专利名称：通过在溶液中的自由基聚合制备含叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物的方法
通过在溶液中的自由基聚合制备含叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物的方法
背景技术：
US5, 804, 676描述了由包含75重量％或更多的甲基丙烯酸甲酯和25重量％或更少的丙烯酸烷基酯的单体混合物在均匀溶液状态下在聚合引发剂和链转移剂存在下制备聚合物的方法。聚合产物可以含有5-55重量％的单体和5-65重量％的溶剂。将含挥发性物质的聚合产物直接地供给具有料筒、螺杆和多个排气口的挤出机的进料开口且所述料筒在170-270°C的温度下。经由所述挤出机挤出所述聚合产物，同时将基本上全部的挥发性物质分离并经由所述挤出机的第一排气口回收，并经由布置于所述第一排气口下游的至少一个其它排气口移除而分离剩余的挥发性物质。热分解率是3.0重量％或更低。EP0694565A描述了含多于50重量％选自丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C18烷基酯、N-取代的丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺和它们的混合物的单体的水不溶性聚合物在基本上非水性溶液中的均相聚合的方法。使水溶性聚合弓I发剂例如过硫酸铵溶解在足够量的水中，其中水的量不超过所述总溶液的25重量％。通过这种方法制备的聚合物不含不合需要的引发剂分解副产物。US6, 624，210B1描述了用于口服或皮肤施用剂型的包衣和赋形剂。所述包衣和赋形剂包含由丙烯酸或甲基丙烯酸的自由基聚合的C1-C4酯和附加的具有官能叔氨基的(甲基)丙烯酸酯单体组成的共聚物，其可以是呈粉末化形式的EUDRAGIT E。一般提及的是所述共聚物可以按本身已知的方式通过自由基、本体、溶液、成珠或乳液聚合获得。W02007/082868A1涉及在包含醇的溶液中通过自由基聚合制备聚合物的方法，该聚合物含有呈被共聚合形式的50-90重量％的至少一种(甲基)丙烯酸的酯、5-50重量％的至少一种烯属不饱和可自由基聚合的阴离子产生化合物或阴离子化合物和其它可自由基聚合的化合物，其中所使用的聚合引发剂是至少一种水溶性引发剂。W02007/113129A1涉及通过在溶液中的自由基聚合制备聚合物的方法，其特征在于所使用的聚合引发剂是乙醇可溶性引发剂且所述溶液聚合在含5-50重量％水的醇类溶剂中进行。CN101475662A涉及具有低成膜温度和适中渗透性的用于药物应用的聚甲基丙烯酰胺酯的制备方法。此种聚合物可以由丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲基铵乙酯氯化物组成。将待聚合的单体组合物溶解在比较少量的溶剂(5-15重
量％)中。
发明内容
问题和解决方案
例如从US6，624，210B1已知，含叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物，特别是得自公知类型EUDRAGIT E的那些，可以在溶液中通过自由基聚合制备。然而，在过去，为了满足官方和用户要求的可靠持续的高药物标准，这些种类的共聚物长期不变地通过本体聚合制备。提供满足与可商购的产品相同的药物要求的共聚物产物的在溶液中的聚合的细节至今还没被报道。因此，本发明的目的是提供通过在溶液中的自由基聚合制备含叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物的方法，该含叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物满足对于最终产品的实际的高药物标准，特别是例如在分子量范围、多分散指数范围和残留溶剂和单体浓度方面。因为在所述方法中采用相当不同类型的待聚合的单体，所以发明人必须同时调节和确定大量的各个方法步骤以满足药物要求。因此，在此报道和要求保护的方法超出本领域技术人员的公知常识。