专利名称：低取代羟丙基纤维素的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有良好成粒特性和片剂特征的低取代羟丙基纤维素。
羟丙基纤维素是非离子聚合物，该聚合物是通过使所构成纤维素的葡萄糖(C6H10O5)单元的羟基与羟丙基的羟基醚化的衍生物，该羟丙基纤维素由于其不同特征应用在广泛领域。
通常，羟丙基纤维素是羟丙氧基含量为50-80％重量的化合物。一种羟丙氧基含量为5.0-1.6％重量的化合物被称为“低取代羟丙基纤维素”，其特性不同于普通的羟丙基纤维素的特性。
它们之间的一个区别点为溶水性。具体说，羟丙基纤维素溶于水，低取代羟丙基纤维素不溶于水，但吸水后膨胀。利用该特征，低取代羟丙基纤维素主要用作制备口服固体药品的崩解剂。
另外，因为低取代羟丙基纤维素成纤维状形态，所以能够增加片剂的硬度，可作为干粘合剂。而且，因为低取代羟丙基纤维素与水揉合的混合物具有粘性，所以也可以作为湿粘合剂使用。
一般利用湿成粒作用来改善低流动性的未经加工的粉末材料的流动性。但是，最终颗粒状制品的特征(即颗粒尺寸的分布和强度)，硬度及形成片剂的崩解性能主要受粘合剂特性的影响。
在低取代羟丙基纤维素中，其取代程度和颗粒尺寸已被认为是影响其粘合特性的主要因素。然而一直公认的是，即使控制这些因素，片剂也可能因成粒过快而使分解缓慢，或者也可能因成粒特性不合格而使片剂的硬度减小。
为了克服现有技术中的缺陷，本发明人在深入的研究后发现，低取代羟丙基纤维素的聚合度或分子量影响湿成粒过程中的粘合性。本发明正是基于这一发现才得以实现。
也就是说，本发明提供了一种羟丙氧基含量为5.0-16.0％重量的低取代羟丙基纤维素，并且其表观平均聚合度为350-700。
通过使用本发明的低取代羟丙基纤维素，能够得到良好的成粒特性和片剂性能。
下面详细描述本发明。
本发明的低取代羟丙基纤维素含有重量为5.0-16.0％的羟丙氧基。
根据“日本药典”中“低取代羟丙基纤维素”索引下描述的定量测定的方法，测定羟丙氧基的含量。
现在描述本发明中的低取代羟丙基纤维素的表观平均聚合度。
一般认为普通粘合性的聚合度(或分子量)影响其粘合力。这被认为是由于下述原因，即粘合剂只有溶解于一种溶剂例如水中后，才能发挥粘合作用，最终溶液的粘性取决于聚合度。但是，因为低取代羟丙基纤维素甚至在湿成粒的情况下也不溶于溶剂，所以认为它的聚合度与成粒特性没有直接关系。因此，目前还没有人研究聚合度(或分子量)和低取代羟丙基纤维素的成粒特性之间的关系。
现在，本发明意外地发现即使低取代羟丙基纤维素不溶于溶剂，具有特定聚合度的低取代羟丙基纤维素也能提供稳定的成粒特性。其原因被认为在于低取代羟丙基纤维素通过不同于一般粘合剂的化学反应机理呈现粘合性。
在本发明中，当根据类似于如在正式纲要(ASTM D1795-62)中描述的用于测定构成低取代羟丙基纤维素原材料的纤维素(浆粕)的聚合度的方法测定时把低取代羟丙基纤维素的表观平均聚合度作为一个要测量的表现平均聚合度的计算值。
该方法包括根据铜-乙二胺试剂溶液中的样品溶液的动力学粘度值和溶剂的动力学粘度值，获得一个相对粘度值；根据这个相对粘度值计算出特性粘度值；再将该特性粘度值乘以一个系数以确定平均聚合度。因为此方法中所用的系数是对纤维素确定的系数，所以对低取代羟丙基纤维素必须确定另一个系数。但是，低取代羟丙基纤维素是一种仅加入微量取代基的化合物。另外，如果根据与纤维素对比没有本质的区别的假设，便可通过直接使用纤维素的系数而确定表观平均聚合度。
本发明的低取代羟丙基纤维素的表观平均聚合度为350-700，最好为400-600。在制备低取代羟丙基纤维素的过程中，通过原材料的聚合度，反应温度，反应时间和其他参数，能够适当地控制表现平均聚合度。如果表观平均聚合度小于350，则通过搅拌可使成粒提前到反常范畴，从而导致成粒制品的强度增加，因此使由其所成的片剂的崩解时间延长。另一方面，如果表观平均聚合度大于700，则不能令人满意地成粒，导致成粒制品的强度不足，由此使由其所成的片剂的硬度不足。
除了上述特征，本发明的低取代羟丙基纤维素的体积平均颗粒尺寸(直径)最好为10-100μm，是使用干燥式激光衍射的方法测量的。如果平均颗粒尺寸小于该范围，则低取代羟丙基纤维素已被强力粉化得很难得到350-700的表观平均聚合度，由此，在湿成粒的情况下能够非正常地提高粘合性。另一方面，如果平均颗粒尺寸大于该范围，则低取代羟丙基纤维素不适合湿成粒。顺言之，干燥式激光衍射方法是指用激光射在由压缩空气喷射出的粉末上，根据衍射强度计算出体积平均颗粒尺寸的方法。Rodos&Helos，Inc.生产的激光衍射型颗粒尺寸分析器是该方法使用的仪器的范例。例如，根据由Funtai Kogakukai和Nippon Funtai Kogyogijutsu Koyokai编辑的，由Nikkei Gijutsu ToshoCo.，Ltd.1985年出版的“Kaitei Zoho Funtai Bussei Zusetsu(粉末特征示例的修正和扩大版本)”的第88页，根据公式{∑(nD3)/∑n}1/3计算出体积平均颗粒尺寸，其中D为颗粒直径，n为具有该颗粒直径的颗粒数目，∑n为颗粒的总数目。
