专利名称：1－乙烯基吡咯烷－2－酮/酯共聚物的制作方法
技术领域：
本发明涉及1-乙烯基吡咯烷-2-酮/酯共聚物。
背景技术：
由于使用简易性和药物耗尽后解释问题的消除，以薄层、针状、微米和纳米球形形式的基于生物可降解聚合物的经控制释放的药物系统不断变得更加重要。在这方面，可将基质设计成在某段时间后分解为生物可消除和非毒性的产物，结果经由正常排泄途径从体内完全消除。
这种技术主要用于具有潜在较大治疗效用的肽和蛋白，但如果照此投药，那么在体内将具有极短的平均存在时间，因此损害其实际适用性。
然而，如果插入控制释放的系统中，那么在这些蛋白性药物中有许多得到极佳结果或将得到极佳结果，因此确保其以控制动力学释放到生物体，以便甚至超出其消除速率，因此其可长时期维持在生物流体中的最佳浓度下。
包含最常用的控制释放系统的生物可降解聚合物是以聚酯为主的聚合物，其中尤其重要的是乙醇酸与乳酸的共聚物，当前称作PLGA。不经常考虑的是不同于PLGA、聚碳酸酯、聚酸酐、聚原酸酯等的聚酯。
并入蛋白性药物的生物可降解控制释放系统中通常存在的一个问题是这些后者对将其并入的基质的亲和性较差，它们与基质间具有不足或无化学或物理相互作用。此一方面使基质中的均匀分散产生难度，且另一方面造成释放动力学严重无规律。详细来说，可出现称作“突发(out-burst)”的现象，其实际上由将含有药物的生物可降解装置插入身体后立即释放药物的一部分组成。
突发现象以两种方式造成损害。一方面，由于通过迅速分离药物也会迅速消除，因此为维持最佳治疗水平，大部分药物随着时间的过去损失。另一方面，体内迅速摄入相对大含量的药物可导致不需要的负效应。
突发现象是由于以下事实与基质不十分相容(意即易混溶)的部分药物在装置表面附近积聚而不是均匀地分散到装置内且因此从所述表面迅速分离。
明显表明存在研究新生物可降解基质的目标需要，所述基质在降解时转化成生物可消除且确实无毒的产物，与此同时与肽性或蛋白性药物具有更大的亲和性。
如通常已知的聚-N-乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯基吡咯烷酮(下文简称PVP)与许多物质络合的能力和其非毒性是众所周知的。由于其特性，此聚合物广泛用作许多食物及医药应用(用以外敷或口服用途)中的成份。
此聚合物的特征尤其在于具有下式 过去，高分子量的PVP广泛用于也供全身使用的药物中，尤其是(在水溶液中)作为血浆代用液。
然而，由于发现此聚合物不可生物降解，因此高分子量PVP的此用途及所有体内用途都已终止，且如果其为高分子量，意即，大于肾脏过滤的阈值(对于PVP，阈值约为分子量40,000)，那么其不再消除且无限期地保留在体内，然而其在体内不会产生任何种类的毒性作用。
然而，最近已建立获得分子量介于1,000与10,000之间(远低于肾脏消除阈值)且在一端具有羧基(也以甲酯或乙酯形式)或羟基官能团的寡聚性PVP的合成方法(F.M.Veronese，L.Sartore，P.Caliceti，O.Schiavon，E.Ranucci，P.Ferruti，J.Bioact.Compat.Polym.1990，5，167；P.Caliceti，O.Schiavon，F.M.Veronese，L.Sartore，E.Ranucci，R.Ferruti，J.Bioact.Compat.Polym.1995，10，103；E.Ranucci，G.Spagnoli，F.Bignotti，L.Sartore，P.Ferruti，P.Caliceti，O.Schiavon，F.M.Veronese，Macromol.Chem.Phys.，1995，196，763)。
这些共聚物的特征尤其在于具有下式
此外，已使用相同技术插入内酯官能团(M.Tarabic，E.Ranucci，Macromol.Biosci.2001，1，126)。
发明内容
本专利申请案的一方面由以通过引入短PVP链改性的聚酯形式的生物可降解和完全可生物消除聚合物产物组成，这确保了其与许多传统性或蛋白性药物的高亲和性。更具体来说，其涉及借助酯键与寡聚性PVP连接且因此根据定义在体内可溶的聚酯。这确保了新材料的完全生物可降解性，所述新材料一旦插入人体中便随着时间转化成简单酸和醇并转化成起始寡聚性PVP，这些都可容易地生物消除。
