专利名称：可植入的可生物吸收的聚合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及易于植入人体且任选地向人体传递药物的可溶胀且可生物吸收的交联聚合物。
背景技术：
在生物材料埋植领域中，需要可吸收且可溶胀的颗粒。然而，迄今为止已经想到的只有不彻底的解决方案。至此，在植入到组织中或注射到腔、管或血管中之后，明胶海绵是可生物降解的。所述明胶海绵可用生理盐水和/或造影剂浸渍。然而，所述明胶海绵在其水合之后会失去其形状和阻抗(resistance)。另外，吸收速度也有很大的可变性，所述吸收速度受到许多因素的影响，比如类型、均勻性、尺寸、可能的酶以及局部的炎症反应。而且，因为可吸收明胶的质量可大范围地变化，所以栓塞的吸收时间也将需要可变的时间。另一个尝试在于葡聚糖淀粉微球(来自Wiarmacia的Spherex来自Wiarmac^pt的Emboc印t )，已经想到将其用于提供可吸收的植入剂。实际上，这些葡聚糖淀粉微球(其无毒、容易降解并且尤其用于提供临时的血管阻塞)主要用于与化疗药物共同给药时的肿瘤治疗。然而，葡聚糖淀粉微球受困于多个局限性。首先，仅可获得直径为100微米以下的小尺寸的这类微球。如此小的直径无法实现靶向的栓塞，特别是用于近端的阻塞。此外，吸收迅速，通常的半衰期为1小时以下，并且由于所述半衰期随着酶吸收给定量的微球的能力而变化，所以无法精确预测。也已经提出将基于丙烯酸和PVA共聚物的可吸收水的干微球作为可溶胀的植入剂(Osuga 等人，Q002) J Vase Interv Radiol.，13 :929-34)。在商品外观下(Quadrasphere ，Biosphere Medical)，这些微球处于干燥形式。使用这些微球时，将它们与生理盐水和/或含碘显影剂混合。与它们初始尺寸相比，这些微球在吸水后的最终尺寸根据介质的离子电荷而改变(在生理盐水和显影剂中分别X2或X4)。然而，最终尺寸改变太多以致于不允许控制这些微球在植入后的最终体积，这严重地限制了它们的用途。此外，这些微球不是可吸收的。因此，本发明的目的在于解决以上问题。
发明内容
本发明起因于本发明人的令人意想不到的发现，所述发现为，在通过可生物吸收的基于PLGA、PEG和/或PLA的嵌段共聚物交联的聚合物中，中性(甲基)丙烯酸酯的存在能够影响这种聚合物的降解速率，同时还允许控制所述聚合物的溶胀。另外，当所述聚合物作为球形颗粒提供时，甚至能在膨胀时维持球形。此外，本发明人在对绵羊肩关节进行的动物实验中进一步证实，与现有技术的微球不同，基于本发明的聚合物的微球迅速地并入到滑膜组织，并且所述微球在滑膜中的保留时间至少为数周(1个月)，使得本发明的微球适合于在滑膜中将药物传递数周或数月。因此，本发明涉及由(i)和(ii)的聚合而得到的聚合物⑴至少一种通式(I)单体(CH2 = CR1)CO-K (I)其中-K 代表 O-Z 或 NH-Z，Z 代表(( ) m_CH3、(CH2-CH2-O) m_H、(CH2-CH2-O) m_CH3、(CH2)m-NR4R5，其中m代表1至30的整数；-R1, R2, R3, R4和&独立地代表H或C1-C6烷基；并且(ii)至少一种可生物吸收的嵌段共聚物交联剂。在本发明的具体实施方案中，如上文限定的聚合物由所述至少一种单体、所述至少一种可生物吸收的嵌段共聚物交联剂和至少一种其它的单体的聚合而得到，所述其它的单体选自(i)以下通式(III)的药物运载单体(CH2 = CR9) CO-L-D (III)其中-R9 代表 H 或 C1-C6 烷基；-L代表具有1至20个碳原子的链接部分，所述L包括链接到D基团的可水解的官能团；-D基团代表药物或前体药物；和(ii)以下通式(V)的带电荷的、可电离的、亲水的或疏水的单体(CH2 = CH11) CO-M-F (V)其中-R11 代表 H 或 C1-C6 烷基；-M代表单键或具有1至20个碳原子的链接部分；-F代表最多具有100个原子的带电荷的、可电离的、亲水的或疏水的基团。在本发明的另一个具体实施方案中，如上文限定的聚合物由所述至少一种单体、所述至少一种可生物吸收的嵌段共聚物交联剂和所述药物运载单体的聚合而得到。在本发明的另一个具体实施方案中，如上文限定的聚合物由所述至少一种单体、所述至少一种可生物吸收的嵌段共聚物交联剂和至少一种所述带电荷的、可电离的、亲水的或疏水的单体的聚合而得到。这些具体实施方案的优点在于，当本发明的聚合物是由如上文限定的药物运载单体聚合而成时，所述聚合物可作为药物传递系统使用。此外，当本发明的聚合物是由如上文限定的带电荷的、可电离的、亲水的或疏水的单体聚合而成时，所述聚合物可具有不同的物理-化学表面特性，所述表面特性使得能够装载(即非共价吸附)待传递的药物。因此，在本发明另一个具体实施方案中，如上文限定的聚合物装载药物或前体药物。