专利名称：一种n,n,n-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵的合成方法
一种N，N，N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵的合成方法技术领域一种N，N,N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵(TMCS)的合成方法，属于有机合 成技术领域。
技术背景壳聚糖是由甲壳素经脱乙酰基制得，化学名称为(l，4)-2-氨基-2-脱氧-P-D-葡 萄糖，具有良好的生物适应性、生物降解性和生物黏附性，以及良好的吸湿、 保湿和抑菌性能，且安全、无毒副作用，在医药、食品、化妆品等领域有很高 的应用价值。但其水溶性差， 一般不溶于水，也不溶于硫酸、硝酸等强酸，在 乙酸等有机弱酸性条件下可发生溶胀或部分溶解，在稀的盐酸中可完全溶解， 因此需对其进行改性，提高水溶性以拓宽其应用范围。季铵化是对壳聚糖进行改性以制备水溶性衍生物的一种重要方法，主要是 制备N,N,N-三甲基壳聚糖碘化铵，传统的制备方法有三种(1)壳聚糖与碘甲 烷反应；(2)壳聚糖与过量醛类反应后用NaBH4还原得N,N-二甲基壳聚糖，然 后与碘甲烷反应；(3)壳聚糖和醛反应生成希夫碱后用NaBH4还原成仲胺，再 与碘甲烷反应。此外，也有在氨基上接入一外来的季铵盐分子，如壳聚糖与环 氧丙基三甲基氯化铵反应制备N-羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖，但该改性产物与 N,N,N-三甲基壳聚糖季铵盐相比可能有较大的毒性，且降解性能差。国外一篇文献报道了应用硫酸二甲酯与壳聚糖一步反应制备TMCS (Britto, D., & Assis, O. B.G, A novel method for obtaining a quaternary salt of chitosan, Carbohydrate Polymers[J], 2007， 69， 305 - 310.)。虽然该方法为一步法合成，但是 硫酸二甲酯既为季铵化试剂又为甲基化试剂，用量很大，成本比本方法高。 发明内容本发明的目的是提供一种N，N,N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵(TMCS)的合 成方法，用简捷的化学合成法，经两步反应合成TMCS。 本发明的技术方案 合成工艺条件的选择 (1)壳聚糖与醛和甲酸反应制备N,N-二甲基壳聚糖
溶剂的选择利用甲酸水溶液的弱酸性，加热后可溶解壳聚糖，使反应在 均相中进行，因此水即为适用的溶剂，控制水的用量为原料壳聚糖质量的50倍。 反应时间和温度温度过高使壳聚糖降解较为严重，且产物颜色变深；反应时间过长，会使壳聚糖降解增多，反而导致产率降低。反应温度在40 80°C ， 反应时间在3 7h为宜。反应物料比甲酸和甲醛、三聚甲醛或多聚甲醛的用量过量一点，以提高甲基化度。反应物料摩尔配比以壳聚糖醛=1 :2~1 : io，壳聚糖甲酸 =1 : 2~i : io为佳。合成工艺为按配比称取壳聚糖于三口烧瓶中，加入甲酸和水，加热至40~80°C，搅拌溶解，加入醛，40 8(TC下搅拌反应3 7h。(2) N,N-二甲基壳聚糖与硫酸二甲酯反应制备产物TMCS<formula>formula see original document page 4</formula>溶剂的选择以选择能溶解N,N-二甲基壳聚糖的有机溶剂为反应介质。可 选用二甲基甲酰胺、l-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氧六环、乙二醇单甲 醚或乙二醇二甲醚等溶剂。以二甲基甲酰胺、l-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜 等较好，控制有机溶剂用量(以毫升计)为中间体N,N-二甲基壳聚糖质量(以 克计)的12.5倍。反应时间和温度相同温度下，延长反应时间有利于提高产率。反应温度 在35 60'C，反应时间为12-24小时为宜。