所述问题通过一种方法解决，该方法是由选自以下的单体混合物通过在溶液中的自由基聚合制备含叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物的方法a) 30-70重 量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和b) 70-30重量％的在烷基中含叔氨基的丙烯酸或甲基丙烯酸的烷基酯和c)0-10重量％的其它可共聚合的乙烯基单体，其中将一种或多种聚合引发剂，任选的一种或多种分子量调节剂和一种或多种溶剂或溶剂混合物添加到所述单体混合物中以获得聚合混合物，在30-120°C的温度下使所述聚合混合物聚合2-24小时的时间，其中对于所述聚合混合物，使用以下各组分的总量的至少98重量％，40-75重量％的所述单体混合物，0.01-5重量％的所述一种或多种聚合引发剂0-2重量％的所述一种或多种分子量调节剂，25-50重量％的所述一种或多种溶剂或溶剂混合物，其中所述单体混合物的单体、所述聚合引发剂和所述分子量调节剂溶解，其中使所述聚合混合物最终聚合而获得具有至少99重量％的单体向共聚物转化的转化率的聚合浆料，其中随后通过蒸馏或通过挤出使所述聚合浆料脱气并将经脱气的聚合浆料进一步粉碎成呈颗粒或粉末形式的共聚物制剂，其中所述共聚物制剂的特征在于25，000-75，000g/mol 的分子量(Mw)2.1-2.9的多分散指数和小于1，OOOwt ppm的残留溶剂浓度。发明详述本发明涉及通过在溶液中的自由基聚合由选自以下的单体混合物制备含叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物的方法:a) 30-70重量％，优选40_60重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和b) 70-30重量％，优选60-40重量％的在烷基中含叔氨基的丙烯酸或甲基丙烯酸的烧基酷和c)0-10%的其它可共聚合的乙烯基单体(不同于单体a)或b))，其中将一种或多种聚合引发剂，任选的一种或多种分子量调节剂和一种或多种溶剂或溶剂混合物添加到所述单体混合物中以获得聚合混合物，在30-120°C的温度下使所述聚合混合物聚合2-24小时的时间，其中对于所述聚合混合物，使用以下总量的至少98重量％的组分， 40-75重量％的所述单体混合物，
0.01-5重量％，优选0.01-0.5重量％的所述一种或多种聚合引发剂，0-2重量％，优选0.1-2重量％的所述一种或多种分子量调节剂，25-50重量％的所述一种或多种溶剂或溶剂混合物，其中所述单体混合物的单体、所述聚合引发剂和所述分子量调节剂溶解，其中使所述聚合混合物最终聚合而获得具有至少99重量％的单体向共聚物转化的转化率的聚合浆料，其中随后通过蒸馏或通过挤出使所述聚合浆料脱气并将经脱气的聚合浆料进一步粉碎成呈颗粒或粉末形式的共聚物制剂，其中所述共聚物制剂的特征在于25，000-75，000g/mol 的分子量(Mw)2.1-2.9的多分散指数和小于1，OOOwt ppm的残留溶剂浓度。单体混合物单体混合物选自a) 30-70重量％，优选40_60重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和b) 70-30重量％，优选60-40重量％的在烷基中含叔氨基的丙烯酸或甲基丙烯酸的烧基酷和c) 0-10重量％，1-5重量％或至多10重量％，至多5重量％，至多2重量％任何其它可共聚合的乙烯基单体(不同于单体a)或b))所述共聚物可以优选包含以下物质或基本上或仅仅由以下物质组成:90、95或99至100重量％的在a)和b)下所提及的单体。优选地，所述单体混合物由10-40重量％，优选20-30重量％甲基丙烯酸甲酯，10-40重量％，优选20-30重量％的甲基丙烯酸丁酯和30-70重量％，优选地40-60重量％的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯组成。