专利名称：一种降低肝素钠中有机溶剂残留的工艺方法
技术领域：
本发明涉及一种肝素钠生产工艺方法，特别是一种降低肝素钠中有机溶剂残留的方法。
背景技术：
肝素钠是一种临床常用的抗凝血药物，主要从猪小肠粘膜中提取的粘多糖类物质，具有显著地抗凝血和防止血栓形成的作用。近年来低分子肝素钠的涌现，使肝素钠的应用越来越广泛。经盐解、酶解、树脂吸附等方法制得的肝素钠粗品中含有大量蛋白质及核酸等杂质，需进一步氧化沉淀精制。精制过程中需用有机溶剂如乙醇、丙酮等进行沉淀以实现固液分离，去除肝素钠中的有机溶剂残留是药典中要求的重要指标之一。传统的干燥方法中，直接干燥法对肝素钠的活性效价影响较大，喷雾干燥法由于肝素钠强引湿性不易实行，红外干燥法成本较高。发明专利申请(申请公布号:CN 102153676A)公布了一种“采用真空干燥去除肝素钠中有机残留的方法”。按照该专利申请，“只有保持乙醇和水的含量在合理的比例，才能同步去除肝素产品中的乙醇和水”，“在脱水沉淀步骤中，不使用纯乙醇，而使用相对低浓度
的乙醇”，使脱水次数增多；“真空干燥中，其温度优选为45-75°C......最后在75°C条件下
真空干燥15-25小时”，干燥温度达75°C，对肝素钠的活性效价损伤较大。
发明内容
本发明的目的是为解决肝素钠精品中有机溶剂残留指标不稳定问题，提供一种降低肝素钠中有机溶剂残留的方法。本方法采用低温沉淀、无水乙醇脱水以及梯度升温真空干燥步骤，达到去除肝素钠中有机溶剂残留的目的。本发明的目的通过以下技术方案来达到，依次通过以下几个步骤来实现。1、将肝素钠粗品经精制过程得到的湿固体按照3_4Kg/亿单位比例用纯化水充分溶解；2、将I步骤中得到的肝素钠水溶液调pH = 5.0-7.0，降温至0_10°C ；3、将80-95%乙醇降温至-10°C以下，备用；4、在搅拌条件下，将3步骤中乙醇加入到2步骤中的肝素钠水溶液中，直至沉淀物完全析出；5、虹吸上层乙醇后，将4步骤中沉淀物离心，甩干；6、加入无水乙醇脱水处理，直至乙醇浓度为95%以上， 之后脱水静置10小时以上；7、再次虹吸上层乙醇后，将下层沉淀物离心，甩干，得肝素钠湿品；8、在真空条件下，将步骤7中的肝素钠湿品于30_35°C干燥24小时，之后采用梯度升温法继续进行真空干燥，即得肝素钠精品，最高温度不超过65°C，干燥72小时。本技术方案的有益效果是:通过低温沉淀，有效减少肝素钠结成固体颗粒过程中对乙醇等有机溶剂的“包裹”和“共沉淀”，降低真空干燥的温度。1.本技术方案中，经精制的肝素钠水溶液降温至0-10°C，乙醇降温至-10°C以下，之后进行沉淀操作，使析出的肝素钠颗粒较细，有效减少沉淀过程中对有机溶剂的“包裹”和“共沉淀”，使得真空干燥的条件更宽松，相对真空度彡0.08MPa,最高温度彡65°C。2.本技术方案中，将经沉淀的肝素钠固体颗粒离心甩干后，用无水乙醇进行脱水，直至乙醇浓度> 95%，静置10小时以上，使得肝素钠固体颗粒更细，更有利于干燥过程中有机溶剂、水分与肝素钠分开。3.本技术方案中，真空干燥过程中，首先在30_35°C干燥24小时，使得乙醇及水分缓慢挥发分离，防止产品颜色泛黄。4.本技术方案中，采用梯度升温，使得升温过程较为温和，且最高温度不超过65 0C，可有效保护肝素钠活性效价不受损伤。