反应物料摩尔配比为提高季铵化度，硫酸二甲酯需过量，以N,N-二甲基壳聚糖硫酸二甲酯=1 : i.2~i : 1.8为佳。合成工艺为按配比称取N，N-二甲基壳聚糖于三颈烧瓶中，加入有机溶剂， 在45'C下溶胀，用滴液漏斗滴加硫酸二甲酯，在35 60'C下搅拌反应12 24h， 得到黄色粘状液体。纯化工艺的选择(1) N，N-二甲基壳聚糖的纯化分离纯化加入5%~15%浓度的碱溶液，调pH值到9 12,使N,N-二甲基 壳聚糖沉淀析出，静置15 30min保证其完全析出，抽滤，去离子水洗至中性， 7(TC以下烘干，得粉末状浅黄色的N，N-二甲基壳聚糖中间体。析出的产物为透 明凝胶状，含水量较大，最好在低于7(TC下干燥，以免产品颜色加深。(2) TMCS的纯化分离纯化将合成的反应液倒入乙醇中，析出大量白色絮状物，抽滤，得
白色固体；将其溶于水中，离心除去少量不溶物；清液再次倒入乙醇中沉淀， 抽滤；再水溶、醇析重复一次，真空干燥得N，N,N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵产1=1叩o本发明的有益效果本合成方法以高脱乙酰度的壳聚糖为原料，首次选用 甲酸，和甲醛、三聚甲醛或多聚甲醛为甲基化试剂，硫酸二甲酯为季铵化试剂, 两步法合成N,N,N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵(TMCS)。与原料壳聚糖相比， TMCS不仅具备壳聚糖相似的理化性质和生理功能，且其水溶性良好，抑菌性 更强，因此应用领域更广。国外只有一篇文献报道了应用硫酸二甲酯与壳聚糖一步反应制备TMCS(Britto, D.， & Assis， 0. B.G. A novel method for obtaining a quaternary salt ofchitosan, Carbohydrate Polymers[J], 2007， 69， 305 -310.)。虽然该方法为一步法合 成，但是硫酸二甲酯即为季铵化试剂又为甲基化试剂，用量很大，成本比本方 法高。由于甲酸、甲醛、三聚甲醛或多聚甲醛和硫酸二甲酯来源丰富，价格便 宜，而碘甲垸和NaBH4价格高，且碘甲烷毒性极大，NaBH4的应用条件苛刻。 因此本方法与上述方法相比优势明显，对工业化生产而言是一种更为环保、经 济的方法。
具体实施方式
实施例1:(1)中间体N,N-二甲基壳聚糖的制备称取4g (0.025mol)壳聚糖于三口烧瓶中，加入5mL甲酸(0.088mol)和 200mL水，加热至55°C，搅拌至壳聚糖溶解，加入6mL 36 %的甲醛(0.078mol)， 55'C下搅拌反应6h。反应溶液冷至室温，逐渐加入10。/。的NaOH溶液，调pH 值到ll，静置20min使壳聚糖沉淀完全，抽滤，去离子水洗至中性，70。C以下 烘干，得粉末状浅黄色产品4.1g。产物经红外、13C-NMR、热重分析和差示扫描量热分析表征，鉴定为N，N-二甲基壳聚糖，其结构单元为(2)目标产物N,N,N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵(TMCS)的制备 称取4g N，N-二甲基壳聚糖(0.021mol)于三颈烧瓶中，加入50mL二甲基 甲酰胺，在45'C下溶胀，用滴液漏斗滴加3mL硫酸二甲酯((X032mo1),在55 "C下搅拌反应20h，得到黄色粘状液体。反应溶液冷至室温，倒入100mL乙醇 中，析出大量白色絮状物，抽滤，得到白色固体；将固体溶于水中，离心去除 少量不溶物；清液再次倒入lOOmL乙醇中沉淀，抽滤；再重复一次水溶、离心、 乙醇沉淀和抽滤步骤，产物经真空干燥得4.2g。产物经定性检验、红外、^-NMR、元素分析、热重分析和差示扫描量热分 析表征，鉴定为N，N，N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵。其结构单元为<formula>formula see original document page 6</formula>
权利要求
