葡糖神经酰胺合酶抑制剂的制作方法

文档序号：14798084发布日期：2018-06-30 00:12阅读：345来源：国知局

本申请大体上涉及针对囊性病、癌症和代谢病的治疗领域。更具体地，本申请涉及葡糖神经酰胺合酶(glucosylceramide synthase,GCS)抑制剂，其可用于治疗疾病，所述疾病为例如包括溶酶体贮积病(lysosomal storage disease)在内的代谢病(单独或与酶代替疗法联合)、神经病、囊性病，或用于治疗癌症。

背景技术：

葡糖神经酰胺合酶(GCS)是在以葡糖神经酰胺为基础的鞘糖脂(GSL)的生物合成中催化初始糖基化步骤的关键酶，所述初始糖基化步骤即由UDP-葡萄糖(UDP-Glc)将葡萄糖转移至神经酰胺以形成葡糖神经酰胺的关键转移(参见图1)。GCS是位于高尔基体顺面膜囊/中间膜囊中的跨膜III型整合蛋白。据信鞘糖脂(GSL)是多种细胞膜事件的动力学所需要的，所述细胞膜事件包括细胞相互作用、信号传导和运输。已经显示GSL结构的合成(参见Yamashita等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1999,96(16),9142-9147)对于胚胎发育和一些组织的分化是必不可少的。神经酰胺在鞘脂代谢中发挥重要作用且已经显示GCS活性的下调对鞘脂模式具有显著影响，其中鞘糖脂的表达是减少的。鞘脂(SL)在生理学及病理学心血管状态中具有生物调节作用。具体地，鞘脂及其调节酶就在新生大鼠心脏中对慢性缺氧的适应性响应而言似乎发挥作用(参见El Alwanit等人,Prostaglandins&Other Lipid Mediators 2005,78(1-4),249-263)。

已经提出将GCS抑制剂用于治疗多种疾病(参见例如WO2005068426)。所述治疗包括治疗糖脂贮积病(例如泰-萨克斯病、桑德霍夫病、GM2活化因子缺乏症、GM1神经节苷脂贮积病和法布里病)、与糖脂蓄积相关的疾病(例如戈谢病；美格鲁特(Zavesca)作为GCS抑制剂已经被批准用于治疗1型戈谢病患者，参见Treiber等人,Xenobiotica 2007,37(3),298-314)、引起肾脏肥大或增生的疾病例如糖尿病性肾病、引起高血糖症或高胰岛素血症的疾病、其中糖脂合成异常的癌症、由使用细胞表面糖脂作为受体的生物体引起的感染性疾病、其中葡糖神经酰胺的合成是必要或重要的感染性疾病、其中葡糖神经酰胺的合成是必要或重要的疾病、其中发生过度糖脂合成的疾病(例如动脉粥样硬化、多囊性肾病和肾脏肥大)、神经元障碍、神经元损伤、与巨噬细胞募集和活化相关的炎性疾病或障碍(例如类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘和脓毒症)及糖尿病和肥胖症(参见WO2006053043)。

具体地，已经显示GCS的过度表达参与多重抗药性且破坏由神经酰胺诱导的凋亡。例如，Turzanski等人,Experimental Hematology 2005,33(1),62-72已经显示神经酰胺在急性骨髓性白血病(AML)细胞中诱导凋亡且P-糖蛋白(p-gp)促成对由神经酰胺诱导的凋亡的抗性，其中对神经酰胺-葡糖神经酰胺途径的调节对TF-1细胞中的该抗性具有显著贡献。因此，GCS抑制剂可通过在患病细胞中诱导凋亡来用于治疗增殖性障碍。

技术实现要素：

本申请涉及由以下结构式表示的化合物或其药用盐或前药：

其中

n为1、2或3；

m为0或1；

p为0或1；

t为0、1或2；

y为1或2；

z为0、1或2；

E为S、O、NH、NOH、NNO2、NCN、NR、NOR或NSO2R；

当m为1时，X¹为CR¹，或当m为0时，X¹为N；

X²为O、-NH、-CH2-、SO2、NH-SO2、CH(C1-C6)烷基或-NR²；

X³为直接键、O、-NH、-CH2-、CO、-CH(C1-C6)烷基、SO2NH、-CO-NH-或-NR³；

X⁴为直接键、CR⁴R⁵、CH2CR⁴R⁵或CH2-(C1-C6)烷基-CR⁴R⁵；

X⁵为直接键、O、S、SO2、CR⁴R⁵、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧基、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)烯基氧基、-R⁷-(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基-R⁷-、-R⁷-(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基-R⁷-、-R⁷-(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基-R⁷-、-R⁷-(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂环烷基-R⁷-，其中R⁷为直接键、O、S、SO2、CR⁴R⁵、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧基、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)烯基氧基；且进一步地，其中当X⁵被定义为-R⁷-(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基-R⁷-、-R⁷-(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基-R⁷-、-R⁷-(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基-R⁷-、-R⁷-(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂环烷基-R⁷-时，其中所述(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基[(C1-C6)alkylenyl]、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、O(C3-C6环烷基)、(C3-C6)环烷氧基、硝基、CN、OH、(C1-C6)烷基氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C9)杂环烷基、R⁸R⁹N-CO-，其中R⁸和R⁹各自独立选自氢和(C1-C6)烷基，或R⁸和R⁹可与它们所连接的氮一起形成(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂环烷基，所述(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂环烷基任选被1-3个卤素、(C1-C6)烷基磺酰基取代，所述(C1-C6)烷基磺酰基任选被一个或两个选自(C1-C6)烷氧基和(C3-C10)环烷基的基团取代；

(C1-C6)烷基，其被1-4个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂环烷基、任选被(C1-C6)烷氧基取代的(C2-C9)杂芳基或任选被(C1-C6)烷氧基取代的(C3-C10)环烷氧基；和

