专利名称：用于治疗癌症的含有环金属n-杂环卡宾络合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本文描述了含有环金属N-杂环卡宾络合物(carbene complex)的药物组合物、制备环金属N-杂环卡宾络合物的方法、和使用环金属N-杂环卡宾络合物(包括治疗癌症)的方法。直量顺钼及其衍生物作为抗癌剂的成功已刺激研制用于抗癌治疗的基于金属的化合物，包括基于钼和金的化合物[L. Kelland, Nat. Rev. Cancer 2007，7，573 ；C. F. Shaw III，Chem. Rev. 1999，99，2589]。在上下文中，已报道关于钼(II)、金(I)和金(III)生物学性质的广泛研究。但是，研制基于金属、特别是金(III)作为潜在抗癌剂因其在溶液中稳定性差而受到阻碍[M. Coronnello, E. Mini, B. Caciagli, M. A. Cinellu, A. Bindoli, C. Gabbiani,L. Messori, J. Med. Chem. 2005，48，6761]。据我们所知，很少细胞毒性金(III)化合物例如[Au(bipyc-H) (OH) ] [PF6] (bipyc-H =去质子化 6-(1,1- 二甲基苄基)-2，2’ -联吡啶)、[Au(dmamp)Cl2] [dmamp = 2_( 二甲基氨基甲基)苯基]和金(III)四芳基卟啉[C. _M. Che，R. ff. -Y. Sun, ff. -Y. Yu, C. -B. Ko, N. Zhu, H. Sun, Chem. Commun. 2003，1718]，已报道具有显著稳定性。Yam 等[J. Am. Chem. Soc. 2009，131，9076 ;US 2009/0278453 Al]报道了各种环金属金(III)N-杂环络合物的合成和光物理性质。然而，在文献中完全未知这些络合物的生物学性质，特别是抗癌性质。早就已知含有Ji-芳族配体的环金属钼(II)络合物是双链DNA的金属嵌入齐U，因为平面金属络合物阳离子可通过配体-配体堆积相互作用插入DNA碱基对之间[Chan，C.W. ；Cheng, L. K. ；Che, C. M. Coord. Chem. Rev. 1994,132,87] 广泛的研究已揭示[Ptn(terpy)⑴]+ (terpy = 2,2’ 6’，2”_三卩比唳，X =氯化物，2-氨基乙硫醇化物(2-aminoethanethiolate) ,2-巯基乙酸乙酯，2-轻基乙硫醇化物(2-hydroxyethanethiolate)或半胱氨酸)，[Ptn(N'N) (en)]2+(N'N = 1,10-菲咯啉或 2,2’ -联吡啶；en =乙二胺)和[Pt11(CNN) (X)] +(CNN = 6-苯基 _2，2’ -联吡唆，X =吡啶，4-氨基吡啶或N，N’-双(异烟酰基)-I，6-己-二胺)可嵌入DNA和表现细胞毒性活性[(a)Howe-Grant, M. ；Lippard, S.J.Biochemistry 1979,18, 5762 ； (b)Lowe, G. ；Droz, A. S.,Vilaivan, T. ；Weaver, G. W. ；Park, J. J. ;Pratt，J.M. ;Tweedale，L ;Kelland，L R. J. Med.Chem. 1999,42, 3167] 0钼(II)络合物具有其它潜在的生物学应用，因为它们通常动力学稳定，可溶于水，在生理条件下不形成不溶性水合氧化物。四方平面钼(II)络合物在其晶体结构中形成一维柱状堆积的趋势和螯合芳族配体例如terpy、N~N或CNN的芳香性和大小全、部促成钼(II)络合物通过嵌入与DNA结合的能力。早已将N-杂环卡宾(NHC)的化学作用限制于从唑鎗(azolium)化合物衍生的金属配位络合物，这是由Ofele和Wanzlick在1968年开始。在1991年，Arduengo成功地合成稳定的游离NHC，接着将其用作过渡金属络合物的配体[Arduengo，A. J. Ill ；Kline,M. ；Calabrese, J. C. ；Davidson, F. J. Am. Chem. Soc. 1991,113,9704. ] 从那以后，已报道许多过渡金属卡宾络合物[Herrmann, ff. A. ；Kocher, C. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998，36,2162. (b)Bourissou, D. ；01ivier, G. ；Francois, P. G. ；Bertrand, G. Chem. Rev. 2000,100, 39] 0主要目的是NHC作为配体用于研制有机金属催化剂的优点，而NHC配体扩大磷烷(phosphanes)所及的应用范围(官能化，手性，水溶性和固定化衍生物)。金属-NHC络合物通常对热、空气和湿气稳定[Herrmann, ff. A. ；Goossen, L. J. ；Spigler,M. Organometallies. 1998,17,2162],因而卡宾配体与金属离子的配位可在简单及温和的条件下进行。该特征激发极大的兴趣，已合成许多含有从咪唑D离子衍生的NHC配体的过渡金属络合物[Herrmann, ff. A. ； Kdcher, C. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997,96, 2162]。金属-N-杂环卡宾络合物已用作催化剂用于多种催化反应，包括赫克(Heck)、苏楚基(Suzuki)和熊田(Kumada)偶联反应，烯烃复分解,和娃氢化[Huang, J. ；Nolan,
