专利名称：一种几丁聚糖脂复合物的制造方法
技术领域：
本发明属于生物材料领域的一种几丁聚糖脂复合物的制造方法。
背景技术：
几丁聚糖是一种天然生物多糖，具有资源量大、生物可降解、稳定性好、生物亲和性好、安全无毒性等优点。几丁聚糖在兼性分子材料的研究中已经受到重视，现有的研究发明中，曾有采用非共价键的方法研究了几丁聚糖脂复合物，例如将几丁聚糖在溶液中和离子型表面活性剂十二烷基磺酸钠可以结合成为复合物，这种复合物不够稳定；又有报道用聚乙烯醇(PEG)共价连接到几丁聚糖分子中，形成的复合材料，这种材料对pH有敏感性，对疏水性药物携载能力差；有报道4碳以下脂肪酸与几丁聚糖结合形成几丁聚糖复合物，由于疏水基太短，在应用中有一定的缺陷。4碳以上，特别是长链的脂肪酸和几丁聚糖共价复合物的制备方法尚没有见到，而这类材料在现代包装技术领域中，特别是纳米微胶囊包装材料中是非常重要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种几丁聚糖脂复合物的制造方法，以弥补已有技术的不足。
本发明采用几丁质(chitin)衍生物和脂肪酸衍生物为原料，其具体方法是先将其分别溶解得到几丁质衍生物的溶液和脂肪酸衍生物的溶液。再将脂肪酸衍生物溶液和几丁质衍生物溶液进行混合反应，并向其中加入催化剂和控制反应的浓度、温度、酸碱度和反应时间，形成反应中间体，再加碱性试剂终止化学反应，即得到几丁聚糖共价复合物的产物和反应物的混合液，最后将其分离纯化，干燥得到固体产品几丁聚糖脂复合物。
本发明具有操作方便，制备技术工艺简便和制造成本低廉等优点。本发明对原材料有广泛的适用性，所有具有游离氨基的几丁质衍生物均可以适用本发明；本发明对脂肪酸衍生物也有广泛的适用性，适用于具有可以与伯氨基相结合的一切脂肪酸和脂肪酸衍生物。因此，本发明不但适合已有发明技术中4碳以下有机酸的反应，更主要是用于长链脂肪酸分子形成几丁聚糖复合物。本发明的重要意义还在于该材料是共价结合的复合物，稳定性能好；本发明材料可以产生自我分子聚集，可用来制造疏水性药物的分散剂；还可以有形成胶囊状分子束的功能，是开发纳米药物胶囊的可选材料。本发明是以几丁聚糖衍生物和4碳以上的脂肪酸衍生物为原料制备兼性高分子材料。本发明制造的新材料安全无毒副作用、具有良好的生物相容性、生物可降解性、成膜性能好等特点，是几丁聚糖衍生物中的新成员。本发明在医药、医用材料、食品、化妆品、环保、农业等许多方面具有良好的研究和开发应用前景，因此，该发明技术具有很好经济开发潜力。
具体实施例方式本发明采用几丁质(chitin)衍生物和脂肪酸衍生物为原料，先分别溶解得到几丁质衍生物的溶液和脂肪酸衍生物的溶液，几丁聚糖衍生物溶液的浓度是0.1％-10％，脂肪酸衍生物的添加量是几丁聚糖衍生物的0.1-2倍，且本发明所要求的几丁质衍生物的脱乙酰度范围是50％-100％；再将脂肪酸衍生物溶液和几丁质衍生物溶液进行混合反应，并向其中加入表面活性剂或催化剂或表面活性剂及控制反应的浓度、温度、酸碱度和反应时间，形成反应中间体；或再加碱性试剂或含有氨的有机溶剂以终止化学反应，即得到几丁聚糖共价复合物的产物和反应物的混合液，最后将其分离纯化，干燥得到固体产品几丁聚糖脂复合物。