(C1-C6)烷基氧基，其被1-4个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂环烷基、任选被(C1-C6)烷氧基取代的(C2-C9)杂芳基或任选被(C1-C6)烷氧基取代的(C3-C10)环烷氧基；

R为(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；

R¹为H、CN、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷基；

R²和R³各自独立为-H、(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、卤代(C6-C12)芳基和卤代(C2-C9)杂芳基，或任选地，当X²为-NR²且X³为-NR³时，R²和R³可与它们所连接的氮原子一起形成非芳族杂环，所述非芳族杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基(C6-C12)芳基、卤代(C6-C12)芳基和卤代(C2-C9)杂芳基；

R⁴和R⁵独立选自H、(C1-C6)烷基，或R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；

R⁶为-H、卤素、-CN、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基氧基、(C1-C6)烷基氧基、任选被1-4个卤素或(C1-C6)烷基取代的(C1-C6)烷基；

A¹为(C2-C6)炔基；(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，其任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被1-3个卤素取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、硝基、CN、-OH、任选被1-3个卤素取代的(C1-C6)烷基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基和(C1-C6)烷基羰基；

A²为H、(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，其任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被1-3个卤素取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、O(C3-C6环烷基)、(C3-C6)环烷氧基、硝基、CN、OH、任选被1-3个卤素取代的(C1-C6)烷基氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C9)杂环烷基、R⁸R⁹N-CO-，其中R⁸和R⁹各自独立选自氢和(C1-C6)烷基，或R⁸和R⁹可与它们所连接的氮一起形成(C2-C9)杂环烷基或任选被1-3个卤素的(C2-C9)杂环烷基，(C1-C6)烷基磺酰基取代，所述(C1-C6)烷基磺酰基任选被一个或两个选自(C1-C6)烷氧基和(C3-C10)环烷基的基团取代；

(C1-C6)烷基，其被1-4个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂环烷基、任选被(C1-C6)烷氧基取代的(C2-C9)杂芳基或任选被(C1-C6)烷氧基取代的(C3-C10)环烷氧基；或

(C1-C6)烷基氧基，其被1-4个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂环烷基、任选被(C1-C6)烷氧基取代的(C2-C9)杂芳基或任选被(C1-C6)烷氧基取代的(C3-C10)环烷氧基；

条件是n+t+y+z的和不大于6；

条件是当p为0时，X²为NH-SO2且X³为NH；

条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X²为NH、E为O、X³为NH、A²为H且X⁵为直接键时，A¹不为未取代的苯基、卤代苯基或异丙基苯基；

条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X²为O、E为O、X³为NH、A¹为(C6-C12)芳基、X⁵为直接键、A²为H且R⁴为H时，R⁵不为环己基；

条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X²为NH、E为O、X³为CH2、R⁴和R⁵都为氢、A²为H且X⁵为直接键时，A¹不为未取代的苯基；和

条件是当X³为O、-NH、-CH2-、CO、-CH(C1-C6)烷基、SO2NH、-CO-NH-或-NR³且X⁴为CR⁴R⁵、CH2CR⁴R⁵或CH2-(C1-C6)烷基-CR⁴R⁵时，A²必须为(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，其取代有一个或多个选自以下的取代基：(C2-C9)杂环烷基、R⁸R⁹N-CO-，其中R⁸和R⁹各自独立选自氢和(C1-C6)烷基，或R⁸和R⁹可与它们所连接的氮一起形成(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂环烷基，所述(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂环烷基任选被1-3个卤素、(C1-C6)烷基磺酰基取代，所述(C1-C6)烷基磺酰基任选被一个或两个选自(C1-C6)烷氧基和(C3-C10)环烷基的基团取代；

(C1-C6)烷基氧基，其被1-4个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂环烷基、任选被(C1-C6)烷氧基取代的(C2-C9)杂芳基或任选被(C1-C6)烷氧基取代的(C3-C10)环烷氧基。

本申请某些方面包括将上述化合物作为联合疗法的一部分给药于患者以在被诊断患有溶酶体贮积病的患者中减小底物蓄积量和/或抑制底物蓄积，所述联合疗法包含酶代替疗法(ERT)和小分子疗法(SMT)。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1；t为0；y为1且z为1。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1；t为1；y为1且z为1。

本申请还涉及式I化合物，其中n为2；t为0；y为1且z为1。

本申请还涉及式I化合物，其中n为2；t为1；y为1且z为1。

本申请还涉及式I化合物，其中n为3；t为0；y为1且z为1。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1；t为2；y为1且z为1。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1；t为0；y为1且z为0。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1；t为1；y为1且z为0。

本申请还涉及式I化合物，其中n为2；t为0；y为1且z为0。

本申请还涉及式I化合物，其中n为2；t为1；y为1且z为0。

本申请还涉及式I化合物，其中n为3；t为0；y为1且z为0。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1；t为2；y为1且z为0。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1；t为1；y为2且z为0。

本申请还涉及式I化合物，其中n为2；t为0；y为2且z为0。

本申请还涉及式I化合物，其中m为1且X¹为CR¹。

本申请还涉及式I化合物，其中m为0且X¹为N。

本申请还涉及式I化合物，其中m为1；E为O；X²为O且X³为NH。

本申请还涉及式I化合物，其中m为1；E为O；X²为NH且X³为NH。

本申请还涉及式I化合物，其中m为1；E为O；X²为CH2且X³为NH。

本申请还涉及式I化合物，其中m为1；E为O；X²为NH且X³为CH2。

本申请还涉及式I化合物，其中m为1；E为S；X²为NH且X³为NH。

本申请还涉及式I化合物，其中m为0；E为O；X¹为NH且X³为NH。

本申请还涉及式I化合物，其中m为1；E为O；X²为NH且X³为CO-NH。

本申请还涉及式I化合物，其中m为1；p为0；X²为NH-SO2且X³为NH。

本申请还涉及式I化合物，其中R⁴和R⁵各自为(C1-C6)烷基，或R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环。