在本发明另一个具体实施方案中，如上文限定的聚合物由所述至少一种单体、所述至少一种嵌段共聚物交联剂、至少一种所述药物运载单体、任选的至少一种所述带电荷的、可电离的、亲水的或疏水的单体和至少一种以下通式(IV)的亲水单体的聚合而得到(CH2 = CR10) CO-Q (IV)其中-R10 代表 H 或 C1-C6 烷基；-Q代表任选地被至少一个选自羟基、氧代或氨基官能团的取代基取代的Cl-ClOO焼基。在本发明的聚合物中并入如上文限定的亲水单体的优势在于其允许通过本发明的聚合物来调节药物的释放。本发明还涉及如上文限定的至少一种聚合物作为药剂的用途。本发明还涉及药学组合物，其包含与药学上可接受的载体相联合的至少一种如上文限定的聚合物。
具体实施例方式可生物吸收的嵌段共聚物本文所用的表述“可生物吸收”是指所述嵌段共聚物在给药至活的生物体(优选哺乳动物生物体，特别是人类)时降解或解聚。本文所用的“可生物吸收”表明所述嵌段共聚物可水解。优选地，如上文限定的可生物吸收的嵌段共聚物交联剂为线性的，并且在其两个末端都存在(CH2= (CR6))-基团，其中&独立地代表H或C1-C6烷基。所述可生物吸收的嵌段共聚物交联剂还优选二嵌段或三嵌段共聚物。如上文限定的可生物吸收的嵌段共聚物交联剂的嵌段还优选地选自聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(也称聚丙交酯)(PLA)、聚羟基乙酸(也称聚乙交酯)(PGA)和乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)。本领域技术人员熟知的是，PEG、PLA和PGA可表示如下，η代表它们的聚合度
权利要求
1.一种由以下⑴和(ii)的聚合而得到聚合物(i)至少一种通式(I)的单体(CH2 = CR1) CO-K (I)其中-K 代表 O-Z 或 NH-Z, Z 代表(CR2R3)m-CH3^ (CH2-CH2-O)m-H, (CH2-CH2-O) m_CH3、(CH2)m-NR4R5，其中m代表1至30的整数；-R1^ R2 > R3、R4和&独立地代表H或C1-C6烷基；禾口( )至少一种可生物吸收的嵌段共聚物交联剂。
2.根据权利要求1所述聚合物，其中所述可生物吸收的嵌段共聚物交联剂为线性的，并且在其两个末端都存在(CH2= (CR6))-基团，其中&独立地代表H或C1-C6烷基。
3.根据权利要求1或2所述的聚合物，其中所述可生物吸收的嵌段共聚物交联剂的嵌段选自聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)和乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)。
4.根据权利要求1至3任一项所述的聚合物，其中所述可生物吸收的嵌段共聚物交联剂为以下通式(II)(CH2 = CR7) CO- (Xn) J-PEGp-Yk-CO- (CR8 = CH2) (II)其中-R7和&独立地代表H或C1-C6烷基；-X和Y独立地代表PLA、PGA或PLGA ；-n、p和k分别代表X、PEG和Y的聚合度，η和k独立地为1至150的整数，并且ρ为1至100的整数；_j代表0或1。
5.根据权利要求1至4任一项所述的聚合物，其中所述可生物吸收的嵌段共聚物交联剂选自以下通式(CH2 = CR7) CO-PLAn-PEGp-PLAk-CO- (CR8 = CH2)、(CH2 = CR7) CO-PGAn-PEGp-PGAk-CO- (CR8 = CH2)、(CH2 = CR7) CO-PLGAn-PEGp-PLGAk-CO- (CR8 = CH2)、(CH2 = CR7) CO-PEGp-PLAk-CO- (CR8 = CH2)、(CH2 = CR7) CO-PEGp-PGAk-CO- (CR8 = CH2)禾口(CH2 = CR7) CO-PEGp-PLGAk-CO- (CR8 = CH2)；其中R7、&、η、ρ和k如权利要求4中的限定。
6.根据权利要求1至5任一项所述的聚合物，其中所述通式(I)单体选自丙烯酸仲丁酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸-N- 二甲基-氨基乙酯、(甲基)丙烯酸-N，N- 二甲氨基丙酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙酯、N，N-二乙氨基丙烯酸酯、丙烯酸酯封端聚(环氧乙烷)、甲基丙烯酸酯封端聚(环氧乙烷)、甲氧基聚(环氧乙烷)甲基丙烯酸酯、丁氧基聚(环氧乙烷)甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯封端聚(乙二醇)、甲基丙烯酸酯封端聚(乙二醇)、甲氧基聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯、丁氧基聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯。