上述脂肪酸衍生物溶液和几丁聚糖衍生物溶液混合后加入表面活性剂或催化剂形成两种反应物的混合物；进一步可以通过调节溶液的pH值、搅拌、反应时间、反应温度；形成糖脂复合物中间体的溶液的酸碱度可以是pH2-8；搅拌速度可以是10转/分钟-80转/分钟，反应时间可以是0.5-56小时。反应温度可以是5-70℃；为了加速形成中间体，可加入反应的催化剂，催化剂可以是EDC[全名N-ethyl-N′-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide]或DCC(全名Dicyclohexylcarbodiimide)，使用量可以是脂肪酸衍生物的0.1-1.5倍，反应时间可以缩短到0.5-32小时。
上述形成的几丁聚糖脂复合物中间体进行到约28小时-48小时时终止化学反应，以使反应的中间产物可以转化为几丁聚糖脂共价复合物。进一步可以通过加入碱性试剂或加入含有氨的有机溶剂以终止化学反应。所使用的碱性试剂可以是碳酸氢铵、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾等；所使用的含氨的有机溶剂可以是氨水和甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、二甲亚砜的混合液，氨在有机溶剂中的比例是1-10％。
考虑到本发明反应体系中形成的几丁聚糖脂复合物溶液中含有大量的杂质，而且，几丁聚糖脂复合物的产物部分处于沉淀状态，还有部分产物处于溶解状态，需要从混合溶液中分离纯化出来。分离可以是直接过滤的方式或离心的方式；也可以是加入1-3倍体积的甲醇、丙酮或乙醇，形成沉淀后进行离心或过滤出来。进一步将得到的糖脂复合物进行干燥便得到糖脂复合物制品。
本发明的几丁聚糖衍生物可以包括部分脱乙酰基几丁质、全部脱乙酰基几丁质(即几丁聚糖)、羧甲基几丁聚糖、羟乙基几丁聚糖、羟丙基几丁聚糖、几丁聚糖季氨盐、聚乙烯醇接枝几丁聚糖等；所指的脂肪酸衍生物包括脂肪酸在内，通常要求脂肪酸衍生物分子的脂肪酸基的碳链在4碳以上，所指的脂肪酸是包括饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸；也可以是带羧基的类脂或类脂的衍生物如胆酸、去鹅氧胆酸等类；还包括有利于该制备反应的其它脂肪酸衍生物如脂肪酸盐、脂肪酸酰氯、脂肪酸缩水甘油醚、脂肪酸环氧甘油醚等。
再以下几个具体实施例为例进一步给出本发明的制造方法。
实施例实施例1.梭子蟹壳来源的脱乙酰几丁质1g，分子量20.5KDa，脱乙酰度92.5％。加入99ml含1.5g冰乙酸的去离子水溶液，搅拌溶解；再滴加混合10％的去鹅氧胆酸的甲醇溶液10ml，搅拌均匀；然后加入EDC 0.5g，继续搅拌29小时；加入氨水40ml，搅拌终止；加入甲醇200ml使产物形成沉淀；抽滤，用蒸馏水洗涤5次，冰冻干燥50小时，得产品，收率98％。
实施例2.羧甲基几丁聚糖1g，分子量30.5KDa，脱乙酰度98.5％，羧甲基取代度0.9，加入100ml去离子水搅拌溶解，加入5％的油酸的甲醇溶液10ml混合；搅拌均匀；然后加入DCC 0.5g，再继续搅拌40小时；然后加入氨水40ml，搅拌终止，加入乙醇200ml，抽滤，用乙醇洗涤5次，冰冻干燥50小时，得产品，收率97.1％。
实施例3.几丁聚糖1g，分子量20.5KDa，脱乙酰度92.5％，加入95ml乙酸溶液(乙酸浓度.0.5％)搅拌溶解；加入十二烷基三甲基氯化铵0.2g搅拌混合均匀；滴加1.6g油酸甘油缩水醚；搅拌混合均匀；继续搅拌42小时；然后加入氨水40ml，搅拌终止反应；加入丙酮200ml，抽滤，用蒸馏水洗涤5次，真空干燥50小时，得产品，收率99.2％。