本发明也涉及制备所述共聚物和含有其的组合物的方法。
图1报道根据本发明的分枝或超分枝共聚物的示意性表示式，其中PVP区段位于分枝末端。
图2报道根据本发明的分枝或超分枝共聚物的示意性表示，所述共聚物具有PVP区段和从单羧酸或单羟基化醇衍生的残基。
具体实施例方式
因此，本发明提供其中存在聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)结构的区段“A”和聚酯结构的区段“B”的区段共聚物。
所述共聚物可呈现各种构型，例如以A-B类型的两个嵌段的直链共聚物形式存在，其具有如下类型的结构PVP-COO-(R3-COO)nH，其中n是介于5与500之间、优选地介于15与150之间的数字，且R3是含有1到12个碳原子、优选地1到6个碳原子的直链或支链烃链；或具有如下类型的结构PVP-(OOC-R3)nOH，其中n是介于5与500之间、优选地介于15与150之间的数字，且R3是含有1到12个碳原子、优选地1到6个碳原子的直链或支链烃链。
或者，本发明的共聚物可为A-B-A类型的三个嵌段的直链类型，尤其是下式PVP-COO-(R1-OOCR2COO)n-R1-OOC-PVP，其中n是介于5与500之间、优选地介于10与100之间的数字，且R1和R2是含有1到25个碳原子、优选地1到8个碳原子的相同或不同直链或支链烃链；或下式PVP-(OOC-R1-COOR2)nOOCR1COO-PVP其中n是介于5与300之间、优选地介于10与100之间的数字，且R1和R2如上所述。
本发明的共聚物也可为分枝或超分枝的，其中PVP区段位于支链的末端。图1中给出此类型共聚物的示意性和解释性说明，其中A是聚乙烯基吡咯烷酮，D是从多元羧酸或多元醇衍生的残基，其中所述羟基或羧基官能团至少为3个，(BC)表示B聚酯区段的重复单元，且n包含于2与200之间。
PVP区段或从单羧酸R-COOH或R-OH类型的单羟基化醇衍生的残基可位于支链的末端，其中R是含有1到25个碳原子、优选地1到8个碳原子的直链或支链烃链。图2中给出此类型共聚物的示意性和解释性说明，其中A表示聚乙烯基吡咯烷酮链，D是从多元羧酸或多元醇衍生的残基，所述羟基或羧基官能团至少为3个，(BC)表示B聚酯区段的重复单元，n包含于2与200之间，且E是单官能醇的残基。
或者，PVP区段或从二羧酸HOOC-R-COOH或HO-R-OH类型的二羟基化醇衍生的残基可位于支链的末端，其中R是如前所定义的直链或支链烃链。
分枝点优选地由具有介于3与12个之间、优选地介于3与6个之间的多个官能团(分别为羟基或羧基)的多元醇或多元羧酸残基组成。
分枝点与聚酯片段的数目之间的摩尔比是介于0.01与2之间、优选地介于0.1与1.5之间的数字，而分枝点与PVP片段的数目之间的摩尔比是介于0.01与100之间、优选地介于0.1与10之间的数字。
如果需要，本发明的共聚物，无论分枝还是高度分枝都可通过在链之间形成一定数目的连接而交联，因此使其不可溶和不可熔。
最后，共聚物可呈现出PVP区段一端梳形接枝到聚酯链上。
本发明的共聚物优选地具有分子量介于600与15,000之间、优选地介于1,000与6,000之间的PVP区段和以重量计介于5％与95％之间、优选地介于10％与50％之间的PVP含量。
共聚物的平均分子量介于10,000与1,000,000之间、优选地介于20,000与200,000之间。
本发明的共聚物可通过已知方法来制备。举例来说，以羟基化或羧基化PVP，所述制备方法由通过将单官能性化合物和尤其如上述在一端官能化的PVP寡聚物引入单体混合物中来修改经典的多官能性缩聚方法组成。
下列段落中给出形成所述方法的基础的理论考虑因素。
在所有涉及具有类型“a”和“b”补充官能团的单体(例如二酸和二醇)的缩聚反应中，可定义控制其进行的两个参数。这两个参数中的一个是两种类型官能团之间的初始化学计量比，由“r”表示，其中按照惯例，将不足官能团称作“a”，且作为计数器放置r＝Na0/Nb0其中下标“0”表示其涉及初始条件。根据定义，r显然≤1。