1、一种N，N，N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵的合成方法，其特征是以脱乙酰度＞90％的壳聚糖为原料，以水为反应介质先与甲酸和醛进行反应，得到中间体N，N-二甲基壳聚糖，再与硫酸二甲酯以有机溶剂为反应介质进行反应，制得目标产物N，N，N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵；合成工艺条件(1)N，N-二甲基壳聚糖的制备原料物料摩尔比壳聚糖∶醛＝1∶2～1∶10，壳聚糖∶甲酸＝1∶2～1∶10；合成按配比称取壳聚糖于三口烧瓶中，加入甲酸和水，加热至40～80℃，搅拌溶解，加入醛，40～80℃下搅拌反应3～7h；分离纯化加入5％～15％浓度的碱溶液，调pH值到9～12，使N，N-二甲基壳聚糖沉淀析出，静置15～30min，抽滤，去离子水洗至中性，70℃以下烘干，得粉末状浅黄色的N，N-二甲基壳聚糖中间体；(2)N，N，N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵的制备原料物料摩尔比N，N-二甲基壳聚糖∶硫酸二甲酯＝1∶1.2～1∶1.8；合成按配比称取N，N-二甲基壳聚糖于三颈烧瓶中，加入有机溶剂，在45℃下溶胀，用滴液漏斗滴加硫酸二甲酯，在35～60℃下搅拌反应12～24h，得到黄色粘状液体；分离纯化将合成的反应液倒入乙醇中，析出大量白色絮状物，抽滤，得白色固体；将其溶于水中，离心除去少量不溶物；清液再次倒入乙醇中沉淀，抽滤；再水溶、醇析重复一次，真空干燥得N，N，N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵产品。
2、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征是合成中间体N,N-二甲基壳聚 糖的反应介质为水，控制水的用量为原料壳聚糖质量的50倍；合成N,N,N-三甲 基壳聚糖硫酸甲酯铵的有机溶剂为二甲基甲酰胺、l-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基 亚砜、二氧六环、乙二醇单甲醚或乙二醇二甲醚，控制有机溶剂用量以毫升计 为中间体N，N-二甲基壳聚糖质量以克计的12.5倍。
3、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征是合成中间体N，N-二甲基壳聚 糖的甲基化试剂中所用的醛为甲醛、三聚甲醛或多聚甲醛；合成N,N,N-三甲基 壳聚糖硫酸甲酯铵的季铵化试剂为硫酸二甲酯。
4、 根据权利要求1所述的合成方法，其特征是纯化中间体N,N-二甲基壳聚 糖所用的5%~15%的碱溶液为氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、乙酸钾 或乙酸钠的水溶液，方法为沉淀、抽滤、洗涤和烘干；纯化N,N,N-三甲基壳聚 糖硫酸甲酯铵所用的试剂为乙醇水溶液，方法为乙醇沉淀、抽滤、水溶、离心 得清液，重复一次，然后再用乙醇沉淀、抽滤和真空干燥。
全文摘要
一种N，N，N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵(TMCS)的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明以脱乙酰度＞90％的壳聚糖为原料，用两步反应合成目标产物。第一步，壳聚糖与甲酸和醛以水为溶剂进行反应，得到中间体N，N-二甲基壳聚糖；第二步N，N-二甲基壳聚糖与硫酸二甲酯以有机溶剂进行反应制得目标产物。与原料壳聚糖相比，TMCS不仅具备壳聚糖相似的理化性质和生理功能，且其水溶性良好，抑菌性更强，因此应用领域更广；由于甲酸、甲醛、三聚甲醛或多聚甲醛和硫酸二甲酯来源丰富，价格便宜，对工业化生产而言本发明是一种更为环保、经济的方法。
文档编号C08B37/08GK101157735SQ20071019061
公开日2008年4月9日 申请日期2007年11月27日 优先权日2007年11月27日
发明者忠 周, 巍 沈, 王建新 申请人:江南大学