本申请还涉及式I化合物，其中R⁴和R⁵各自为甲基。

本申请还涉及式I化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环。

本申请还涉及式I化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺环丙基环。

本申请还涉及式I化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷氧基环。

本申请还涉及式I化合物，其中A¹为(C2-C6)炔基或(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中A¹为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中A¹为噻吩基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基或苯并异噁唑基。

本申请还涉及式I化合物，其中A¹为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中A¹为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、环氧乙烷基、亚甲二氧基、色烯基、丙二酰脲基(barbituryl)、异噁唑烷基、1,3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫吗啉基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂卓基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、哌嗪-3-酮基、色满基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、咪唑烷基、2-咪唑烷基、1,4-二氧杂环己烷基、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷基、八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、2-氮杂螺[4.4]壬烷基、7-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬烷基、7-氮杂二环[2.2.2]庚烷基、八氢-1H-吲哚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷基、2-氮杂二环[2.2.1]庚烷基、7-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、3-氮杂二环[3.1.1]庚烷基或6-氮杂二环[3.1.1]庚烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中A¹为苯并(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中A¹为2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基或2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基。

本申请还涉及式I化合物，其中R⁶为H。

本申请还涉及式I化合物，其中X⁵为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中X⁵为CR⁴R⁵。

本申请还涉及式I化合物，其中R⁴和R⁵各自为甲基。

本申请还涉及式I化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环。

本申请还涉及式I化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺环丙基环。

本申请还涉及式I化合物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷氧基环。

本申请还涉及式I化合物，其中A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中A²为吡啶基。

本申请还涉及式I化合物，其中A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中A²为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、环氧乙烷基、亚甲二氧基、色烯基、丙二酰脲基、异噁唑烷基、1,3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫吗啉基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂卓基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、哌嗪-3-酮基、色满基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、咪唑烷基、2-咪唑烷基、1,4-二氧杂环己烷基、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷基、八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、2-氮杂螺[4.4]壬烷基、7-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬烷基、7-氮杂二环[2.2.2]庚烷基或八氢-1H-吲哚基。

本申请还涉及式I化合物，其中A²为苯并(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中R¹为氢或甲基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中A¹为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物或其药用盐或前药，所述化合物选自：

[2-(2,4’-二氟联苯-4-基)丙-2-基]氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；

{2-[4-(1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]丙-2-基}氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；

{1-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]环丙基}氨基甲酸1-氮杂二环[3.2.2]壬-4-基酯；

{1-[3-(4-氟苯氧基)苯基]环丙基}氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；

{1-[4-(1,3-苯并噻唑-5-基)苯基]环丙基}氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；

[1-(4’-氟-3’-甲氧基联苯-4-基)环丙基]氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；

[3-(4’-氟联苯-4-基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；

{1-[6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]环丙基}氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；

[3-(4’-氟联苯-4-基)戊-3-基]氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；

{2-[2-(4-氟苯基)-2H-吲唑-6-基]丙-2-基}氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；

{2-[2-(1H-吡咯-1-基)吡啶-4-基]丙-2-基}氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；

1-(3-乙基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-[1-(4’-氟联苯-4-基)环丙基]脲；

N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N’-[1-(4’-氟联苯-4-基)环丙基]乙二酰胺(N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-N’-[1-(4’-fluorobiphenyl-4yl)cyclopropyl]ethan ediamide)；

(1-{4[(4,4二氟环己基)氧基]苯基}环丙基)氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；

1-(4-甲基-1-氮杂二环[3.2.2]壬-4-基)-3-[1-(5-苯基吡啶-2-基)环丙基]脲；

1-[1-(4’-氟联苯-4-基)环丙基]-1-甲基-3-(3-甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲；

1-{2-[4’-(2-甲氧基乙氧基)联苯-4-基]丙-2-基}-3-(3-甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲；

2-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-4-基)-N-[1-(5-苯基吡啶-2-基)环丙基]乙酰胺；

3-(4’-氟联苯-4-基)-3-甲基-N-(4-甲基-1-氮杂二环[3.2.2]壬-4-基)丁酰胺；

N-[2-(联苯-4-基)丙-2-基]-N’-(3-甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)硫二酰胺(N-[2-(biphenyl-4-yl)propan-2-yl]-N’-(3-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)sulf uric diamide)；

N-[2-(4’-氟联苯-4-基)丙-2-基]-N’-(3-甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)硫二酰胺(N-[2-(4’-fluorobiphenyl-4-yl)propan-2-yl]-N’-(3-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)sulfuric diamide)；

1-(3-丁基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-{2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]丙-2-基}脲；

[4-(4-氟苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-基]氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；

1-(3-丁基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-[4-(4-氟苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-基]脲；

N-[1-(4’-氟联苯-4-基)环丙基]-1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-4-甲酰胺；

1-(2-(4’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)丙-2-基)-3-(3-甲基-1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)脲；

1-(2-(4’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)丙-2-基)-3-(4-甲基-1-氮杂二环[4.2.2]癸-4-基)脲；

1-(2-(4’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)丙-2-基)-3-(3-甲基-1-氮杂二环[4.2.2]癸-3-基)脲；和

1-(2-(4’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)丙-2-基)-3-(5-甲基-1-氮杂二环[4.2.2]癸-5-基)脲。

本申请还涉及用于在需要所述治疗的受试者中对由葡糖神经酰胺合酶(GCS)介导的疾病或障碍或其中涉及GCS的疾病或障碍进行治疗的药物组合物，所述治疗包括向所述受试者给药有效量的式I化合物。

本申请还涉及用于在需要所述治疗的受试者中对由葡糖神经酰胺合酶(GCS)介导的疾病或障碍或其中涉及GCS的疾病或障碍进行治疗的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式I化合物。