另一参数是反应程度，由“p”表示，其由不足官能团来计算，且定义如下p＝Na0-Na/Na0其中Na0表示观察时刻所存在的“a”类型官能团数目。因此根据定义，参数p也≤1。
可注意到高于某一称作“反应临界度”且表示为“pc”的p值，全部或部分涉及具有官能团大于2个(多官能缩聚反应))的单体的缩聚反应可产生交联和不可溶的产物。高于此反应程度，所述系统将丧失其移动性，且因此pc也称作“胶凝点”。
Flory和Stockmayer式给出对应于所述胶凝点的反应临界度pcpc=1{r[1+ρ(f-2)]}12----(1)]]>其中ρ是属于具有＞2个的官能团的单体的官能团“a”(称作af)与相同类型的总官能团(称作a0)的分数ρ=afa0----(2)]]>且r如上文是初始化学计量比，无论其是否含有多官能份额，其照例通过将较少官能团作为计数器来计算。
显然，在(1)中p(且因此也包括pc)和r相互对应。详细来说，将存在临界化学计量比rc在所述rc之上，系统可凝胶，但在所述rc之下时，系统无法凝胶。在r值＜rc时，无论p为何值，都获得分枝的而不是交联的聚合物，因此其作为在适当溶剂中可熔和可溶的标准。
通过使pc等于1，逻辑上可获得rc值。在此点上，根据定义，p值(且因此也包括pc)不会大于1。因此通过使p＝1，并解方程(1)，得出rrc=11+ρ(fA-2)----(3)]]>且如果ρ＝1，意即，如果多官能单体是唯一一个具有那种类型官能团的单体，那么方程(3)可简化为rc=1f-1----(4)]]>应认识到在单官能化合物存在时不能应用(1)。对于这些系统已详细描述了一个替代式，其在单官能化合物存在时也有效pc=1[r(fWA-1)(fWB-1)]12]]>其中fWA和fWB是所存在单体(包括单官能单体)的“重量”平均官能度，因此定义为
其中“fAJ”和“fBJ”分别表示类型“A”和类型“B”的每一单体的官能度，且NAJ和NBJ分别表示系统中其各自的摩尔数(见(例如)G.Odian“Principles ofPolymerization”第三版，John Wiley & Sons，USA，1991)。
在这种状况下，可再次将临界比rc定义为大于其时系统可凝胶，但小于其时系统无法凝胶。此可通过使pc等于1来确定。因此rc=1(fWA-1)(fWB-1)---(6)]]>本发明的一方面是从单官能化PVP寡聚物开始合成经PVP改性的缩聚物，根据便利，所述缩聚物甚至在最大反应程度下也是超分枝的(而不是交联的)且因此仍可熔和可溶，或或多或少交联的。
此结果可通过适当测量试剂以使得r值分别低于或高于如方程(6)中所定义的rc来获得，向多官能性缩聚系统(例如(但非排他地)多官能性聚酯)加入单官能性化合物(其中必需(但非排他地)在一端官能化的PVP寡聚物)用于此目的。
在这些系统中，出于本发明的目的，将在一端以羟基或羧基(也以甲酯或乙酯的形式)官能化的寡聚性PVP用作单官能性共聚单体(宏单体)，二醇或二羧酸用作双官能性共聚单体，且多元醇或多元羧酸用作多官能性共聚单体。
此技术使待获得的产物具有聚酯-PVP嵌段共聚物的特性，所述聚酯-PVP嵌段共聚物具有超分枝分子架构，进而聚乙烯基吡咯烷酮结构的区段位于分枝末端，起到“包围”它们的作用。
因此，为获得其中每个分子上存在许多PVP区段的共聚物，可能从在一端单官能化的PVP寡聚物开始，而在常规的涉及二醇和二羧酸的直链缩聚反应中，从相同寡聚物开始，每个聚合物链只可引入两个PVP区段。
接下来通过将单酸和单醇作为共聚单体引入到单官能化PVP寡聚物，一些分枝将通过其残基终止，且一些分枝通过PVP区段终止。此表示产物的PVP的重量可在大范围内变化。
以此技术，可易于获得分子量非常高的产物，同时仍可溶和可熔。可达成此的限制条件为单体之间的初始摩尔比接近而不超过临界比rc。
或者，可获得由于PVP含量而在水中不可溶但仍可膨胀的交联产物，其限制条件为单体之间的初始摩尔比超过临界比rc。
详细来说，前述具有位于分枝末端的PVP区段的分枝或超分枝共聚物是使以可变比例的下列各物的混合物实现缩聚反应来制备的a)在一端以视情况以甲酯或乙酯形式的羟基或羧基单官能化的PVPb)二羧酸和二醇；c)具有至少3个羟基或羧基官能团的多元醇或多元羧酸；其限制条件为