7.根据权利要求1至6任一项所述的聚合物，其中所述通式(I)单体为聚(乙二醇)甲醚甲基丙烯酸酯。
8.根据权利要求1至7任一项所述的聚合物，其由所述至少一种单体、所述至少一种可生物吸收的嵌段共聚物交联剂和至少一种其它的单体的聚合而得到，所述其它的单体选自(i)以下通式(III)的药物运载单体(CH2 = CR9) CO-L-D (III)其中-R9代表H或C1-C6烷基；-L代表具有1至20个碳原子的链接部分，所述L包含链接到D基团的可水解的官能团；-D基团代表药物或前体药物；和( )以下通式(V)的带电荷的、可电离的、亲水的或疏水的单体(CH2 = CR11) CO-M-F (V)其中-R11代表H或C1-C6烷基；-M代表单键或具有1至20个碳原子的链接部分；-F代表最多具有100个原子的带电荷的、可电离的、亲水的或疏水的基团。
9.根据权利要求8所述的聚合物，其由所述至少一种单体、所述至少一种可生物吸收的嵌段共聚物交联剂和所述药物运载单体的聚合而得到。
10.根据权利要求8或9所述的聚合物，其由所述至少一种单体、所述至少一种可生物吸收的嵌段共聚物交联剂、至少一种所述药物运载单体、任选的至少一种所述带电荷的、可电离的、亲水的或疏水的单体和至少一种以下通式(IV)的亲水单体的聚合而得到(CH2 = CR10) CO-Q (IV)其中-R10代表H或C1-C6烷基；-Q代表任选地被至少一个选自羟基、氧代或氨基官能团的取代基取代的Cl-ClOO烷基。
11.根据权利要求10所述的聚合物，其中所述亲水单体选自(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸-2-羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、(甲基)丙烯酸丁酯、丙烯酸、丙烯酸酐、N-三羟甲基甲基丙烯酰胺、单(甲基)丙烯酸甘油酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯、(甲基)丙烯酸-4-羟丁酯。
12.根据权利要求8所述的聚合物，其由所述至少一种单体、所述至少一种嵌段共聚物交联剂和至少一种所述带电荷的、可电离的、亲水的或疏水的单体的聚合而得到。
13.根据权利要求8和权利要求10至12任一项所述的聚合物，其中F选自C00H、C00_、SO3H, SO” PO4H2, Ρ04Η\ p0广、NR11R12, M11R12R13+, R11, R12 和 R13 独立地代表 H 或 C1-C6 烷基、具有1至20个碳原子的线性或支化的烷基、具有5至20个碳原子的芳基、冠醚和环糊精。
14.根据权利要求8和权利要求10至12任一项所述的聚合物，其装载药物或前体药物。
15.根据权利要求8至11和权利要求14任一项所述的聚合物，其中所述药物或所述前体药物为抗癌药物。
16.根据权利要求8至11和权利要求14任一项所述的聚合物，其中所述药物或所述前体药物为NSAID。
17.根据权利要求1至16任一项所述的聚合物，其为薄膜、泡沫、特别地为球形颗粒的颗粒、团块、线或海绵的形式。
18.—种药学组合物，其包括与药学上可接受的载体联合的至少一种根据权利要求1至17任一项所述的聚合物。
19.根据权利要求18所述的药学组合物，其作为植入剂使用。
20.根据权利要求18或19所述的药学组合物，其为可注射形式。
21.根据权利要求18至20任一项所述的药学组合物，其用于植入到组织、内部解剖间隙、体腔、管和血管中。
22.根据权利要求18至21任一项所述的药学组合物，其用于治疗炎症或癌症。
全文摘要
本发明涉及由以下(i)和(ii)的聚合而得到的聚合物(i)至少一种通式(I)的单体(CH2＝CR1)CO-K(I)，其中K代表0-Z或NH-Z，Z代表(CR2R3)m-CH3、(CH2-CH2-O)m-H、(CH2-CH2-O)m-CH3、(CH2)m-NR4R5，其中m代表1至30的整数；R1、R2、R3、R4和R5独立地代表H或C1-C6烷基；和(ii)至少一种可生物吸收的嵌段共聚物交联剂。
文档编号C08F290/06GK102597030SQ201080045686
公开日2012年7月18日 申请日期2010年9月9日 优先权日2009年9月10日
发明者A·洛朗, D·拉巴尔, L·穆瓦纳, L·贝杜埃, M·瓦塞夫, V·N·源 申请人:国家科学研究中心, 巴黎大学迪德罗特第七分校, 巴黎第十一大学, 欧克露杰尔公司, 法国公立援助医院