本申请还涉及用于治疗疾病或障碍例如癌症的方法。

本申请还涉及用于治疗疾病或障碍例如代谢紊乱的方法。

本申请还涉及用于治疗疾病或障碍例如神经病的方法。

本申请还涉及方法，其中所述神经病为阿尔茨海默病。

本申请还涉及方法，其中所述神经病为帕金森病。

本申请还涉及用于治疗疾病或障碍例如囊性病的方法。所述囊性病包括但不限于肾囊性病例如获得性肾囊性病(acquired renal cystic disease,ARCD)、与透析相关的囊性病、常染色体显性多囊性肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD)、常染色体隐性多囊性肾病(autosomal recessive polycystic kidney disease,ARPKD)、先天性多囊肾(congenital multicystic kidney,CMK)、多囊肾发育不良(multi cystic dysplastic kidney)、终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)、髓质海绵肾(medullary sponge kidney,MSK)、肾消耗病-髓质囊性肾病复合征(nephronophthisis-medullary cystic kidney disease complex,NMCD)、肾消耗病-尿毒症性髓质囊性病复合征(nephronophthisis-uremic medullary cystic disease complex)、青少年肾消耗病(juvenile nephronophthisis)、髓质囊性病(medullary cystic disease)、肾细胞癌(RCC)、结节性硬化症(tuberous sclerosis,TS)、希佩尔-林道综合征(von Hippel-Lindau syndrome,VHLS)。

本申请还涉及用于治疗、改善或预防囊性病的方法。

本申请还涉及用于在体外细胞中使葡糖神经酰胺合酶催化活性得以降低的方法，其包括使所述细胞与有效量的式I化合物接触。

本申请还涉及由以下结构式表示的式I化合物((2-(4’-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)丙-2-基)氨基甲酸(S)-奎宁环-3-基酯)或其药用盐或前药：

本申请还涉及由以下结构式表示的式I化合物(4-氟-1-(5-氟-4-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(4-甲基-1-氮杂二环[3.2.2]壬-4-基)哌啶-4-甲酰胺)或其药用盐或前药：

本申请还涉及由以下结构式表示的式I化合物(4-氟-1-(4-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(3-甲基奎宁环-3-基)哌啶-4-甲酰胺)：

本申请还涉及由以下结构式表示的式I化合物(4-氟-1-(4-(4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(4-甲基-1-氮杂二环[3.2.2]壬-4-基)哌啶-4-甲酰胺)：

本申请还涉及由以下结构式表示的式I化合物(4-氟-1-(4-(4-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(3-甲基奎宁环-3-基)哌啶-4-甲酰胺)：

本申请还涉及由以下结构式表示的式I化合物(4-氟-1-(4-(4-(甲氧基甲基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(4-甲基-1-氮杂二环[3.2.2]壬-4-基)哌啶-4-甲酰胺)：

本申请还涉及由以下结构式表示的式I化合物(4-氟-1-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(3-甲基奎宁环-3-基)哌啶-4-甲酰胺)：

本申请还涉及由以下结构式表示的式I化合物(4-氟-1-(4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(4-甲基-1-氮杂二环[3.2.2]壬-4-基)哌啶-4-甲酰胺)：

本申请还涉及由以下结构式表示的式I化合物(4-氟-1-(4-(4-(2-氟乙氧基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(奎宁环-3-基)哌啶-4-甲酰胺)：

本申请还涉及由以下结构式表示的式I化合物(4-氟-1-(4-(4-(2-氟乙氧基)苯基)嘧啶-2-基)-N-(4-甲基-1-氮杂二环[3.2.2]壬-4-基)哌啶-4-甲酰胺)：

本申请还涉及对被诊断患有溶酶体贮积病的受试者进行治疗的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的式I化合物或其药用盐或前药，且在某些实施方案中，所述化合物由以下结构式表示：

在本申请某些实施方案中，所述溶酶体贮积病由于鞘糖脂途径中的缺陷而引起。

在本申请某些实施方案中，所述溶酶体贮积病为戈谢病(Gaucher)、法布里病(Fabry)、GM1神经节苷脂贮积病(GM1-gangliosidosis)、GM2活化因子缺乏症(GM2Activator deficiency)、泰-萨克斯病(Tay-Sachs)或桑德霍夫病(Sandhoff)。

本申请还涉及对被诊断患有溶酶体贮积病的受试者进行治疗的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的式I化合物和向所述受试者给药治疗有效量的溶酶体酶。

在本申请某些实施方案中，所述溶酶体酶为葡糖脑苷脂酶(glucocerebrosidase)、α-半乳糖苷酶A(alpha-galactosidase A)、己糖胺酶A(Hexosaminidase A)、己糖胺酶B(己糖胺酶B)或GM1神经节苷脂-β-半乳糖苷酶(GM1-ganglioside-β-galactosidase)。

在本申请某些实施方案中，所述受试者在治疗前具有升高水平的溶酶体底物，且在接受治疗后，所述受试者与单独用所述溶酶体酶或化合物治疗的受试者相比在尿和血浆中具有较低组合量的所述溶酶体底物。

在本申请某些实施方案中，所述底物为神经酰胺三己糖苷(globotriaosylceramide)或溶血神经酰胺三己糖苷(lyso-globotriaosylceramide)及其组合。

本申请还涉及在被诊断患有溶酶体贮积病的受试者中降低葡糖神经酰胺合酶(GCS)活性的方法，其包括向所述患者单独或作为与酶代替疗法的联合疗法给药有效量的式I化合物。

本申请还涉及在被诊断患有溶酶体贮积病的受试者中减少由GCS衍生的物质的蓄积的方法，其包括向所述患者单独或作为与酶代替疗法的联合疗法给药有效量的式I化合物。

本申请提供用于对被诊断患有溶酶体贮积病的受试者进行治疗的联合疗法，其包括在给药酶代替疗法和给药小分子疗法之间交替。

本申请提供用于对被诊断患有溶酶体贮积病的受试者进行治疗的联合疗法，其包括同时给药酶代替疗法和小分子疗法。

本申请还涉及对被诊断患有囊性病的受试者进行治疗的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的式I化合物，且在某些实施方案中，所述化合物由以下结构式表示：