单体 a)术语“丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯”意于是指丙烯酸或甲基丙烯酸的一种或多种C1-C4-烧基酯。丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯是丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯和甲基丙烯酸丁酯。单体b)术语“在烷基中含叔氨基的丙烯酸或甲基丙烯酸的烷基酯”意于是指在烷基中含叔氨基的丙烯酸或甲基丙烯酸的一种或多种烷基酯。适合的在烷基中含叔氨基的丙烯酸或甲基丙烯酸的烷基酯详述在US4705695，第3栏第64行至第4栏第13行。应该尤其提及丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸2- 二甲基氨基丙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基丙酯、丙烯酸二甲基氨基苄酯、甲基丙烯酸二甲基氨基苄酯、丙烯酸(3- 二甲基氨基-2，2- 二甲基)丙酯、甲基丙烯酸(二甲基氨基_2，2- 二甲基)丙酯、丙烯酸(3- 二乙基氨基-2，2- 二甲基)丙酯和甲基丙烯酸(二乙基氨基-2，2- 二甲基)丙酯。尤其优选甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。任选的单体c)术语“其它可共聚合的乙烯基单体”意于是指一种或多种其它可共聚合的乙烯基单体。所述共聚物可以优选包含以下物质或基本上或仅仅由以下物质组成:90、95或99至100重量％的在a)和b)下所提及的单体。然而，任选地，在这必然不导致主要性能损害的情况下，还可以额外存在在0-10重量％, 1-5重量％或至多10,至多5,至多2重量％的范围内的少量的不同于在a)和b)下所提及的单体的能够乙烯基共聚的其它可共聚合的乙烯基单体C)，例如丙烯酸，甲基丙烯酸，一般而言，具有酰胺或羟基官能团的(甲基)丙烯酸系化合物，例如甲基丙烯酰胺或甲基丙烯酸羟乙酯，乙烯基吡咯烷酮，乙烯基丙二酸，苯乙烯，乙烯醇，乙酸乙烯酯和/或它们的衍生物。最优选，无主要量，即少于2重量％或根本无其它可共聚合的乙烯基单体存在于待聚合的共聚物中。优选的单体混合物优选地，所述单体混合物可以由10-40重量％，优选20-30重量％甲基丙烯酸甲酯，10-40重量％，优选20-30重量％甲基丙烯酸丁酯和30-70，优选40-60重量％甲基丙烯酸二甲氨基乙酯组成。最优选，所述单体混合物由25重量％甲基丙烯酸甲酯，25重量％甲基丙烯酸丁酯和50重量％甲基丙烯酸二甲氨基乙酯组成。所得的共聚物可以用于药物目的并称作“氨基甲基丙烯酸酯共聚物(USP/NF)”、“碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(Ph.Eur)”或“甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E (JPE)",它们为EUDRAGIT E类型。聚合混合物将一种或多种聚合引发剂、一种或多种分子量调节剂和一种或多种溶剂或溶剂混合物添加到单体混合物中以获得聚合混合物，其中对于所述聚合混合物(分别)使用(已使用)或消耗以下各组分的总量 的至少98重量％，40-75重量％，优选50-70重量％的所述单体混合物，0.01-5重量％，优选0.01-0.5重量％，更优选0.05-0.3重量％的所述一种或多种聚合引发剂，任选地,0-2重量％,优选0.1-2重量％,更优选0.2-1重量％的所述一种或多种分子量调节剂(链转移剂)，25-50重量％，优选35-45重量％的所述一种或多种溶剂或溶剂混合物，其中所述单体混合物的单体、所述聚合引发剂和所述分子量调节剂溶解，术语“使用”意于表示所述组分在整个聚合工艺过程中初始使用。所述一种或多种溶剂或溶剂混合物在聚合工艺结束时在除去挥发性物质之前仍然存在。然而，初始按指示量给予(使用)到聚合混合物中的主要量的单体、所述一种或多种聚合引发剂和所述一种或多种分子量调节剂已经在聚合工艺过程中反应并因此在聚合工艺结束后不再定量存在。使用的这些物质在聚合工艺过程中已经被消耗。聚合混合物的组分通常合计为至少98重量％，优选至少99重量％。在这种情况下，可以存在至多2，优选至多1%的不同于所明确提及的组分的附加物质，例如某种添加剂，如UV吸收剂、染料或着色剂。所述附加物质对于本发明不是关键的。然而，最优选，所述组分合计为100重量％。溶剂