i)当所述共聚物未交联时“r”＜rc；ii)当所述共聚物交联时“r”＞rc。
详细来说，分枝或超分枝共聚物是以包含以各种比例的下列各物的混合物实现缩聚反应的方法来制备的，所述分枝或超分枝共聚物具有位于其分枝末端的PVP区段和从单羧酸R-COOH或R-OH类型的单羟基化醇衍生的残基，其中R是含有1到25个碳原子的直链或支链烃链a)在一端以视情况以甲酯或乙酯形式的羟基或羧基单官能化的PVP；b)二羧酸和二醇；c)具有至少3个羟基或羧基官能团的多元醇或多元羧酸；d)R-COOH类型的单羧酸或ROH类型的单羟基化醇，其中R具有前述意义；其限制条件为i)当所述共聚物未交联时“r”＜rc；ii)当所述共聚物交联时“r”＞rc。
优选地在前述方法中-二醇和二酸分别具有通式HO-R2-OH和HOOC-R1-COOH，其中R1和R2为含有1到25个碳原子、更优选地1到8个碳原子的相同或不同直链或支链烃链。
-多元醇或多元羧酸每分子分别具有介于3与12个之间、优选地介于3与6个之间的羟基或羧基官能团。
也可能通过逐渐降低ρ比以获得分枝较少的产物来以相反方向进行。
如果不将多官能性单体引入反应混合物，那么ρ＝0。此表示双官能缩聚反应的存在和所获聚合物不具有分枝且因此为直链。向单体混合物引入一些单官能化PVP寡聚物，这些将构成链终端，且将获得A-B类型的两区段直链共聚物，其一区段(A)具有PVP特征且另一区段(B)具有聚酯特征，或获得ABA类型的三区段直链共聚物，其PVP区段位于两端。
详细来说，根据本发明的A-B类型共聚物是以一种包含使在一端以羟基或羧基官能团终止的PVP分别与下列各物实现缩聚反应的方法来制备的-在单醇或单羧酸或交替存在下的二酸或二醇；
-羟基羧酸或视情况其环状衍生物；其限制条件为OH官能团总摩尔量/COOH官能团总摩尔量的比＝1。
举例来说，为制备下式共聚物PVP-COO-(R3-COO)nH，或式PVP-(OOC-R3)nOH，在一端以羟基或羧基(也以甲酯或乙酯形式)单官能化的PVP与如下类型的羟基羧酸之间进行缩聚反应HO-R3-COOH其中R3是具有数且介于1与12个之间、优选地介于1与6个之间的碳原子的直链或支链烃链。
或者，实现开环聚合反应，所述开环聚合反应通过在一端以羟基或羧基(也以甲酯或乙酯形式)单官能化的PVP开始且涉及羟基羧酸HO-R3-COOH的环状衍生物(诸如内酯、乙交酯或丙交酯)。
详细来说，ABA类型的共聚物是以一种包含使在一端以羟基或羧基官能团终止的PVP与二酸或二醇实现缩聚反应的方法制备的，其限制条件为OH官能团总摩尔量/COOH官能团总摩尔量的比＝1。
举例来说，为制备其中结构为如下类型的共聚物PVP-COO-(R1-OOCR2COO)n-R1-OOC-PVP，或类型PVP-(OOC-R1-COOR2)nOOCR1COO-PVP，其中n是介于5与300之间、优选地介于10与100之间的数字，且R1和R2可为相同或不同的，且是具有1到25个碳原子、优选地1到8个碳原子的直链或支链烃链，所述缩聚反应对在一端以视情况以甲酯或乙酯形式的羟基或羧基单官能化的PVP与通式分别为HOOC-R1-COOH和HO-R2-OH的二羧酸和二醇的混合物进行，其中R1和R2具有前述意义。
以在一端含有内酯官能团的PVP，所述制备方法由使用单独或与其它内酯混合的因此官能化为宏单体的PVP来改进经典的开环内酯聚合反应组成。以此方法获得“梳形”共聚物，其中PVP链从直链聚酯链突出，且所得产物可视PVP含量而可溶于水或不溶于水。此类型方法在实例2中说明，其中开环聚合反应在γ-丁内酯存在下使用以γ-丁内酯终止的PVP进行。
为回收聚合物，通过旋转蒸发器将反应混合物体积减少到约200ml，接着在磁力搅拌下沉淀于600ml冷醚中。通过Buckner漏斗将其过滤，溶于100ml二氯甲烷中，并在磁力搅拌下再沉淀于300ml冷Et2O中。通过Buckner漏斗将其过滤，并在氮气流下将所获PVP-COOMe聚合物干燥；通过SEC表征粗产物(数据于表1中给出)。