在本申请某些实施方案中，所述囊性病为获得性肾囊性病(ARCD)、与透析相关的囊性病、常染色体显性多囊性肾病(ADPKD)、常染色体隐性多囊性肾病(ARPKD)、先天性多囊肾(CMK)、多囊肾发育不良、终末期肾病(ESRD)、髓质海绵肾(MSK)、肾消耗病-髓质囊性肾病复合征(NMCD)、肾消耗病-尿毒症性髓质囊性病复合征、青少年肾消耗病、髓质囊性病、肾细胞癌(RCC)、结节性硬化症(TS)、希佩尔-林道综合征(VHLS)。

本申请还涉及式I化合物，其中X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中X⁴为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中X³和X⁴各自独立为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中m为1；E为O；X²为O且X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中m为1；E为O；X²为NH且X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中m为1；E为O；X²为CH2且X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中m为1；E为S；X²为NH且X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中m为0；E为O；X¹为NH且X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中m为1；p为0；X²为NH-SO2且X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为O且X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH且X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2且X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH且X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为0；E为O；X¹为NH且X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为0；X²为NH-SO2且X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中X⁵为直接键、O、S、SO2、CR⁴R⁵、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧基、(C1-C6)烯基或(C1-C6)烯基氧基。

本申请还涉及式I化合物，其中X⁵为-O-(C1-C6)烷基、-R⁷-(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基-R⁷-、-R⁷-(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基-R⁷-、-R⁷-(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基-R⁷-、-R⁷-(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂环烷基-R⁷-，其中R⁷为直接键、O、S、SO2、CR⁴R⁵、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧基、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基或(C1-C6)烯基氧基。

本申请还涉及式I化合物，其中A²为H、(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，其任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被1-3个卤素取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、O(C3-C6环烷基)、(C3-C6)环烷氧基、硝基、CN、OH、任选被1-3个卤素取代的(C1-C6)烷基氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)卤代烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中A²为(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，其取代有一个或多个选自以下的取代基：(C2-C9)杂环烷基、R⁸R⁹N-CO-，其中R⁸和R⁹各自独立选自氢和(C1-C6)烷基，或R⁸和R⁹可与它们所连接的氮一起形成(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂环烷基，所述(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂环烷基任选被1-3个卤素、(C1-C6)烷基磺酰基取代，所述(C1-C6)烷基磺酰基任选被一个或两个选自(C1-C6)烷氧基和(C3-C10)环烷基的基团取代；

本申请还涉及式I化合物，其中X³为O、-NH、-CH2-、CO、-CH(C1-C6)烷基、SO2NH、-CO-NH-或-NR³；X⁴为CR⁴R⁵、CH2CR⁴R⁵或CH2-(C1-C6)烷基-CR⁴R⁵；且A²为(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，其取代有一个或多个选自以下的取代基：(C2-C9)杂环烷基、R⁸R⁹N-CO-，其中R⁸和R⁹各自独立选自氢和(C1-C6)烷基，或R⁸和R⁹可与它们所连接的氮一起形成(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂环烷基，所述(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂环烷基任选被1-3个卤素、(C1-C6)烷基磺酰基取代，所述(C1-C6)烷基磺酰基任选被一个或两个选自(C1-C6)烷氧基和(C3-C10)环烷基的基团取代；

本申请还涉及式I化合物，其中X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中X⁴为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中X³和X⁴各自独立为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中m为1；E为O；X²为O且X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中m为1；E为O；X²为NH且X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中m为1；E为O；X²为CH2且X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中m为1；E为S；X²为NH且X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中m为0；E为O；X¹为NH且X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中m为1；p为0；X²为NH-SO2且X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为O且X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH且X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2且X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH且X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为0；E为O；X¹为NH且X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为0；X²为NH-SO2且X³为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中X⁵为直接键、O、S、SO2、CR⁴R⁵、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧基、(C1-C6)烯基或(C1-C6)烯基氧基。

本申请还涉及式I化合物，其中A²为(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，其中A²取代有一个或多个选自以下的取代基：(C2-C9)杂环烷基、R⁸R⁹N-CO-，其中R⁸和R⁹各自独立选自氢和(C1-C6)烷基，或R⁸和R⁹可与它们所连接的氮一起形成(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂环烷基，所述(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂环烷基任选被1-3个卤素、(C1-C6)烷基磺酰基取代，所述(C1-C6)烷基磺酰基任选被一个或两个选自(C1-C6)烷氧基和(C3-C10)环烷基的基团取代；

(C1-C6)烷基，其被1-4个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂环烷基、任选被(C1-C6)烷氧基取代的(C2-C9)杂芳基或任选被(C1-C6)烷氧基取代的(C3-C10)环烷氧基；和

本申请还涉及式I化合物，其中X³为O、-NH、-CH2-、CO、-CH(C1-C6)烷基、SO2NH、-CO-NH-或-NR³；X⁴为CR⁴R⁵、CH2CR⁴R⁵或CH2-(C1-C6)烷基-CR⁴R⁵；且A²为(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，其中A²取代有一个或多个选自以下的取代基：(C2-C9)杂环烷基、R⁸R⁹N-CO-，其中R⁸和R⁹各自独立选自氢和(C1-C6)烷基，或R⁸和R⁹可与它们所连接的氮一起形成(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂环烷基，所述(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂环烷基任选被1-3个卤素、(C1-C6)烷基磺酰基取代，所述(C1-C6)烷基磺酰基任选被一个或两个选自(C1-C6)烷氧基和(C3-C10)环烷基的基团取代；

本申请还涉及式I化合物，其中A¹为苯基。

本申请还涉及式I化合物，其中X⁵为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中A²为被(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基取代的苯基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1；t为0；y为1；z为1；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢；A¹为苯基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为被(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基取代的苯基。