S.P. J. Am. Chem. Soc. 1999，121，9889]。一般，NHC配体是可及的，其强烈的供o特征与勝配体相似[Herrmann, ff. A. ；Kocher, C. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997,96, 2162]。但是，在文献中很少有 Pt11-NHC 络合物[(a)Unger, Y. ；Zeller, A. ；Ahrens, S. ；Strassner,T. Chem. Commun. 2008, 3263. (b)Liu, Q. X. ；Xu, F. B. ；Li, Q. S. ；Song, H. B. ；Zhang,Z. Z. Organometallics 2004,23,610. (c)Fantasia, S. ；Jacobsen, H. ；Cavallo, L. ；Nolan,
S.P. Organometallics,2007,26,3286. (d)Fantasia, S. ；Jacobsen, H. ；Cavallo, L.；Nolan, S. P. Organometallics, 2007, 26, 5880. (e)Liu, Q. X. ；Song, H. B. ；Xu, F. B. ；Li,Q. S. ；Zeng, X. S. ；Leng, X. B. ；Zhang, Z. Z. Polyhedron 2003, 22,1515. (f) Quezada, C. A.；Garrison, J. C. ；Tessier, C. A. ；Youngs, W. J. J. Organomet. Chem. , 2003,671,183.],且报道的实例无一含有螯合的环金属配体例如6-苯基-2，2’ -联吡啶。概沭下文给出了本发明的简单概述，以提供对本发明一些方面的基本理解。该概述不是本发明的广泛概况。其既非旨在确定本发明的关键或决定性元素也非旨在叙述本发明的范围。更确切的是，该概述的唯一目的是以简单的形式给出本发明的一些概念，作为下文给出的更详细描述的前序。本文所描述的涉及用于治疗癌症的包含环金属N-杂环卡宾络合物的药物组合物。在一个实施方案中，导致诱导细胞死亡、抑制细胞增殖或抑制拓扑异构酶的癌症治疗方法包括将包含有效量环金属卡宾络合物的组合物给予需要治疗的对象。所述环金属卡宾络合物是本文描述的金(III)或钼(II)络合物或其药学上可接受的盐，所述络合物可由结构式I、II、III或IV中的一种或多种表示
权利要求
1.环金属N-杂环卡宾络合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述络合物具有下式(I至IV)中的一种
2.权利要求I的用途，其中所述络合物具有式I，其中，—M 是 Au3 ； -X是碳原子； HR3、R4和R5各自是-H; -R6和R7各自是-CH3 ； -A是OSO2CF3阴离子；-n 是 +1 ； -b是-I ;和 -y是I (络合物I)。
3.权利要求I的用途，其中所述络合物具有式III，其中，—M 是 Au3 ； -X是碳原子； -R13和R18各自是-H ;-R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21 和 R22 各自是-H ;-R23 和 R24 各自是-C4H9 ；-R25 是-CH2-； -A是OSO2CF3阴离子；-n 是 +2 ; -b是-I ;和 -y是2 (络合物2)。
4.权利要求I的用途，其中所述络合物具有式III，其中，—M 是 Au3 ； -X是碳原子； -R13和R18各自是-H ;-R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21 和 R22 各自是-H ;-R23 和 R24 各自是-C4H9 ；-R25 是-C2H4-；-A是OSO2CF3阴离子；-n 是 +2 ;-b是-I ;和-y是2 (络合物3)。
5.权利要求I的用途，其中所述络合物具有式I，其中，—M 是 Au3 ；-X是碳原子； -R\ R2. R3. R4 和 R5 各自是-H;-R6和R7各自是
6.权利要求I的用途，其中所述络合物具有式I，其中，—M 是 Au3 ；-X是碳原子；-R\ R2. R3. R4 和 R5 各自是-H;-R6 是-R7 是丨}
7.权利要求I的用途，其中所述络合物具有式II，其中，—M 是 Au3 ；-X是碳原子；-R8 是Q
8.权利要求I的用途，其中所述络合物具有式IV，其中，—M 是 Au3 ；-X是碳原子；-R26和R29各自是^
9.权利要求I的用途，其中所述络合物具有式I，其中，—M 是 Au3 ；-X是碳原子； _R1 是
10.权利要求I的用途，其中所述络合物具有式III，其中，—M 是 Au3 ；-X是碳原子；-R13和R18各自是