b)制备羧基化PVP(PVP 2 COOH)将PVP 2 COOMe聚合物溶于具有5∶1的氢氧化钠的摩尔过量的0.1M氢氧化钠水溶液中，并在磁力搅拌下放置16小时。接着加入0.1M的HCl，直到pH值＝2.5。
通过Amicon超滤(3次通过具有3000个标称截断的纤维膜)来纯化产物并将其冻干。通过SEC表征最终产物(数据于表2中给出)。
产率80.5％。
表2通过SEC获得的PVP 2 COOMe和PVP 2 COOH的分子量数据
1.2制各缩聚物起始物质表3中给出所使用的起始物质和其各自的数量。
表3用于制备缩聚物的起始物质和其数量
当完成所有添加时，系统含有1.2003摩尔的COOH(多数羧基在最初掩蔽为酸酐无关紧要)和1.8摩尔的OH，其中0.6摩尔OH属于三功能性的(甘油)。在Stockmayer式中，ρ＝0.332且因此rc＝0.751。最初的化学计量比为0.667，低于rc。因此，所述系统将提供超分枝产物而不是交联产物。
程序a)将甘油和PVP 2 COOH引入反应器；加入一小滴98％的硫酸，并将混合物在封闭容器中加热到110℃历时5小时。此程序将PVP 2 COOH转化成其甘油酯。
b)冷却后，将琥珀酸酐加到前述混合物中，并将所述系统放置于轻微氮压下。将其再次加热到100℃历时2小时，接着再次加入一小滴98％的硫酸。此程序将所存在的产物(过量甘油和PVP 2 COOH甘油酯)转化成各自半琥珀酸酯。在此时，在氮气流下引入己二醇。
现在所述系统由半琥珀酸甘油酯(0.197mol)、二琥珀酸PVP 2 COOH甘油酯(0.003mol)与1，6-己二醇(0.60mol)的混合物组成。
由于反酯化反应以及酯化反应都活跃地发生，因此加入的方式并不影响计算(见上文)，但会防止初始阶段甘油的损失，因此有利于PVP 2 COOH完全插入所形成的聚合物结构。
c)加入己二醇后，再次在轻微氮压下，将温度升高到100℃历时16小时。现在将其于100℃氮流下放置1小时，接着在100℃下于真空下(0.2托)放置另外的4小时。此程序用于消除反应完成后所带来的副产物(水)。
d)最后，当仍在熔融状态时将产物从反应器移除。通过随时间冷却后，其凝固成蜡状固体。
产物在水中再膨胀，但并不溶解。实情为，其可溶于甲醇、乙醇、氯仿和乙酸乙酯中。30℃下，其在氯仿中的固有粘度为0.23dl/g。
实例2制备梳形共聚物，其中数目平均分子量为3500的PVP区段在一端接枝到聚酯链。
2.1制备以内酯官能团终止的PVP寡聚物(PVP-γ-丁内酯)将N-乙烯基-2-吡咯烷酮(2g，18.02毫摩尔)、γ-丁内酯(32ml，360mmol)和AIBN(20mg)于配有磁性搅拌器、制冷器和氮气入口管的2颈烧瓶中混合。经由三个连续抽空循环将溶液脱气，直到获得25mm Hg的压力，接着鼓入氮气。接着在70℃下于氮气氛下，将反应维持24小时，持续搅拌。此时间段后，通过冷却到周围温度来停止反应，并通过将所获固体残余物溶于最低量的CH2Cl2(3ml)且接着将其沉淀于Et2O中来回收粗产物。通过倾析回收所获白色粉末状沉淀物，并通过减压干燥将其干燥。接着将经干燥的产物溶解于二次蒸馏水(100ml)中，并通过具有3000个截断的重复膜超滤(AMICON)将其从单体和丙交酯残余物纯化。丢弃较低分子量部分，而较高分子量部分(20ml的残余溶液)通过冻干法来回收并在周围温度下保存。产量1.8g。
通过SEC测定的平均分子量为3500。通过使用以下等式来测定转移常数CT
CT=log(1-[M]0Y‾t[T]0Xn‾‾)log(1-Y‾t)]]>其中Yt＝转化率，[M]0＝起始时间时的单体浓度，[T]0＝起始时间时的转移剂(意即D，L-丙交酯)浓度，且 是聚合作用的平均累积数值度。所得值是1.7×10-2。
2.2 PVP-γ-丁内酯与γ-丁内酯借助开环聚合的共聚作用通过硅隔膜将PVP-γ(2g)、γ-丁内酯(4g)和二辛酸亚锡(20mg)注入到25ml配有硅隔膜、连接到氩气流管的横向入口点、磁力搅拌器的玻璃小瓶中，并将其保持在恒定的氩气流下。接着将所述反应在100℃氩气氛下保持24小时同时持续搅拌。此时间段后，通过冷却到周围温度来停止反应，并通过将所获半固体残余物溶于最低量的CH2Cl2(5ml)且接着沉淀于Et2O中来回收粗产物。通过倾析来回收所获白色粉末状沉淀物，并通过减压干燥将其干燥。使CH2Cl2在Et2O中的沉淀另外重复两次。最终产物呈白色固体状，其可溶于氯化溶剂中且在水中可再膨胀。产量4.5g。通过SEC测定的平均分子量为35,000。PVP链含量33％(w/w)。
