤的尺寸；3)抑制(即，在一定程度上减缓，优选阻止)癌细胞浸润进入周围器官；4)抑制(即，在一定程度上减缓，优选阻止)肿瘤迁移；5)在一定程度上抑制肿瘤生长；6)在一定程度上缓解或减弱一种或多种与上述疾病有关的症状；和/或7)缓解或减弱与施用抗癌药有关的副作用。“治疗有效量”是指确定实现治疗作用所需的量。在表征治疗有效量的COX-2抑制剂和联合治疗中的放疗和化疗中，短语“低剂量”定义为能够产生下述作用的这类治疗的量或范围消除肿瘤疾病，同时减低或避免一种或多种放射引发的副作用，如骨髓抑制作用、心脏毒性、皮肤红斑和脱屑、脱发、炎症或纤维化。
短语“辅助治疗”包括，例如具有下列作用的药物降低抗癌药毒性，如骨再吸收抑制、心脏保护药物；防止或减少与化疗、放疗或手术有关的恶心或呕吐的发作；或者降低与施用骨髓抑制性抗癌药有关的感染的发作。
短语“放疗剂”是指在肿瘤治疗中使用的电磁辐射或特定放射。放疗剂的实例包括，但不限于，放射治疗和本领域中已知的那些(Hellman，癌症放疗原理(Principles of Radiation Therapy，Cancer)，《肿瘤学的原理和实践》(Principles and Practice of Oncology)，248-75(Davite)等人编著，第4版，v1，1993)。
短语“COX-2抑制剂”包括特异性抑制一类COX-2酶的物质。优选包括COX-2 IC50低于约1.0μM，更优选低于约0.1μM，并且COX-2抑制对COX-1抑制的选择性比率至少为50，更优选至少为100的物质。COX-2抑制剂的实例包括，但不限于，表1和表2中列出的那些。
短语“联合治疗”(或“共同治疗”)包括在一个治疗方案中，以顺序方式施用各种药物或治疗以产生结合的有益效果，并且这些药物或治疗以基本上同时的方式，例如服用包含一定比例的这些活性物质的一个胶囊或服用多个分别含各种活性物质的独立胶囊方式共同施用。联合治疗还包括各种因素在不同时间和/或以不同给药方式，但通过各种药物或肿瘤治疗方法的药代动力学和药效学作用联合产生共同作用的有益效果的给药的联合。
通常，使放疗暂时与化疗联合以提高治疗效果。有多种描述施用放疗和化疗的暂时性关系，下列实例是本领域普通技术人员已知的优选的治疗方案，仅用于举例说明而不是限制其它结合方式的使用。“顺序”放疗和化疗是指为了使放疗和化疗单独进行，分别在不同时间进行放疗和化疗。“同时”放疗和化疗是指在同一天进行化疗和放疗。最后，“交替”放疗和化疗是指在不进行化疗的日子里(仅)进行放疗。
放疗基于向靶表面释放高剂量放射线，结果导致肿瘤和正常组织中生殖细胞死亡的原理。放射剂量方案一般被定义为放射吸收剂量(拉德)、时间和分次，该剂量必须由肿瘤医师仔细确定。患者接受的放射量取决于多种因素，但两种最重要的因素是肿瘤部位与机体的其它重要结构或器官的关系和肿瘤扩散的程度。
本文提供了参考表，给出了可用于与本发明联合和方法的各类物质的非穷举性实例。
一般优选的联合优选的联合治疗基本上由COX-2抑制剂与放疗剂联合组成。
可用于联合治疗的COX-2抑制剂的实例如表1所示，但不限于表1。可用于联合治疗的优选的COX-2抑制剂如表1所示。最优选的COX-2抑制剂选自下列一组 COX-2抑制剂特异性COX-2抑制剂用于治疗癌症(WO98/16227)，它在数种动物模型中降低由各种生长因子驱动的血管生成作用(WO98/22101)。在植入bFGF、血管内皮生长因子(VEGF)或角叉菜胶、具有己知血管生成性质的蛋白质的大鼠中，COX-2抑制剂产生抗血管生成作用(Masferrer等人，第89届美国癌症研究协会年会(89thAnnual Meetingof the American Association for Cancer Research)，1998年3月)。COX-2抑制剂的剂量在上述适应症的治疗中，COX-2抑制剂的剂量水平为约0.1mg～10,000mg的活性抗血管生成成分化合物，优选的剂量水平为约1.0mg～1,000mg。可与其它抗癌药结合制备单次剂型的活性成分的量随着治疗的对象和具体给药途径的不同而不同。