具体实施例方式以下实例详细说明了本发明:1、将经精制过程得到的湿固体IOOKg(约120亿单位)加入360Kg纯化水充分溶解；2、将I步骤中得到的肝素钠水溶液调pH = 6.0，降温至8°C ；3、将90%乙醇降温至-12°C ;4、在搅拌条件下，将3步骤中乙醇加入到2步骤中的肝素钠水溶液中，直至乙醇浓度为65% ；5、虹吸上层乙醇后，将4步骤中沉淀物离心，甩干；6、加入无水乙醇至乙醇浓度为95%，静置10小时以上；7、再次虹吸上层乙醇后，将下层沉淀物离心，甩干，得肝素钠湿品；8、在真空条件下，将步骤7中的肝素钠湿品于30°C干燥24小时，40°C干燥12小时，50°C干燥12小时，60°C干燥24小时，即得肝素钠精品。本批产品符合美国药典及中国药典标准，主要检测指标如下:
权利要求
1.一种降低肝素钠中有机溶剂残留的工艺方法，其特征是: (1)、将肝素钠粗品经精制过程得到的湿固体按照3-4Kg/亿单位比例用纯化水充分溶解； (2)、将(I)步骤中得到的肝素钠水溶液调pH= 5.0-7.0，降温至0-10°C ； (3)、将80-95%乙醇降温至-10°C以下，备用； (4)、在搅拌条件下，将(3)步骤中乙醇加入到(2)步骤中的肝素钠水溶液中，直至沉淀物完全析出； (5)、虹吸上层乙醇后，将(4)步骤中沉淀物离心，甩干； (6)、加入无水乙醇脱水处理，直至乙醇浓度为95%以上，之后脱水静置10小时以上； (7)、再次虹吸上层乙醇后，将下层沉淀物离心，甩干，得肝素钠湿品； (8)、在真空条件下，将步骤(7)中的肝素钠湿品于30-35°C干燥24小时，之后采用梯度升温法继续进行真空干燥，即得肝 素钠精品，最高温度不超过65°C，干燥72小时。
2.按照权利要求书I所述的方法，其特征为:经精制的肝素钠水溶液使用乙醇沉淀前需降温至0-1 (TC。
3.按照权利要求书I所述的方法，其特征为:经精制的肝素钠水溶液沉淀所用乙醇温度为≤10°C。
4.按照权利要求书I所述的方法，其特征为:沉淀物完全析出是指沉淀后乙醇浓度≥ 60%。
5.按照权利要求书I所述的方法，其特征为:本方法中的脱水处理采用无水乙醇，最终浓度应在95%以上，并静置10小时以上。
6.按照权利要求书I所述的方法，其特征为:本方法中所述离心为袋式离心，转速2000rpm 以上。
7.按照权利要求书I所述的方法，其特征为:本方法中真空条件指相对真空度(-0.08MPa。
8.按照权利要求书I所述的方法，其特征为:本方法中梯度升温指每次调节温度不超过10°C，每次保温时间不低于6小时。
9.按照权利要求书I所述的方法，其特征为:本方法所制得的肝素钠精品有机溶剂残留指标为，乙醇< 2000ppm,丙酮< 2000ppm,甲醇< 2000ppm。
全文摘要
本发明涉及一种降低肝素钠中有机溶剂残留的方法。肝素钠生产工艺中，均须采用有机溶剂沉淀法将肝素钠从液体转化成固体，从而实现固液分离，所以有机溶剂残留也是药典要求的重要质量指标之一。本发明方法采用低温沉淀结合梯度升温干燥方法，可有效去除肝素钠产品中的有机溶剂残留，质量稳定，符合美国药典和中国药典要求。
文档编号C08B37/10GK103145875SQ20121055143
公开日2013年6月12日 申请日期2012年12月7日 优先权日2012年12月7日
发明者夏衬来, 陆玉梅, 刁爱芹 申请人:青岛九龙生物医药有限公司