实例3将Mn＝80000的PLGA样品(10g)溶于VP(20ml)中同时在室温下于氮气氛下搅拌。将AIBN(相对于单体为0.01w/w)加到所得粘性溶液中。将反应混合物逐渐加热到70℃，并在不时搅拌下使其在此温度下静置24小时。此时间后，将其溶于二氯甲烷中，并通过以4体积醚沉淀来回收固体产物。干燥后，以不限量的水萃取粗产物数次，直到在含水萃取物中没有观测到末接枝PVP的痕迹。在每一洗涤步骤期间，将产物保持在45℃下搅拌。产量＝12g。
通过FT-IR、1H NMR和13C NMR光谱来表征最终产物。所有光谱数据都与所提出的结构相一致。此外，定量1H NMR分析表明PVP含量等于27.2％。
氮含量(元素分析)＝3.28％，与实验误差极限内的NMR测定相一致。
表观分子量(SEC)Mn＝96000，Mw＝103000。
实例4
将根据实例1制备的3.0g精细粉末状PLGA/PVP接枝共聚物悬浮于100ml 1MNaOH水溶液中。在室温下将所述悬浮液搅拌7天。聚合物逐渐溶解。以稀盐酸将所得溶液酸化为pH值3，冷冻干燥，获得以二氯甲烷萃取数次的白色粉末。过滤二氯甲烷萃取物，并在真空下通过蒸发将总体积降低到50ml。最后加入250ml醚产生通过IR和NMR识别的0.73g PVP沉淀物。
SEC分析给出下列结果Mn＝36,000，Mw＝58,000。
实例5除加入40ml重量的异丁酸甲酯作为额外的链转移剂(E.Ranucci，M.Tarabic，M.Gilberti，A.-C.Albertsson，Macromol.Chem.Phys.，2001，1219，201)外，遵循与实例3中相同的程序。24小时后，以二氯甲烷稀释所述反应混合物，并如实例1中处理。
氮含量(元素分析)＝2.65％，与实验误差极限内的NMR(27％w/w)测定相一致。
表观分子量(SEC)Mn＝82,000，Mw＝103,000。
实例6遵循与实例4中相同的程序，以实例4中所获得的产物起始。通过SEC分析，最终分离的PVP(1g)给出下列结果Mn＝3200，Mw＝7000。
权利要求
1.一种区段共聚物，其包含具有聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)结构的区段“A”和具有聚酯结构的区段“B”。
2.根据权利要求1所述的区段共聚物，其以直链A-B类型共聚物的形式。
3.根据权利要求2所述的区段共聚物，其中所述结构是PVP-COO-(R3-COO)nH类型或PVP-(OOC-R3)nOH类型，其中n是介于5与500之间的数字，且R是含有1到12个碳原子的直链或支链烃链。
4.根据权利要求3所述的区段共聚物，其中n包含于15与150之间，R3具有1到6个碳原子。
5.根据权利要求1所述的区段共聚物，其以A-B-A类型直链共聚物的形式。
6.根据权利要求5所述的共聚物，其中所述结构是PVP-COO-(R1-OOCR2COO)n-R1-OOC-PVP类型或PVP-(OOC-R1-COOR2)nOOCR1COO-PVP类型，其中n是介于5与300之间的数字，且R1和R2可为相同或不同的且是具有1到25个碳原子的直链或支链烃链。
7.根据权利要求6所述的区段共聚物，其中n包含于10与100之间，且R1和R2具有1到8个碳原子。
8.根据权利要求1所述的区段共聚物，其为分枝或超分枝的，其中所述PVP区段位于支链的末端。
9.根据权利要求8所述的的区段共聚物，其具有图1中所表示的式，其中A是聚乙烯基吡咯烷酮，D是从多元羧酸或多元醇衍生的残基，其中所述羟基或羧基官能团至少为3个，(BC)表示所述B聚酯区段的重复单元，且n包含于2与200之间。