当然，应该清楚对于任何特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，包括使用的特定化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、联合用药情况以及所治疗疾病的严重程度和给药形式。
治疗剂量一般被确定在最佳安全和有效范围。最初由体外获得的剂量-效果关系可用于指导患者给药的适当剂量。动物模型研究也可用于指导本发明癌症治疗方法中有效剂量。在治疗方案中，应该清楚给药剂量取决于数种因素，包括施用的特定药物、给药途径、特定患者的适应症等。一般说来，需要施用有效获得认为体外有效的血清浓度水平量的化合物。因此，当认为化合物在例如10μM下显示体外活性时，需要施用有效产生约10μM体内浓度量的化合物。这些参数的测定在本领域普通技术人员熟知的技术范围内。
这些因素以及有效制剂和给药方法均是本领域熟知的并且记载于普通教科书中。给药方案可采用任何有效的、易于确定的治疗方案，如果需要，可重复治疗方案，以进行有效的治疗。在临床实践中，可单独施用含有COX-2抑制剂的组合物，也可将该组合物与其它治疗剂以特定的循环联合施用直至产生反应。
对最初患有癌症，但癌症没有恶化或迁移的患者，对处于复发或迁移危险的患者(例如，前列腺癌患者、基于高PSA、高Gleason评分、局部扩散疾病和/或手术标本中肿瘤的入侵证据的迁移危险性患者)，采用COX-2抑制剂与放疗联合作为后续治疗方案。对于这些患者的目的是在外科手术期间抑制原发性肿瘤中潜在迁移性细胞的生长并抑制不可检测的残留原发性肿瘤中肿瘤细胞的生长。
对于最初患癌症并且癌症达到晚期或迁移的患者，将COX-2抑制剂与本发明的放疗方法联合作为激素消融的补充治疗或者作为激素消融的可能的替代。对于这些患者的目的是减缓或阻止未处理的原发性肿瘤的和现存迁移损伤中肿瘤细胞的生长。
下面着重讨论了该领域的某些药物，但这仅是说明性的，而非限制性的。也可使用其它各种有效药物。结肠直肠癌治疗结肠直肠癌的优选联合疗法是外科手术，然后是施用一种或多种化疗药物的方案，循环周期为一年。在结肠直肠癌的治疗中，经常单独使用放疗或者将放疗与手术和/或化疗联合使用。优选的化疗药物包括氟尿嘧啶和左旋咪唑。优选将氟尿嘧啶和左旋咪唑联合施用。前列腺癌目前对于前列腺癌的治疗方法重点在降低双氢睾酮的水平，以减缓或阻止前列腺癌的生长。经常单独使用放疗或者将放疗与手术和/或化疗药物联合使用。胰腺癌治疗非迁移性腺癌的优选联合治疗方法包括使用术前胆道减压法(对于患阻塞性黄胆的患者)；手术切除术，包括普通切除、扩大切除或根除术及远端胰切除术(肿瘤体及尾部)；辅助放射法；和化疗。对于迁移性腺癌的治疗，优选下列化疗5-氟尿嘧啶，随后每周施用顺铂。肺癌在包括日本、欧洲和美国的许多国家中，男性和女性的肺癌患者数量都相当大并且每年持续增长，因此肺癌是癌症死亡的最常见原因。尽管肺癌有许多潜在的因素，但烟草使用，尤其是吸烟是最重要的因素。此外，病因学因素，例如与石棉接触，尤其是与吸烟者或氡接触也是有关系的。职业危害，如与铀接触也被认为是一种重要因素。最后，遗传因素也被认为是另一种增高癌症危险性的因素。
在组织学上，肺癌可分为非小细胞肺癌(如鳞状细胞癌(表皮样瘤)、腺癌、大细胞癌(大细胞回复较原始状态的(anaplastic))等)和小细胞肺癌(燕麦细胞)。非小细胞肺癌(NSCLC)与小细胞肺癌(SCLC)具有不同的生物学特性，对化疗药的反应也不同。因此，这两类肺癌之间的化疗处方和放疗是不同的。非小细胞肺癌在非小细胞肺癌是容易切除的位置情况下(I期和II期疾病)，手术是首选的治疗并能提供相对较好的治愈机会。但在晚期疾病情况下(IIIa期或更严重)，肿瘤扩散到支气管肺淋巴结处的组织中，手术不能将肿瘤完全切除。在这种情况下，患者仅通过手术治愈的机会就大大减小了。当手术不能完全切除NSCLC肿瘤的情况下，必须利用其它类型的治疗。