本申请还涉及下式化合物或其药用盐或前药：

本申请还涉及式I化合物，其中A¹为任选被卤素取代的哌啶基。

本申请还涉及式I化合物，其中X⁵为任选被卤素取代的嘧啶基。

在本申请各种联合疗法中，应该理解的是，可在给药酶代替疗法前、与给药酶代替疗法同时或在给药酶代替疗法后给药小分子疗法。类似地，可在给药小分子疗法前、与给药小分子疗法同时或在给药小分子疗法后给药酶代替疗法。

定义

本申请使用的术语“药用盐”是指本申请化合物的药用酸加成盐或药用碱加成盐，其可与含有其的药物组合物中的任意其它组分一起给药而不产生任意一种或多种严重的不良生物作用或不产生任意一种或多种有害的相互作用。

本申请使用的术语“前药”是指母体药物分子的药理学衍生物，其在生物体内需要自发或酶催化的生物转化以释放活性药物。例如，前药为式I化合物的变体或衍生物，其具有可在某些代谢条件下发生裂解的基团，所述基团当裂解时形成式I化合物。然后所述前药当在生理学条件下经历溶剂分解或经历酶催化降解时是具有体内药物活性的。本申请前药化合物可被称为单一前药、双重前药、三重前药等，这取决于在生物体内释放活性药物所需要的生物转化步骤的数目和存在于前体形式中的官能团的数目。前药形式通常提供以下优点：溶解性、组织相容性或哺乳动物体内的延迟释放(参见Bundgard,Design of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985和Silverman,The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,pp.352-401,Academic Press,San Diego,Calif.,1992)。本领域公知的前药包括公知的酸衍生物例如通过使母体酸与合适的醇反应来制备的酯、通过使母体酸化合物与胺反应来制备的酰胺、通过使碱性基团发生反应而形成的酰基化碱衍生物等。当然，其它前药衍生物可与本申请公开的其它特征组合以提高生物利用度。因此，本领域技术人员将认识到的是，可将具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的本申请某些化合物转化成前药。前药包括以下化合物，其具有通过肽键与本申请化合物中的游离氨基、羟基或羧基共价连接的氨基酸残基或多肽链，所述多肽链由两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基构成。氨基酸残基包括20种天然存在的通常经由三个字母符号来指定的氨基酸且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸、异锁链赖氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。前药还包括以下化合物，其具有与本申请公开的任意上述取代基共价键合的碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺或烷基酯部分。

本申请使用的术语“(C1-C6)烷基”是指饱和的直链或支链的自由基，其基本由1至6个碳原子和相应数目的氢原子构成。示例性的(C1-C6)烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。当然，考虑到本申请权益，其它(C1-C6)烷基对于本领域技术人员将是显而易见的。

本申请使用的术语“(C3-C10)环烷基”是指非芳族的饱和的形成至少一个环的自由基，其基本由3至10个碳原子和相应数目的氢原子构成。因此，(C3-C10)环烷基可以是单环或多环的。所述多环环烷基中的各个环可具有不同的连接方式例如除共价键代替外的稠合、桥接、螺环等。示例性的(C3-C10)环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基、二环[3.2.1]辛基、八氢-并环戊二烯基、螺[4.5]癸基、取代有环丁基的环丙基、取代有环戊基的环丁基、取代有环丙基的环己基等。当然，考虑到本申请权益，其它(C3-C10)环烷基对于本领域技术人员将是显而易见的。

本申请使用的术语“(C2-C9)杂环烷基”是指非芳族的自由基，其具有形成至少一个环的3至10个原子(即环原子)，其中2至9个环原子为碳且其余一个或多个环原子(即一个或多个杂环原子)选自氮、硫和氧。因此，(C2-C9)杂环烷基可以是单环或多环的。所述多环杂环烷基中的各个环可具有不同的连接方式例如除共价键代替外的稠合、桥接、螺环等。示例性的(C2-C9)杂环烷基包括吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丙烷基、亚甲基二氧基、色烯基、丙二酰脲基、异噁唑烷基、1,3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫吗啉基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、哌嗪-3-酮基、色满基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、咪唑烷基、2-咪唑烷基、1,4-二噁烷基、8-氮杂二环[3.2.1]辛基、3-氮杂二环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛基、八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、2-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬基、7-氮杂二环[2.2.2]庚基、八氢-1H-吲哚基等。通常，(C2-C9)杂环烷基典型地经由碳原子或氮原子与主结构连接。当然，考虑到本申请权益，其它(C2-C9)杂环烷基对于本领域技术人员将是显而易见的。

本申请使用的术语“(C2-C9)杂芳基”是指芳族的自由基，其具有形成至少一个环的5至10个原子(即环原子)，其中2至9个环原子为碳且其余一个或多个环原子(即一个或多个杂环原子)选自氮、硫和氧。因此，(C2-C9)杂芳基可以是单环或多环的。所述多环杂芳基中的各个环可具有不同的连接方式例如除共价键代替外的稠合等。示例性的(C2-C9)杂芳基包括呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1,3,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6,7-二氢-5H-[1]氮杂茚基、苯并[b]噻吩基、5,6,7,8-四氢-喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、硫杂茚基、异硫杂茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基等。通常，(C2-C9)杂芳基典型地经由碳原子与主结构连接，然而本领域技术人员将认识到的是，某些其它原子例如杂环原子可与主结构连接。当然，考虑到本申请权益，其它(C2-C9)杂芳基对于本领域技术人员将是显而易见的。

本申请使用的术语“(C6-C10)芳基”是指苯基或萘基。

本申请使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

本申请使用的术语“氨基”是指具有氮原子和1至2个氢原子的自由基。因此，术语“氨基”通常是指伯氨基和仲氨基。就此而言，本申请和所附权利要求书使用的叔氨基由通式RR’N-表示，其中R和R’为可相同或不同的碳基。然而，术语“氨基”在本申请中通常可用于描述伯氨基、仲氨基或叔氨基且本领域技术人员将能够根据本申请使用该术语的上下文而容易地确定所述氨基。