10.根据权利要求1所述的共聚物，其以分枝或超分枝共聚物形式，在分枝末端具有PVP区段和从单羧酸R-COOH或R-OH类型的单羟基化醇衍生的残基，其中R是含有1到25个碳原子的直链或支链烃链，PVP区段或从二羧酸HOOC-R-COOH或HO-R-OH类型的二羟醇衍生的残基，其中R是如上文定义的直链或支链烃链。
11.根据权利要求10所述的区段共聚物，其中R具有1到8个碳原子。
12.根据权利要求10和11中任一项权利要求所述的区段共聚物，其如图2中所表示其中A表示聚乙烯基吡咯烷酮链，D是从多元羧酸或多元醇衍生的残基，其中所述羟基或羧基官能团至少为3个，(BC)表示B聚酯区段的重复单元，n包含于2与200之间，且E是单官能醇的残基。
13.根据权利要求8至12中任一项权利要求所述的区段共聚物，其中分枝点由具有介于3与12之间的多个官能团(分别是羟基或羧基)的多元醇或多元羧酸残基组成。
14.根据权利要求13所述的区段共聚物，其中所述多元醇或多元羧酸的官能团的数目包含于3与6个之间。
15.根据权利要求8-14中任一项权利要求所述的区段共聚物，其中分枝点与聚酯片段的数目之间的摩尔比包含于0.01与2之间。
16.根据权利要求15所述的区段共聚物，其中所述比包含于0.1与1.5之间。
17.根据权利要求8-15中任一项权利要求所述的区段共聚物，其中所述分枝点与PVP片段的数目之间的摩尔比包含于0.01与100之间。
18.根据权利要求17所述的区段共聚物，其中所述摩尔比包含于0.1与10之间。
19.根据权利要求8-18中任一项权利要求所述的区段共聚物，其以交联形式。
20.根据权利要求1所述的区段共聚物，其中所述PVP区段在一端处梳形接枝到聚酯链上。
21.根据权利要求1-20中任一项权利要求所述的区段共聚物，其中所述PVP区段具有介于600与15,000之间的重量平均分子量。
22.根据权利要求21所述的区段共聚物，其中所述A(PVP)区段具有包含于1,000与6,000之间的重量平均分子量。
23.根据权利要求1-22中任一项权利要求所述的区段共聚物，其具有以重量计介于5％与95％之间的PVP含量。
24.根据权利要求23中所述的区段共聚物，其中所述PVP含量包含于10％与50％之间。
25.根据权利要求1-24中任一项权利要求所述的区段共聚物，其具有包含于10,000与1,000,000之间的重量平均分子量。
26.根据权利要求25所述的区段共聚物，其中所述平均分子量包含于20,000与200,000之间。
27.一种用于制备根据权利要求2所述的共聚物的方法，其包含使在一端以羟基或羧基官能团终止的PVP分别与下列各物进行缩聚反应在单醇或单羧酸或交替存在下的二酸或二醇；羟基羧酸、视情况其环状衍生物；其限制条件为OH官能团的总摩尔量/COOH官能团的总摩尔量的比＝1。
28.根据权利要求27所述的用于制备根据权利要求3所述的共聚物的方法，其包含在以下类型的羟基羧酸存在下，于一端以视情况以甲酯或乙酯形式的羟基或羧基单官能化的PVP之间实现缩聚反应HO-R3-COOH其中R3是具有介于1与12个之间的碳原子的直链或支链烃链。
29.根据权利要求28所述的方法，其中R3具有1到6个碳原子。
30.根据权利要求27所述的用于制备根据权利要求3所述的共聚物的方法，其包含对在一端以视情况以甲酯或乙酯形式的羟基或羧基单官能化的PVP与选自下式羟基酸的内酯、乙交酯或丙交酯的环状衍生物实现开环缩聚反应HO-R3-COOH其中R3是具有介于1与12个之间的碳原子的直链或支链烃链。
31.根据权利要求30所述的方法，其中R3具有1到6个碳原子。
32.一种用于制备根据权利要求5所述的共聚物的方法，其包含对在一端以羟基或羧基官能团终止的PVP与二酸或二醇进行缩聚反应，其限制条件为OH官能团的总摩尔量/COOH官能团的总摩尔量的比＝1。
33.根据权利要求32所述的用于制备根据权利要求6和7所述的共聚物的方法，其包含实现在一端以视情况以甲酯或乙酯形式的羟基或羧基单官能化的PVP与分别具有通式HOOC-R1-COOH和HO-R2-OH的二羧酸和二醇的混合物之间的缩聚反应，其中R1和R2为含有1到25个碳原子的相同或不同直链或支链烃链。
34.根据权利要求33所述的方法，其中R1和R2具有1到8个碳原子。