目前，放疗是控制不可切除的或不宜手术的NSCLC的标准治疗方法。当将放疗与化疗联合时，观察到效果改善，但获得的结果是适度的，因此需要继续探索联合形式的改进方法。对正进行放疗的NSCLC患者的治疗过程是5-6周的治疗方案，对患者施用的总剂量为50-60Gy，每日单次剂量为1.8-2.0Gy，每周治疗5天。Gy是格雷(Gray)的缩写，是指100拉德的剂量。
然而，由于NSCLC是一种系统性疾病，而放疗是一种局部治疗形式，因此作为单一疗法的放疗不可能治愈NSCLC，至少对于已经转移到治疗区域以外的那些肿瘤是如此。因此，使用放疗与其它形式的方案对于NSCLC的治疗具有很大益处。
据报道，晚期非小细胞肺癌对单独一种化疗药不产生有益反应，局限了用于晚期不宜手术癌症的有用疗法(J.Clin.Oncol.1992，10，829-838)。
日本专利公开5-163293涉及16元环的大环内酯抗生素，该抗生素作为能转运蒽环(anthoracycline)类抗癌药进入肺部的药物传递载体用于治疗肺癌。但其中公开的大环内酯抗生素仅是作为一种药物载体，而没有提及大环内酯对非小细胞肺癌的治疗用途。
WO 93/18652涉及特定的16元环大环内酯，例如芽孢菌霉素等在治疗非小细胞肺癌中的有效性，但没有进行临床实践。
药理学(Pharmacology)，vol.41，pp.177-183(1990)公开了长期使用红霉素增加白介素-1、-2和-4的产生，所有这些都归因于机体的免疫反应，但其中没有涉及该药物对非小细胞肺癌的作用。
Tetragenesis，Carcinogenesis，and Mutagenesis，vol.10，pp.477-501(1990)公开了某些抗微生物药物可用作抗癌药，但没有涉及它们对小细胞肺癌的应用。
此外，白介素己知具有抗肿瘤作用，但没有关于它们可有效对抗非小细胞肺癌的报道。
也没有关于任何14或15元环的大环内酯可有效对抗非小细胞肺癌的报道。
但是，据显示有数种化疗剂可有效对抗NSCLC。对抗NSCLC的优选化疗剂包括依托泊甙、卡铂、甲氨蝶蛉、5-氟尿嘧啶、表阿霉素、阿霉素、和环磷酰胺。对抗NSCLC的最优选化疗剂包括顺铂、异环磷酰胺、丝裂霉素C、表阿霉素、长春碱和长春地辛。
目前研究的对抗NSCLC的其它药物包括喜树碱，一种拓扑异构酶1抑制剂；navelbine(长春瑞宾)，一种微管装配抑制剂；紫杉酚，正常有丝分裂活性抑制剂；吉西他宾，一种脱氧胞苷类似物；福莫司汀，一种亚硝基脲化合物；和依达曲沙，一种叶酸拮抗剂。
据显示，与单独一种药物治疗相比，使用联合化疗剂提高了NSCLC的总体和完全反应率。Haskel，Chest.1991，991325；Bakowsk，CancerTreat.Rev.1983，10159；Joss，Cancer Treat.Rev.205。小细胞肺癌在全世界范围内所报道的肺癌中有约15-20％是小细胞肺癌(SCLC)。(Ihde，Cancer 1984，54，2722)。目前，SCLC的治疗结合了多种模式的疗法，包括化疗、放疗和手术。对于全身性化疗，局部性或散播性SCLC的反应速度一直是很高的，但是，原发肿瘤的顽固性和与淋巴节有关的肿瘤的顽固性使得将几种治疗形式整合来治疗SCLC。
最优选的SCLC的化疗剂包括长春新碱、顺铂、卡铂、环磷酰胺、表阿霉素(高剂量)、依托泊苷(VP-16) (静脉注射)、口服依托泊苷(VP-16)、异环磷酰胺(isofamide)、替尼泊苷(VM-26)和阿霉素。优选的单一药物化疗剂包括BCNU(卡莫司汀)、长春地辛、六甲基蜜胺(六甲蜜胺)、甲氨喋呤、氮芥和CCNU(罗氮芥)。经研究已经表明具有抗SCLC活性的其他化疗剂包括异丙铂(iroplatin)、吉西他滨、氯尼达明和紫杉酚。未显示出抗SCLC活性的单一药物化疗剂包括米托胍腙、丝裂霉素C、阿柔比星、地吖醌、比生群、阿糖胞苷、伊达比星、米托蒽醌(mitomxantrone)、长春花硷、PCNU和依索比星。
由一种药物化疗报道的不良结果导致使用联合化疗。