实施例4.羟乙基几丁聚糖1g，分子量20.5KDa，脱乙酰度92.5％，加入含10ml去离子水、0.1g氢氧化纳和82.5ml异丙醇的溶液，搅拌溶解；滴加1.8g油酸甘油缩水醚，混合均匀；继续搅拌28小时；然后加入氨水40ml，搅拌终止反应，加入丙酮200ml以沉淀产物，抽滤，丙酮洗涤5次，真空干燥50小时，得产品，收率99.2％。
权利要求
1.一种几丁聚糖脂复合物的制造方法，其特征是先分别将几丁质衍生物和脂肪酸衍生物学溶解得到溶液，几丁聚糖衍生物溶液的浓度是0.1％-10％，脂肪酸衍生物的添加量是几丁聚糖衍生物的0.1-2倍，且几丁质衍生物中所含的脱乙酰度范围是50％-100％；再将脂肪酸衍生物溶液和几丁质衍生物溶液进行混合反应，并向其中加入表面活性剂或相转移催化剂及控制反应的浓度、温度、酸碱度和反应时间，形成反应中间体；或再加碱性试剂或含有氨的有机溶剂以终止化学反应，即得到几丁聚糖共价复合物的产物和反应物的混合液，最后将其分离纯化，干燥得到固体产品几丁聚糖脂复合物。
2.如权利要求1所述的一种几丁聚糖脂复合物的制造方法，其特征是上述催化剂可以是EDC或DCC，使用量可以是脂肪酸衍生物的0.1-1.5倍。
3.如权利要求1所述的一种几丁聚糖脂复合物的制造方法，其特征是上述碱性试剂可以是碳酸氢铵、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾。
4.如权利要求1所述的一种几丁聚糖脂复合物的制造方法，其特征是上述含氨的有机溶剂可以是氨水和甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、二甲亚砜的混合液，氨在有机溶剂中的比例是1-10％。
5.如权利要求1所述的一种几丁聚糖脂复合物的制造方法，其特征是上述几丁聚糖衍生物可以包括部分脱乙酰基几丁质、全部脱乙酰基几丁质、羧甲基几丁聚糖、羟乙基几丁聚糖、羟丙基几丁聚糖、几丁聚糖季氨盐、聚乙烯醇接枝几丁聚糖。
6.如权利要求1所述的一种几丁聚糖脂复合物的制造方法，其特征是上述的脂肪酸衍生物包括脂肪酸在内，通常要求脂肪酸衍生物分子的脂肪酸基的碳链在4碳以上，所指的脂肪酸是包括饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸。
7.如权利要求1所述的一种几丁聚糖脂复合物的制造方法，其特征是上述的脂肪酸衍生物也可以是带羧基的类脂或类脂的衍生物如胆酸、去鹅氧胆酸等类。
8.如权利要求1所述的一种几丁聚糖脂复合物的制造方法，其特征是上述的脂肪酸衍生物还包括有利于该制备反应的其它脂肪酸衍生物如脂肪酸盐、脂肪酸酰氯、脂肪酸缩水甘油醚、脂肪酸环氧甘油醚。
全文摘要
一种几丁聚糖脂复合物的制造方法，是先将几丁质衍生物和脂肪酸衍生物分别溶解得溶液，再将脂肪酸衍生物溶液和几丁质衍生物溶液进行混合反应，并向其中加入催化剂控制反应的浓度、温度、酸碱度和反应时间，形成反应中间体，再加碱性试剂终止化学反应，即得到几丁聚糖共价复合物的产物和反应物的混合液，最后将其分离纯化，干燥得到固体产品几丁聚糖脂复合物。本发明具有操作方便，制备技术工艺简便和制造成本低廉等优点。其新材料安全无毒副作用、具有良好的生物相容性、生物可降解性、成膜性能好等特点，在医药、医用材料、食品、化妆品、环保、农业等许多方面具有良好的开发应用前景，且对原材料有广泛的适用性。
文档编号C08B37/00GK1554668SQ20031011467
公开日2004年12月15日 申请日期2003年12月26日 优先权日2003年12月26日
发明者陈西广, 刘晨光, 刘成圣, 孟祥红, 于乐军 申请人:中国海洋大学