聚合混合物可以在聚合工艺结束时包含25-50重量％，优选35-45重量％的所述一种或多种溶剂或溶剂混合物。所述溶剂或溶剂混合物可以包含以下物质或由以下物质组成:至少多于95重量％，优选至少多于98重量％，最优选至100重量％的溶剂或溶剂混合物，它们可以选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、四氢呋喃、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二烷、丙酮、乙酸乙酯或乙酸丁酯，和少于5重量％，优选少于2重量％的其它溶剂，例如水。所述溶剂或溶剂混合物优选可以包含以下物质或由以下物质组成:至少98重量％的异丙醇，少于2重量％的水和少于I重量％的脂族溶剂。最优选地，使用异丙醇作为唯一溶剂。所述一种或多种溶剂或溶剂混合物优选按满足单体混合物的单体、聚合引发剂和分子量调节剂能够按在工艺期间使用它们时的浓度和条件分散或溶解在其中的方式选择。本发明方法中采用的单体溶剂混合物能够实现经由沸腾组分(主要是溶剂)的蒸发和冷凝而冷却。聚合引发剂术语“聚合引发剂”是指能够通过热或通过光谱活化弓丨发乙烯基类单体的自由基聚合的物质。聚合混合物包含或含有一种或多种聚合引发剂。优选地，选择聚合引发剂，以致它们在所使用的溶剂的沸点附近分解。优选地，可以使用的聚合引发剂不是水溶性的。水溶性的引发剂在20°C和1013毫巴下至少lg，优选至少IOg可溶于I升水。
在本发明意义上的适合的聚合引发剂一般可以是过氧化物-或偶氮-类型的引发齐U。在本发明意义上某些适合的聚合引发剂可以是偶氮二异丁腈(AIBN)、二甲基-2-2’-偶氮双异丁酸酯、过新戊酸叔丁酯或过-2-乙基己酸叔丁酯或它们的混合物。分子量调节剂 聚合混合物可以任选地包含或含有一种或多种分子量调节剂(链转移剂)。术语“分子量调节剂”是指能够在乙烯基类单体的自由基聚合期间通过链转移反应限制聚合物分子量的物质。适合的分子量调节剂是例如正丁基硫醇、正十二烷基硫醇、2-巯基乙醇或巯基乙酸2_乙基己酷，最优选的是十_■烧基硫醇。聚合聚合混合物可以在30-120，优选50-100，更优选55_90°C的温度下聚合。可以使所述聚合混合物聚合2-24，优选4-16或6_10小时的时间。可以使用以下步骤进行聚合:通过添加惰性气体如氩气使聚合反应器，例如100升被搅拌的容器惰性化。搅拌可以大约为60_80rpm。将单体混合物，例如大约30kg，在不添加溶剂或仅少量添加溶剂(少于8重量％)的情况下填充入反应器。将反应器的温度提升到大约60_100°C。当反应器的内部温度已经达到大约52_58°C时，添加一种或多种分子量调节剂(链转移剂)，例如大约0.1-0.3kg。添加含在溶剂混合物中的所述一种或多种聚合引发剂的溶液。所述聚合引发剂溶剂混合物的溶剂含量可以是90-95重量％的溶剂。聚合引发剂溶剂混合物(供给弓I发剂)的初始剂量可以是例如0.05至小于0.lkg/h。在一小时后，可以将供给的引发剂增加到0.1至小于0.3kg/h且在2-3小时后增加到0.3至0.5kg/h。可以按2_4kg/h (供给的溶剂)的剂量同时添加所述一种或多种溶剂或溶剂混合物，例如异丙醇。供给的引发剂和供给的溶剂的剂量加料可以在4-8或5-6小时后停止。聚合反应可以在6-10,或7-9小时后，当聚合混合物已经变成具有至少99重量％的单体向共聚物转化的转化率的高粘性聚合浆料时，被认为是完成的。聚合浆料使所述聚合混合物最终聚合而获得具有至少99重量％的单体向共聚物转化的转化率的聚合浆料。脱气步骤随后通过蒸馏或通过挤出使聚合浆料脱气以除去挥发性物质。