此外，将放疗与优选的血管生成抑制剂和全身性化疗联合治疗结合将会有效地增加SCLC患者的反应速度。放疗的典型给药剂量是40-55Gy，分成15-30次，每周3-7次。放射的组织体积取决于几个因素，并且通常是治疗核与subcamial结，以及两侧(bialteral)纵隔(mdiastinal)结至胸部入口，并且对于原发性肿瘤则治疗至边缘的1.5-2.0cm。
乳腺癌现在，在美国妇女中，乳腺癌是最常诊断出的癌。在美国，每8位妇女中就有一位在其有生之年有患上乳腺癌的危险。已经证明，年龄、家族史、饮食和遗传因素是乳腺癌的危险因素。乳腺癌在妇女中是第二位的死因。
在现有技术中已知有不同的治疗乳腺癌的化疗剂。用于治疗乳腺癌的细胞毒性(Cytoxic)试剂包括阿霉素、环磷酰胺、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、米托蒽醌、紫杉酚和表阿霉素。(CANCER SURVEYS，乳腺癌，第18卷，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1993)。
在局部晚期非炎性乳腺癌的治疗中，可以将COX-2抑制剂和放疗与其他抗血管生成剂联合、或者与外科手术联合、或者与化疗剂联合治疗该疾病。优选的化疗剂和可以结合放疗和COX-2抑制剂使用的外科手术的联合包括、但不限于1)阿霉素，长春新碱；2)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，长春新碱，泼尼松；3)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，premarin，他莫昔芬；4)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，premarin，他莫昔芬，乳房切除术；5)乳房切除术，左旋咪唑；6)乳房切除术；和7)乳房切除术，环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，他莫昔芬，halotestin。
在局部晚期炎性乳腺癌的治疗中，可以将COX-2抑制剂和放疗与其他抗血管生成剂联合、或者与外科手术联合、或者与化疗剂联合治疗该疾病。优选的化疗剂、放疗和可以结合COX-2抑制剂和放疗使用的外科手术的联合包括、但不限于1)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶；2)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，乳房切除术；3)5-氟尿嘧啶，阿霉素，环磷酰胺，长春新碱，泼尼松，乳房切除术；4)5-氟尿嘧啶，阿霉素，环磷酰胺，长春新碱，乳房切除术；5)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，长春新碱；6)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，长春新碱，乳房切除术；7)阿霉素，长春新碱，甲氨喋呤，然后是长春新碱，环磷酰胺，5-氟尿嘧啶；8)阿霉素，长春新碱，环磷酰胺，甲氨喋呤，5-氟尿嘧啶，然后是长春新碱，环磷酰胺，5-氟尿嘧啶；9)外科手术，然后是环磷酰胺，甲氨喋呤，5-氟尿嘧啶，泼尼松，他莫昔芬，然后是环磷酰胺，甲氨喋呤，5-氟尿嘧啶，泼尼松，他莫昔芬，阿霉素，长春新碱，他莫昔芬；10)外科手术，然后是环磷酰胺，甲氨喋呤，5-氟尿嘧啶，然后是环磷酰胺，甲氨喋呤，5氟尿嘧啶，泼尼松，他莫昔芬，阿霉素，长春新碱，他莫昔芬；11)外科手术，然后是环磷酰胺，甲氨喋呤，5-氟尿嘧啶，泼尼松，他莫昔芬，然后是环磷酰胺，甲氨喋呤，5-氟尿嘧啶，阿霉素，长春新碱，他莫昔芬；12)外科手术，然后是环磷酰胺，甲氨喋呤，5-氟尿嘧啶，然后是环磷酰胺，甲氨喋呤，5-氟尿嘧啶，泼尼松，他莫昔芬，阿霉素，长春新碱；13)外科手术，然后是环磷酰胺，甲氨喋呤，5-氟尿嘧啶，泼尼松，他莫昔芬，然后是环磷酰胺，甲氨喋呤，5-氟尿嘧啶，泼尼松，他莫昔芬，阿霉素，长春新碱，他莫昔芬；14)外科手术，然后是环磷酰胺，甲氨喋呤，5-氟尿嘧啶，然后是环磷酰胺，甲氨喋呤，5-氟尿嘧啶，泼尼松，他莫昔芬，阿霉素，长春新碱；15)外科手术，然后是环磷酰胺，甲氨喋呤，5-氟尿嘧啶，泼尼松，他莫昔芬，然后是环磷酰胺，甲氨喋呤，5-氟尿嘧啶，阿霉素，长春新碱；16)5-氟尿嘧啶，阿霉素，环磷酰胺然后是乳房切除术，然后是5-氟尿嘧啶，阿霉素，环磷酰胺。