本申请使用的术语“联合疗法”是指用两种或更多种治疗平台(例如酶代替疗法和小分子疗法)以轮换、交替和/或同时的治疗安排对患者进行治疗。治疗安排的实例可包括但不限于：(1)进行酶代替疗法，然后进行小分子疗法；(2)进行小分子疗法，然后进行酶代替疗法；(3)同时进行酶代替疗法与小分子疗法；和(4)上述治疗安排的任意组合。联合疗法可按需提供治疗平台的暂时重叠，这取决于给定的贮积病在给定的受试者中的临床病程。

本申请使用的术语“酶代替疗法”或“ERT”是指向有此需要的患者给药外源性产生的天然酶或重组酶。例如，在溶酶体贮积病的情况下，患者由于负责代谢底物的酶的缺乏或缺陷或由于合适的酶功能所需要的酶活化因子的缺乏而在溶酶体中蓄积有害水平的底物(即所贮积的物质)。向患者提供酶代替疗法以降低受害组织中蓄积底物的水平(即减积(debulk))。表1提供了溶酶体贮积病的列表且针对每种疾病鉴定了相应的酶缺乏和蓄积的底物。用于治疗溶酶体贮积病的酶代替疗法是本领域已知的。根据本申请联合疗法，在表1中鉴定的溶酶体酶可用于酶代替疗法以在被诊断患有各种溶酶体贮积病的患者中降低相应底物的水平。

本申请使用的“有效量”的酶或小分子当在本申请联合疗法中递送至受试者时为以下量，其足以改善溶酶体贮积病的临床病程，其中临床改善通过本领域技术人员熟知的多种定义参数中的任意一种来测量。

缩写

ACN是指乙腈。

DMF是指N,N-二甲基甲酰胺。

DMSO是指二甲基亚砜。

EtOAc是指乙酸乙酯。

EtOH是指乙醇。

许尼希碱(Hunig’s Base)是指二异丙基乙基胺(“DIPEA”)。

MeOH是指甲醇。

NaOH是指氢氧化钠。

THF是指四氢呋喃。

TFA是指三氟乙酸。

本申请化合物的其它特征和优点通过以下对某些实施方案的详细描述将是显而易见的。

附图说明

图1显示了Gb3和lyso-Gb3的可能合成的代谢途径。文献记载的合成途径用黑色箭头表示且文献未记载的(可能的)途径用灰色箭头表示。

图2显示了(2-(4’-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)丙-2-基)氨基甲酸(S)-奎宁环-3-基酯的化学结构。

图3显示了GCS抑制剂即(2-(4’-(2-甲氧基乙氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)丙-2-基)氨基甲酸(S)-奎宁环-3-基酯在多囊性肾病小鼠模型即jck小鼠中在几个剂量水平时的作用。

具体实施方式

尽管现将参考制备和方案来描述本申请具体实施方案，但是应该理解的是，这些实施方案仅是示例性的且仅用于说明多种可能的具体实施方案中的一小部分，其可代表本申请主旨的实施。考虑到本申请权益，各种变化和修改对于本领域技术人员将是显而易见的且被认为在所附权利要求书所进一步定义的本申请主旨和范围内。

除非另有说明，本申请使用的所有科技术语都具有与本领域技术人员所通常理解相同的含义。尽管其它化合物或方法可用于实施或测试，但是现将某些优选的方法描述在以下制备和方案中。

本申请涉及由以下结构式表示的化合物或其药用盐或前药：

其中

n为1、2或3；

m为0或1；

p为0或1；

t为0、1或2；

y为1或2；

z为0、1或2；

E为S、O、NH、NOH、NNO2、NCN、NR、NOR或NSO2R；

当m为1时，X¹为CR¹，或当m为0时，X¹为N；

X²为O、-NH、-CH2-、SO2、NH-SO2、CH(C1-C6)烷基或-NR²；

X³为直接键、O、-NH、-CH2-、CO、-CH(C1-C6)烷基、SO2NH、-CO-NH-或-NR³；

X⁴为直接键、CR⁴R⁵、CH2CR⁴R⁵或CH2-(C1-C6)烷基-CR⁴R⁵；

X⁵为直接键、O、S、SO2、CR⁴R⁵、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧基、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)烯基氧基、-R⁷-(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基-R⁷-、-R⁷-(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基-R⁷-、-R⁷-(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基-R⁷-、-R⁷-(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂环烷基-R⁷-，其中R⁷为直接键、O、S、SO2、CR⁴R⁵、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氧基、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)烯基氧基；且进一步地，其中当X⁵被定义为-R⁷-(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷基-R⁷-、-R⁷-(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基-R⁷-、-R⁷-(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基-R⁷-、-R⁷-(C2-C9)杂环烷基和(C2-C9)杂环烷基-R⁷-时，其中所述(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、O(C3-C6环烷基)、(C3-C6)环烷氧基、硝基、CN、OH、(C1-C6)烷基氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C9)杂环烷基、R⁸R⁹N-CO-，其中R⁸和R⁹各自独立选自氢和(C1-C6)烷基，或R⁸和R⁹可与它们所连接的氮一起形成(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂环烷基，所述(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂环烷基任选被1-3个卤素、(C1-C6)烷基磺酰基取代，所述(C1-C6)烷基磺酰基任选被一个或两个选自(C1-C6)烷氧基和(C3-C10)环烷基的基团取代；

R为(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；

R¹为H、CN、(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷基；

R⁴和R⁵独立选自H、(C1-C6)烷基，或R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；

R⁶为-H、卤素、-CN、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基氧基、(C1-C6)烷基氧基、任选被1-4个卤素或(C1-C6)烷基取代的(C1-C6)烷基；