另外，体积密度(致密化的)最好为0.4-0.8g/ml。如果体积密度(致密化的)小于0.4g/ml，则低取代羟丙基纤维素的流动性较低，因而不适合于实用的目的。另一方面，如果体积密度(致密化的)大于0.8g/ml，则低取代羟丙基纤维素在压紧状态下达不到足够的硬度。
可以根据以下方式测定出体积密度。将一个样品从23cm高处通过JIS(日本工业标准)22目(710μm)筛子均匀地倒入直径为5.03cm，高为5.03cm(容积为100ml)的圆柱形容器中。当上表面成为水平后，在容器上加特定用途的瓶盖，在该瓶盖上连有由Hosokawa Micron Corporation生产的粉末测试器，粉末累计至其上边缘。随后，在1.8cm处轻轻敲打容器180次。此后，打开瓶盖，使粉末在容器上边缘成为水平，并秤重。此状态的测定值认为是体积密度。此过程中还可使用由Hosokawa Micron Corporation生产的粉末测试器(P T-D)。
本发明的低取代羟丙基纤维素的成粒方法并没有特殊的限制，可以使用任何现有技术中的方法。
类似地，将本发明的低取代羟丙基纤维素形成片剂的方法也没有任何特殊的限制，可以使用任何现有技术中的方法。
除了本发明的低取代羟丙基纤维素，片剂可以包含如有效成分，润滑剂(如硬脂酸镁)，赋形剂(如谷物淀粉和乳糖)和其它崩解剂和粘合剂。尽管在片剂中本发明的低取代羟丙基纤维素的含量没有特殊的限制，但最好使其重量为5-50％。下面参照实施例对比实例更具体的描述本发明。但是，本发明并不仅限于这些实施例。
例1将木浆粕浸泡在49wt％的氢氧化钠水溶液中，然后压制得到碱性纤维素。将800克(800g)碱性纤维素装入反应器，用氮气替换空气。当加入85.6克的环氧丙烷之后，最终的混合物在40℃搅拌1小时，再在70°C搅拌1小时，发生反应。将反应混合物注入到含有2公升65℃的热水的5公升的双臂捏合机中，捏合约10分钟，随后用乙酸中和以使反应产物结晶。将该反应产物用90℃的热水清洗，通过压制使其脱水，烘干，随后用高速旋转冲击粉磨器粉化，以得到含有11.0％重量的羟丙氧基的低取代羟丙基纤维素，其表观平均聚合度为530。
例2-5和对比实例1-3用与例1相同的方法制备低取代羟丙基纤维素，不同之处在于羟丙氧基含量和表观平均聚合度有变化。表1示出了得到的结果。
对在上述实施例和对比实例中得到的低取代羟丙基纤维素在下述情况下测量。
1)通过搅拌成粒将70％重量的乳糖和30％重量的低取代羟丙基纤维素混合，将200g的该混合物放入搅拌成粒机(由Powrex Corporation生产的竖直的成粒机VG-25)，通过将羟丙基纤维素(由Nippon Soda Co.，K、Ltd.生产的140g1wt％的HPC-L水溶液)作为粘合剂而进行搅拌成粒。将粒状产物在60℃的温度下过夜放置而干燥。用筛分分析颗粒尺寸的分布，并根据该分布确定平均颗粒尺寸。
2)成片实验将粒状产物与重量为0.5％的硬脂酸镁混合，用旋转成片机将该混合物(在成片压力为1吨情况下)压片(直径为8mm)。用Erweka硬度测试机测定片剂的硬度，根据日本药典中所述的方法测定崩解的时间。所得到的结果如表1所示。
从表1中可知，表观平均聚合度值在350-700范围中的低取代羟丙基纤维素具有良好的成粒特征和片剂特征。
表1
(注1)“羟丙氧基含量”是根据日本药典测定的。
(注2)“表观平均聚合度”是根据ASTMD1795-62测定的。
(注3)“粒状产物的平均颗粒尺寸”是用由Rodos&Helos，Inc.生产的激光衍射型微粒尺寸分析机测定的。
权利要求
1.一种低取代羟丙基纤维素，它含有重量为5.0-16.0％的羟丙氧基，并且其表观平均聚合度为350-700。
2.根据权利要求1所述的低取代羟丙基纤维素，其特征在于所述低取代羟丙基纤维素的表观平均聚合度为400-600。
3.根据权利要求1或2所述的低取代羟丙基纤维素，其特征在于在干式激光衍射方法中，低取代羟丙基纤维素的体积平均颗粒尺寸为10-100μm。
4.根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的低取代羟丙基纤维素，其特征在于低取代羟丙基纤维素的致密的体积密度为0.4-0.8g/ml。
全文摘要
本发明提供了一种低取代羟丙基纤维素,它具有较好的成粒特性和片剂特性。尤其还提供了一种低取代羟丙基纤维素,它含有重量为5.0—16.0%的羟丙氧基,它的表观平均聚合度为350—700。
文档编号C08B11/08GK1275405SQ0011829
公开日2000年12月6日 申请日期2000年5月18日 优先权日1999年5月18日
发明者尾原荣 申请人:信越化学工业株式会社