在转移性乳腺癌的治疗中，可以将放疗和COX-2抑制剂与外科手术联合、或者与化疗剂联合治疗该疾病。优选的化疗剂和可以结合放疗和COX-2抑制剂使用的外科手术的联合包括、但不限于1)环磷酰胺，甲氨喋呤，5-氟尿嘧啶；2)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶；3)环磷酰胺，甲氨喋呤，5-氟尿嘧啶，长春新碱，泼尼松；4)阿霉素，长春新碱；5)噻替派，阿霉素，长春花硷；6)丝裂霉素，长春花硷；7)顺铂，依托泊苷。
膀胱癌膀胱癌分为三种主要的类型1)浅表性疾病，2)肌肉-侵入性疾病，和3)转移性疾病。
目前，经尿道的切除术(TUR)或节段切除术是浅表性膀胱癌(即仅限于粘膜或固有层的疾病)的一线疗法。无论如何，膀胱内的治疗是必须的，例如治疗深度的肿瘤、原位癌、切除不完全、复发和多病灶乳突。根据癌的病期，复发率为30-80％。
目前的膀胱内治疗包括化疗、免疫治疗、卡介苗(BCG)和光动力治疗。膀胱内治疗的主要目的是两个预防高危患者的复发和治疗无法通过切除治疗的疾病。膀胱内治疗的应用必须与其潜在的毒副作用平衡。此外，BCG要求免疫系统未受损害以诱导抗肿瘤作用。已知对浅表性膀胱癌无活性的化疗剂包括顺铂、放线菌素D、5-氟尿嘧啶、博莱霉素和环磷酰胺、甲氨蝶呤。
在浅表性膀胱癌的治疗中，COX-2抑制剂和放疗与外科手术(TUR)和膀胱内治疗联合用于该治疗。
优选的联合化疗剂选自噻替派(30-60mg/天)、丝裂霉素C(20-60mg/天)和阿霉素(20-80mg/天)。
本发明优选的可用于膀胱内免疫治疗剂是BCG。根据所用活的减毒结核生物体的菌株，优选的日剂量是60-120mg。
本发明优选的可用于光动力治疗剂是光敏素I，这是一种静脉给药的光敏剂。它被肿瘤细胞的低密度脂蛋白受体摄取，并通过可见光放射活化。此外，neomydium YAG激光活化作用产生大量细胞毒素自由基和单态氧。
在肌肉侵入性膀胱癌的治疗中，放疗和COX-2抑制剂可以与其他抗血管生成剂联合、或者与外科手术(TUR)、膀胱内化疗和根治性膀胱切除术以及骨盆淋巴结剥离联合用于治疗该疾病。
优选的辐射剂量是5,000-7,000cGY，对肿瘤每次用180-200cGY。此外，对正常膀胱和骨盆中的内含物以四域(four-field)技术进行总剂量为3,500-4,700cGY的辐射。放疗仅应考虑用于不进行外科手术的患者，但是也可以作为手术前的治疗。
可以与放疗和COX-2抑制剂联合用于治疗的化疗剂是顺铂、甲氨喋呤、长春花硷。
目前对于转移性膀胱癌没有治愈性的疗法。与现在的疗法相比，本发明试图有效地治疗膀胱癌，从而改进肿瘤的抑制或消退。
在转移性膀胱癌的治疗中，放疗与COX-2抑制剂可以与外科手术联合、或者与化疗剂联合用于治疗该疾病。
优选的联合化疗剂包括、但不限于1)顺铂和甲氨喋呤；2)阿霉素、长春花硷、环磷酰胺和5-氟尿嘧啶；3)长春花硷、阿霉素、顺铂、甲氨喋呤；4)长春花硷、顺铂、甲氨喋呤；5)环磷酰胺、阿霉素、顺铂；6)5-氟尿嘧啶、顺铂。
头颈癌头颈癌在美国新的癌症病例中占约2％。常见的颅内肿瘤包括神经胶质瘤，脑脊膜瘤，神经鞘瘤和腺瘤。