待除去的挥发性物质可以是溶剂，残留的痕量的没有聚合的单体，以及引发剂或分子量调节剂的剩余痕迹和反应产物。优选地，在具有一个或多个，优选至少两个处于100-200°c的温度的脱气区的同向旋转或反向旋转双螺杆挤出机中进行脱气步骤，其中将2-10重量％的水作为夹带剂(载剂)添加到聚合物浆料中。所述双螺杆挤出机的螺杆可以是同向旋转或反向旋转的。优选地，所述挤出机螺杆的表面没有铁或仅含低量的铁。优选地，所述挤出机螺杆的表面是经精炼的。优选地，所述挤出机螺杆的表面是经铬酸盐处理的或经铬-硝酸盐处理的或经钛-硝酸盐处理的。这具有这样的优点或支持，即聚合物产物的泛黄指数(在420nm处的消光)可比地低，优选小于0.1，优选小于0.05。所述双螺杆挤出机的螺杆可以是同向旋转或反向旋转的。夹带剂的使用具有优点，因为它使物料冷却并减少摩擦。因此，共聚物的降解与没有添加水作为夹带剂时的挤出相比更少。共聚物制剂可以进一步将经脱气的聚合浆料粉碎成呈颗粒或粉末形式的共聚物制剂。术语“颗粒”还意于包括多孔的泡沫状结构化颗粒。所述共聚物制剂可以通过已知的分析方法分析并可以由以下特征表征25，000-75，000， 优选 40，000-60，000g/mol 的分子量(Mw)，2.1-2.9的多分散指数，小于1，OOOwt ppm,优选小于500wt ppm的残留溶剂浓度，在420nm处小于0.1，优选小于0.05的消光(泛黄指数)，小于1，OOOwt ppm,优选小于500wt ppm的总残留单体含量。
分析方法测定分子量(Mw=重均分子量)的分析方法是本领域技术人员公知的。一般而言，分子量Mw可以通过凝胶渗透色谱法或通过光散射方法测定(参见，例如H.F.Mark等人的Encyclopedia of Polymer Science and Engineering,第二版,第 10 卷,第 I 页及后续页，J.Wiley，1989)。最优选，在此描述的聚合物的分子量(Mw=重均分子量)是利用尺寸排阻色谱(SEC)使用聚酯基包装作为静止相和二甲基乙酰胺(DMAC)作为静止相测定的，如Adler等人(2005) =Molar mass characterization of hydrophilic polymers,2Size exclusionchromatography of cationic (meth) acrylate copolymers, e-Polymers,第 057 期，第1-11 页(http: /www.e-polymers, org, ISSN1618-7229)中详细描述那样。多分散指数(PDI)是本领域技术人员公知的并通过计算MwZMn之比(重均分子量/数均分子量)测定。多分散性可以通过凝胶渗透色谱或尺寸排阻色谱、光散射测量、由基体辅助的激光解吸/电离(MALDI)的直接计算或由电喷涂质谱测定。可以通过气相色谱(GC)测定残留溶剂浓度。通过GC测定残留溶剂浓度是本领域技术人员公知的。可以通过光谱测定法使用在异丙醇/丙酮(60:40w/w)中的12.5重量％聚合物溶液和Icm比色皿测定在420nm的消光(泛黄指数)。可以根据Ph.Eur.2.2.25进行该试验。优选可以通过高压液相色谱法(HPLC)测定总体和个体残留单体含量。总体和个体残留单体含量通过HPLC的测定是本领域技术人员公知的。可以根据Ph.Eur.2.2.20〃电势滴定法〃或USP〈541>进行用于碱值AV测定的分析。将0.2g聚合物(依赖于氨基甲基丙烯酸`酯单体的量)溶解在96ml冰乙酸和4ml H2O中。使用0.1N高氯酸作为滴定剂(DS=干物质)`
权利要求