35.一种用于制备根据权利要求8和9所述的共聚物的方法，其包含实现以可变比例的下列各物的混合物的缩聚反应a)在一端以羟基或羧基(视情况以甲酯或乙酯形式)单官能化的PVP；b)二羧酸和二醇；c)具有至少3个羟基或羧基官能团的多元醇或多元羧酸，其限制条件为i)当所述共聚物未交联时“r”＜rc；ii)当所述共聚物交联时“r”＞rc；r＝Na0/Nb0，Na0表示所缺少的羟基或羧基官能团的初始总数，Nb0表示所过量的羟基或羧基官能团的初始总数； 其中fWA和fWB是包括单醇或单羧酸的所存在单体的“重量”平均官能度。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述二醇和所述二酸分别具有通式HOOC-R1-COOH和HO-R2-OH，其中R1和R2为含有1到25个碳原子的相同或不同直链或支链烃链。
37.根据权利要求36所述的方法，其中R1和R2具有1到8个碳原子。
38.根据权利要求35-37中任一项权利要求所述的方法，其中所述多元醇或多元羧酸每个分子分别具有介于3与12个之间的羟基或羧基官能团。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述多元醇或多元羧酸每个分子分别具有介于3与6个之间的羟基或羧基官能团。
40.一种用于制备根据权利要求10-12中任一项权利要求所述的共聚物的方法，其包含实现以各种比例的下列各物的混合物的缩聚反应a)在一端以羟基或羧基(视情况以甲酯或乙酯形式)单官能化的PVP；b)二羧酸和二醇；c)具有至少3个羟基或羧基官能团的多元醇或多元羧酸；d)R-COOH类型的单羧酸或ROH类型的单羟基化醇，其中R具有前述意义；其限制条件为i)当所述共聚物未交联时“r”＜rc；ii)当所述共聚物交联时“r”＞rc；r＝Na0/Nb0，Na0表示所缺少的羟基或羧基官能团的初始总数，Nb0表示所过量的羟基或羧基官能团的初始总数，rc=1(fWA-1)(fWB-1)]]>其中fWA和fWB是包括单醇或单羧酸的所存在单体的“重量”平均官能度。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述二醇和所述二酸分别具有通式HOOC-R1-COOH和HO-R2-OH，其中R1和R2为含有1到25个碳原子的相同或不同直链或支链烃链。
42.根据权利要求41所述的方法，其中R1和R2具有1到8个碳原子。
43.根据权利要求41和42中任一项权利要求所述的方法，其中所述多元醇或多元羧酸每个分子分别具有介于3与12个之间的羟基或羧基官能团。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述多元醇或多元羧酸每个分子分别具有介于3与6个之间的羟基或羧基官能团。
45.一种用于制备根据权利要求20所述的共聚物的方法，其包含实现在一端以单独内酯或视情况与与前述内酯相同或不同的内酯终止的PVP混合物的开环聚合反应。
46.根据权利要求45所述的方法，其在γ-丁内酯存在下对以γ-丁内酯终止的PVP进行。
47.一种用于制备根据权利要求20所述的共聚物的方法，其包含在作为链转移剂的PLGA的存在下，实现与N-乙烯基吡咯烷酮的链转移聚合反应。
48.根据权利要求47所述的方法，其进一步包含第二链转移聚合反应，其中所述链转移剂是异丁酸甲酯。
49.一种组合物，其包含根据权利要求1-20中任一项权利要求所述的区段共聚物和具有治疗或化妆活性的成份或膳食补充剂。
50.一种根据权利要求1-26所述的共聚物的用途，其用以制备与各种分子量的聚(乳酸-乙醇酸)(PLGA)的共聚物的掺合物。
全文摘要
本发明涉及包含具有聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)结构的区段“A”和具有聚酯结构的区段“B”的区段共聚物，和其制备方法与用途。
文档编号C08G83/00GK1860150SQ200480028382
公开日2006年11月8日 申请日期2004年7月28日 优先权日2003年9月30日
发明者保罗·费鲁蒂, 伊利莎白·拉努奇 申请人:迈蒂欧拉姆医药公司