对于恶性神经胶质瘤的治疗来说，优选的可以与放疗和COX-2抑制剂联合使用的组合包括1)BCNU(卡莫司汀)；2)甲基CCNU(罗氮芥)；3)甲泼尼龙(medrol)；4)丙卡巴肼；5)BCNU，甲泼尼龙；6)米索硝唑，BCNU；7)链脲霉素；8)BCNU，丙卡巴肼；9)BCNU，羟基脲，丙卡巴肼，VM-26；10)BNCU，5-氟尿嘧啶；11)甲基CCNU，达卡巴嗪；12)米索硝唑，BCNU；和13)PCNU。优选的放射剂量是约5,500至约6,000cGY。优选的放射致敏剂包括米索硝唑，动脉内Budr和静脉内碘苷(IUdR)。生物学评价NFSA肿瘤NFSA肉瘤是非免疫原性的和产生前列腺素的肿瘤，是在C3Hf/Kam小鼠中自然产生的。如果在对肿瘤放射前施用消炎痛，则显示增加的放射反应。NFSA肿瘤比较具有抗放射性，因此受到炎性单核细胞、主要是巨噬细胞的强烈浸润，这些细胞分泌一些刺激肿瘤细胞增殖的因子。再者，该肿瘤产生大量前列腺素，包括前列腺素E2和前列腺素I2。
通过注射3×105个活的NFSA肿瘤细胞，在小鼠的右后腿产生孤立的肿瘤。当肿瘤的直径为约6mm时，开始用在饮用水中的COX-2抑制剂(6mg/kg体重)或赋形剂(0.05％吐温20和0.95％聚乙二醇)处理，并连续处理10天。水瓶每3天换一次。在某些实验中，在用COX-2抑制剂开始处理后，对肿瘤进行3-8天的放射。治疗的终点是肿瘤生长延迟(数天)和TCD50(肿瘤控制剂量50，定义为在50％接受放射小鼠经120天放射后产生局部肿瘤治愈的放射剂量)。为了得到肿瘤生长曲线，每天用游标卡尺测量肿瘤的三个交互的正交直经，并计算平均值。在
图1中，绘制用赋形剂(o)或COX-2抑制剂(-)治疗的肿瘤生长图，每组分别由8只小鼠组成。仅用COX-2抑制剂治疗即明显抑制了肿瘤的生长。
当肿瘤的直径达到8mm时，用30、40或50Gy剂量的单γ-射线放射局部肿瘤。用双源137Cs辐照器以6.31Gy/分钟的剂量率对肿瘤进行放射。在放射期间，将未麻醉的小鼠固定在夹具中，并且肿瘤位于直径3cm的环状放射区域的中间。肿瘤在1-3天的时间间隔内消退和再生长，直至肿瘤直径达到约14mm。图2绘制的生长曲线说明了COX-2抑制剂与30Gy放射剂量联合时对肿瘤生长的作用。第0天是指对肿瘤开始放射的时间；然而，需要指出，与用赋形剂治疗的肿瘤相比，接受COX-2抑制剂的各组小鼠的肿瘤随后达到8mm大小(第0天)。每组由5-8只小鼠组成。两个由8只小鼠组成的仅用COX-2抑制剂治疗的组不明原因死亡。(○＝赋形剂，Δ＝COX-2抑制剂，·＝30Gy，和＝COX-2抑制剂加30Gy)。垂直的棒形图表示95％置信区间。
从7.3天(95％置信区间[CI]＝6.48.1天)至14.8天(95％CI-11.5-18.1天)(P＜.0001)，肿瘤直径增长了两倍，即肿瘤从直径6mm长到了直径12mm。在开始治疗的1天内，COX-2抑制剂的作用就已经明显了。
将肿瘤生长延迟的值作为有或无COX-2抑制剂治疗的放射剂量的函数绘图(图3)以测定肿瘤对放射反应的增强。这就需要将放射后肿瘤生长的延迟仅仅表示为绝对的肿瘤生长延迟，即接受放射的肿瘤直径从8mm生长至12mm所用的天数减去未接受治疗肿瘤达到同样大小所用的天数。还需要将COX-2抑制剂与放疗联合的作用表示为标准化的肿瘤生长延迟。标准化的肿瘤生长延迟定义为接受COX-2抑制剂与放射治疗的肿瘤直径从8mm生长至12mm所用的时间减去仅用COX-2抑制剂治疗的肿瘤达到同样大小所用的天数。对该实验所用所有三个放射剂量(30、40和50Gy)的绝对肿瘤生长延迟和标准化肿瘤生长延迟(95％置信区间)绘图。使用可能性分析得到的增强因子为3.64(95％置信区间＝3.42-3.86)，以拟合两条线的斜率。虽然仅用三种放射剂量没有治愈肿瘤，但是当COX-2抑制剂治疗与分别为30、40和50Gy剂量的放疗联合使用时，在三个组中，分别有6只动物中的1只、6只动物中的2只和8只动物中的1只的肿瘤得到治愈。在接受COX-2抑制剂和40Gy剂量放射的一组中，8只动物中的2只不明原因死亡。那些肿瘤被治愈的和死亡的小鼠均不包括在肿瘤生长延迟分析中。