1.制备含叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物的方法，通过在溶液中的自由基聚合由选自以下的单体混合物制备: a)30-70重量％的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和 b)70-30重量％的在烷基中含叔氨基的丙烯酸或甲基丙烯酸的烷基酯和 c)0-10重量％的其它可共聚合的乙烯基单体， 其中将一种或多种聚合引发剂，任选的一种或多种分子量调节剂和一种或多种溶剂或溶剂混合物添加到所述单体混合物中以获得聚合混合物，在30-120°C的温度下使该聚合混合物聚合2-24小时的时间， 其中对于所述聚合混合物，使用以下各组分的总量的至少98重量％: 40-75重量％的所述单体混合物， 0.01-5重量％的所述一种或多种聚合引发剂， 0-2重量％的所述一种或多种分子量调节剂， 25-50重量％的所述一种或多种溶剂或溶剂混合物，在此所述单体混合物的单体、所述聚合引发剂和所述分子量调节剂溶解， 其中使所述聚合混合物最终聚合而获得具有至少99重量％的单体向共聚物转化的转化率的聚合浆料，其中随后通过蒸馏或通过挤出使所述聚合浆料脱气并将经脱气的聚合浆料进一步粉碎成呈颗粒或粉末形式的共聚物制剂， 其中所述共聚物制剂的特 征在于25,000-75, 000g/mol 的分子量(Mw) 2.1-2.9的多分散指数和 小于1，OOOwt ppm的残留溶剂浓度。
2.根据权利要求1的方法，其中所述单体混合物由10-40重量％的甲基丙烯酸甲酯、10-40重量％的甲基丙烯酸丁酯和30-70重量％的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯组成。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述溶剂或溶剂混合物包含至少大于95重量％的选自以下的溶剂或溶剂混合物:乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、四氢呋喃、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二烷、丙酮、乙酸乙酯或乙酸丁酯，和少于5重量％的其它溶剂。
4.根据权利要求3的方法，其中所述溶剂或溶剂混合物以至少98重量％的程度包含大于95重量％的异丙醇，少于5重量％的水和少于I重量％的脂族溶剂。
5.根据权利要求1-4中一项或多项的方法，其中所述聚合引发剂是过氧化二月桂基、2-2’ -偶氮双异丁酸二甲基酯、过新戊酸叔丁酯或过-2-乙基己酸叔丁酯或它们的混合物。
6.根据权利要求1-5中一项或多项的方法，其中所述分子量调节剂是十二烷基硫醇。
7.根据权利要求1-6中一项或多项的方法，其中在具有两个脱气区的双螺杆挤出机中在100-200°C的温度下进行脱气步骤，其中将2-10重量％的水作为载剂添加到聚合物浆料中。
全文摘要
本发明涉及通过在溶液中的自由基聚合由选自以下的单体混合物制备含叔氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物的方法a)30-70重量%的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4-烷基酯和b)70-30重量%的在烷基中含叔氨基的丙烯酸或甲基丙烯酸的烷基酯和c)0-10重量%的其它可共聚合的乙烯基单体，其中将一种或多种聚合引发剂，任选的一种或多种分子量调节剂和一种或多种溶剂或溶剂混合物添加到所述单体混合物中以获得聚合混合物，在30-120℃的温度下使该聚合混合物聚合2-24小时的时间，其中使所述聚合混合物最终聚合而获得具有至少99重量%的单体向共聚物转化的转化率的聚合浆料，其中随后通过蒸馏或通过挤出使所述聚合浆料脱气并将经脱气的聚合浆料进一步粉碎成呈颗粒或粉末形式的共聚物制剂，其中所述共聚物制剂的特征在于25.000-75.000g/mol的分子量(Mw)，2.1-2.9的多分散指数和小于1.000wt ppm的残留溶剂浓度。
文档编号C08F2/04GK103154041SQ201080069513
公开日2013年6月12日 申请日期2010年10月13日 优先权日2010年10月13日
发明者C·梅尔, A·韦伯, J·沃尔霍尔兹, A·库克萨尔, A·克罗森多夫, P·伯曼, M·登杰尔, N·霍夫曼, N·帕帕多普洛斯 申请人:赢创罗姆有限公司