11.权利要求I的用途，其中所述络合物具有式II，其中，—M 是 Au3 ；-X是碳原子；-R8 是O
12.权利要求I的用途，其中所述络合物具有式I，其中，-M 是 Pt2+ ；-X是氮原子；HR3、R4和R5各自是-H;-R6和R7各自是-CH3 ；-A是PF6阴离子；-n 是 +1 ；-b是-I ;和-y是1(络合物11)。
13.权利要求I的用途，其中所述络合物具有式I，其中，-M 是 Pt2+ ；-X是氮原子；HR3、R4和R5各自是-H;-R6和R7各自是-C2H5;-A是PF6阴离子；-n 是 +1 ；-b是-I ;和-y是I (络合物12)。
14.权利要求I的用途，其中所述络合物具有式I，其中，-M 是 Pt2+ ；-X是氮原子；HR3、R4和R5各自是-H;-R6和R7各自是-C3H7;-A是PF6阴离子；-n 是 +1 ；-b是-I ;和-y是I (络合物13)。
15.权利要求I的用途，其中所述络合物具有式I，其中，-M 是 Pt2+ ；-X是氮原子；HR3、R4和R5各自是-H;-R6和R7各自是-C4H9;-A是PF6阴离子；-n 是 +1 ；-b是-I ;和-y是I (络合物14)。
16.权利要求I的用途，其中所述络合物具有式III，其中，-M 是 Pt2+ ；-X是氮原子；-R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21 和 R22 各自是-H ;-R23 和 R24 各自是-C4H9 ；-R25 是-CH2 ；-A是PF6阴离子；-n 是 +2 ;-b是-I ;和-y是2(络合物15)。
17.权利要求I的用途，其中所述络合物具有式III，其中，-M 是 Pt2+ ；-X是氮原子；-R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21 和 R22 各自是-H ;-R23 和 R24 各自是-C4H9 ；-R25 是-C3H6 ；-A是PF6阴离子；-n 是 +2 ;-b是-I ;和-y是2 (络合物16)。
18.权利要求I的用途，其中所述络合物具有式I，其中，-M 是 Pt2+ ；-X是氮原子；
19.权利要求I的用途，其中所述络合物具有式I，其中，-M 是 Pt2+ ；-X是氮原子；
20.权利要求I的用途，其中所述络合物具有式III，其中，-M 是 Pt2+ ；-X是氮原子；-R13和R18各自是
21.权利要求I的用途，其中所述络合物具有式III，其中，-M 是 Pt2+ ；-x是氮原子；-Ri3 和 R18 各自是
22.权利要求I的用途，其中所述络合物具有式I，其中，-M 是 Pt2+ ；-X是氮原子；-R1 是 _H ；-每对R2和R3、以及R4和R5连接在一起以形成,
23.权利要求I的用途，其中所述络合物具有式III，其中，-M 是 Pt2+ ；-X是氮原子；-R13和R18各自是-H ;-每对R14和R15、R16和R17、R19和R2q以及R21和R22连接在一起以形成
24.权利要求I的用途，其中所述络合物具有式I，其中，-M 是 Pt2+ ；-X是氮原子；HR3、R4和R5各自是-H;-R6 是^
25.权利要求I的用途，其中所述络合物具有式I，其中，-M 是 Pt2+ ； -X是氮原子； -R\ R2 R3 各自是-H ; -R4和R5连接在一起以形成，
26.权利要求I的用途，其中所述络合物具有式I，其中，-M 是 Pt2+ ； -X是氮原子； -R\ R2 R3 各自是-H ; -R4和R5连接在一起以形成
27.包含环金属N-杂环卡宾络合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于在有需要的患者中治疗癌症的药物中的用途，所述环金属N-杂环卡宾络合物具有下式(I至IV)中的一种
28.权利要求27的用途，其中所述癌症为以下的一种或多种宫颈上皮样癌、肝细胞癌、白血病、鼻咽癌、乳腺癌、黑素瘤和肺癌。
29.权利要求27的用途，其中所述治疗包括诱导细胞死亡。
30.权利要求27的用途，其中所述治疗包括抑制细胞增殖。
31.权利要求27的用途，其中所述治疗包括抑制拓扑异构酶。
32.权利要求27的用途，其中所述治疗包括毒化拓扑异构酶。
33.制备权利要求I的环金属N-杂环卡宾络合物的方法，所述方法包括 使环金属络合物与N-杂环卡宾化合物反应以形成权利要求I的环金属N-杂环卡宾络合物。
34.权利要求33的方法，其中所述环金属络合物包含与二-阴离子取代/未被取代的2,6- 二苯基吡啶配体或单-阴离子取代/未被取代的6-苯基-2，2'-联吡啶配体配位的金或钼原子。
35.权利要求1-26中任一项的用途，其中所述癌症为以下的一种或多种宫颈上皮样癌、肝细胞癌、白血病、鼻咽癌、乳腺癌、黑素瘤和肺癌。
全文摘要
本发明公开了用于治疗癌症的药物组合物，其包含环金属N-杂环卡宾络合物。所述环金属N-杂环卡宾络合物含有金(Ⅲ )或铂(Ⅱ)原子。所述药物组合物具有抗癌活性例如诱导细胞死亡、抑制细胞增殖、抑制拓扑异构酶和/或毒化拓扑异构酶。
文档编号C08F132/00GK102741262SQ201080049820
公开日2012年10月17日 申请日期2010年10月27日 优先权日2009年10月28日
发明者严静, 周乐丰, 支志明, 辛伟贤 申请人:香港大学