用COX-2抑制剂和局部肿瘤放射治疗的整个方法与图2-3中所述相同。此处，单剂量γ-放射的范围是25-80Gy。以2-7天的时间间隔对小鼠接受放射部位肿瘤的存在进行为期120天的检查，并计算此时的TCD50值。使用逻辑模型(Finney，Quartel反应和耐受性分配(Quartel response and the tolerance distribution)。生物分析的统计方法(Statistical methods in biological Assay)，2ndEd.，1952)计算TCD50值(肿瘤控制剂量50是指局部肿瘤产生50％控制[消退]的放射剂量)，并示于图4中(·-仅进行放射治疗和▲-COX-2抑制剂加放疗)。水平棒形图表示在TCD50剂量水平的95％置信区间。接受COX-2抑制剂加放射治疗的60只小鼠中有5只不明原因死亡。死亡的小鼠不包括在TCD50分析中。TCD50分析包括57只仅接受放疗的小鼠和55只接受COX-2抑制剂与放射联合治疗的小鼠。
如肿瘤生长延迟(图2和3)和肿瘤治愈率(图4)所示，COX-2抑制剂的共同治疗增强了肿瘤放射的作用。联合治疗后的生长延迟超过了仅进行放疗或仅用COX-2抑制剂治疗所导致的生长延迟的总和(图2)。对照小鼠的肿瘤从直径8mm生长至12mm需要4.6天(95％CI＝3.9-5.4天)。用COX-2抑制剂治疗的小鼠需要7.1天(95％CI＝5.0-9.2天)(P＝.003)，用30Gy剂量放疗的小鼠需要13.6天(95％CI＝10.5-16.7天)，而用上述两种试剂治疗的小鼠需要43.5天(95％CI＝30.8-56.2天)(P＝.001，与仅进行放疗的组相比)。由图3的曲线测定的放射功效加强了3.64个因子(95％CI＝3.42-3.86)，图3是将肿瘤生长延迟的值作为有或无COX-2抑制剂治疗的放射剂量的函数绘图。该化合物还大大增加了放射后的肿瘤治愈率(图4)。TCD50值从仅进行放疗组的69.2Gy(95％CI＝65.7-72.7GY)减少至联合治疗组的39.2Gy(95％CI＝31.1-44.6Gy)。通过用仅进行放疗组的TCD50值除以联合治疗组的TCD50值得到增强因子，为1.77(95％CI＝1.51-1.99)。采用Fieller＇s定理得到95％CI值(Heron，J.Statist.Comput.Simul.，1975，3，265-74)。
如肿瘤生长延迟和肿瘤可治愈性增加表明，COX-2抑制剂大大加强了肿瘤对放射的反应。加强因子分别为3.64和1.77，大于分别为1.4和1.26的放射-消炎痛和仅进行放射治疗的加强因子。
本文所引用的所有文献均结合在本文中作为参考。
尽管结合具体实施方式
对本发明进行了描述，但是这些具体实施方式
不是对本发明的限制。
权利要求
1.在需要肿瘤治疗的患者中治疗肿瘤的方法，该方法包括用放疗与治疗有效量的环氧合酶-2抑制剂或其可药用盐或衍生物治疗该患者。
2.权利要求1的方法，其中所述肿瘤选自肺癌、乳腺癌、胃肠癌、膀胱癌、头颈癌和子宫颈癌。
3.在需要肿瘤治疗的患者中治疗肿瘤的方法，该方法包括用放疗与治疗有效量的环氧合酶-2抑制剂或其可药用盐或衍生物治疗该患者，其中环氧合酶-2抑制剂选自下列一组化合物及其可药用盐
4.在需要肿瘤治疗的患者中治疗肿瘤的方法，该方法包括用放疗与治疗有效量的环氧合酶-2抑制剂或其可药用盐或衍生物治疗该患者，其中环氧合酶-2抑制剂选自下列一组化合物及其可药用盐5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-二(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-二(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[3.4]辛-6-烯；5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-苄氨基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(1-丙基氨基)噻唑；2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；1-甲基磺酰基-4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)环戊-2，4-二烯-3-基]苯；4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基环戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈；2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈；6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-吡啶-3-甲腈；4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-甲基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-苯基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-咪唑；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺；N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯乙基)-1H-吡唑；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基-1H-咪唑；4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(2-噻吩基(thiophenyl))-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺；1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]苯；5-二氟甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基异噁唑；4-[3-乙基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(2，4-二氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-三氟甲基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-甲硫基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；1-[2-(2，3-二氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]-2-苄基-乙酸乙酯；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]乙酸；2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基噁唑；4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；和4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺。
5.权利要求4的方法，其中所述环氧合酶-2抑制剂是4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。
6.包括放疗与治疗有效量的环氧合酶-2抑制剂或其可药用盐或衍生物的组合。
全文摘要
本发明提供了采用放疗与环氧合酶－2抑制剂联合治疗或预防哺乳动物肿瘤疾病的方法。
文档编号C07K5/023GK1398189SQ99816063
公开日2003年2月19日 申请日期1999年12月22日 优先权日1998年12月23日
发明者J·P·麦基尔恩, J·L·马斯费雷尔, L·米拉斯 申请人:G.D.西尔公司, 德州系统工程大学董事会