A²为H、(C3-C10)环烷基、(C6-C12)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或苯并(C2-C9)杂环烷基，其任选取代有一个或多个选自以下的取代基：卤素、任选被1-3个卤素取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烯基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、O(C3-C6环烷基)、(C3-C6)环烷氧基、硝基、CN、OH、任选被1-3个卤素取代的(C1-C6)烷基氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C9)杂环烷基、R⁸R⁹N-CO-，其中R⁸和R⁹各自独立选自氢和(C1-C6)烷基，或R⁸和R⁹可与它们所连接的氮一起形成(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂环烷基，所述(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂环烷基任选被1-3个卤素、(C1-C6)烷基磺酰基取代，所述(C1-C6)烷基磺酰基任选被一个或两个选自(C1-C6)烷氧基和(C3-C10)环烷基的基团取代；

条件是n+t+y+z的和不大于6；

条件是当p为0时，X²为NH-SO2且X³为NH；

条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X²为NH、E为O、X³为NH、A²为H且X⁵为直接键时，A¹不为未取代的苯基、卤代苯基或异丙基苯基；

条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X²为O、E为O、X³为NH、A¹为(C6-C12)芳基、X⁵为直接键、A²为H且R⁴为H时，R⁵不为环己基；

条件是当n为1、t为0、y为1、z为1、X²为NH、E为O、X³为CH2、R⁴和R⁵都为氢、A²为H且X⁵为直接键时，A¹不为未取代的苯基；和

本申请还涉及式I化合物，其中n为1；t为1；y为1且z为1。

本申请还涉及式I化合物，其中n为2；t为0；y为1且z为1。

本申请还涉及式I化合物，其中n为2；t为1；y为1且z为1。

本申请还涉及式I化合物，其中n为3；t为0；y为1且z为1。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1；t为2；y为1且z为1。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1；t为0；y为1且z为0。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1；t为1；y为1且z为0。

本申请还涉及式I化合物，其中n为2；t为0；y为1且z为0。

本申请还涉及式I化合物，其中n为2；t为1；y为1且z为0。

本申请还涉及式I化合物，其中n为3；t为0；y为1且z为0。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1；t为2；y为1且z为0。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1；t为1；y为2且z为0。

本申请还涉及式I化合物，其中n为2；t为0；y为2且z为0。

本申请还涉及式I化合物，其中m为0且X¹为N。

本申请还涉及式I化合物，其中m为1；E为O；X²为NH且X³为NH。

本申请还涉及式I化合物，其中m为1；E为O；X²为CH2且X³为NH。

本申请还涉及式I化合物，其中m为1；E为O；X²为NH且X³为CH2。

本申请还涉及式I化合物，其中m为1；E为S；X²为NH且X³为NH。

本申请还涉及式I化合物，其中m为0；E为O；X¹为NH且X³为NH。

本申请还涉及式I化合物，其中m为1；E为O；X²为NH且X³为CO-NH。

本申请还涉及式I化合物，其中m为1；p为0；X²为NH-SO2且X³为NH。

本申请还涉及式I化合物，其中R⁴和R⁵各自为(C1-C6)烷基，或R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环。

本申请还涉及式I化合物，其中R⁴和R⁵各自为(C1-C6)烷基，或R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环，且进一步地，其中X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环。

本申请还涉及式I化合物，其中R⁴和R⁵各自为(C1-C6)烷基，或R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环，且进一步地，其中X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环，且进一步地，其中X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺环丙基环。

本申请还涉及式I化合物，其中R⁴和R⁵各自为(C1-C6)烷基，或R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环，且进一步地，其中X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷氧基环。

本申请还涉及式I化合物，其中A¹为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中A¹为(C2-C9)杂芳基，且进一步地，其中A¹为噻吩基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基或苯并异噁唑基。

本申请还涉及式I化合物，其中A¹为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中A¹为(C2-C9)杂环烷基，且进一步地，其中A¹为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、环氧乙烷基、亚甲二氧基、色烯基、丙二酰脲基、异噁唑烷基、1,3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫吗啉基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂卓基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、哌嗪-3-酮基、色满基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、咪唑烷基、2-咪唑烷基、1,4-二氧杂环己烷基、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷基、八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、2-氮杂螺[4.4]壬烷基、7-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬烷基、7-氮杂二环[2.2.2]庚烷基、八氢-1H-吲哚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷基、2-氮杂二环[2.2.1]庚烷基、7-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、3-氮杂二环[3.1.1]庚烷基或6-氮杂二环[3.1.1]庚烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中A¹为苯并(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中A¹为苯并(C2-C9)杂环烷基，且进一步地，其中A¹为2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基或2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基。

本申请还涉及式I化合物，其中X⁵为直接键。

本申请还涉及式I化合物，其中X⁵为CR⁴R⁵。

本申请还涉及式I化合物，其中X⁵为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自为甲基。

本申请还涉及式I化合物，其中X⁵为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环。

本申请还涉及式I化合物，其中X⁵为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环，其中X⁵为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺环丙基环。

本申请还涉及式I化合物，其中X⁵为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷氧基环。

本申请还涉及式I化合物，其中A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中A²为(C2-C9)杂芳基，进一步地，其中A²为吡啶基。

本申请还涉及式I化合物，其中A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中A²为(C2-C9)杂环烷基，进一步地，其中A²为(C2-C9)杂环烷基，进一步地，其中A²为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、环氧乙烷基、亚甲二氧基、色烯基、丙二酰脲基、异噁唑烷基、1,3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫吗啉基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂卓基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、哌嗪-3-酮基、色满基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、咪唑烷基、2-咪唑烷基、1,4-二氧杂环己烷基、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷基、八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、2-氮杂螺[4.4]壬烷基、7-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬烷基、7-氮杂二环[2.2.2]庚烷基或八氢-1H-吲哚基。

本申请还涉及式I化合物，其中A²为苯并(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中A²为苯并(C2-C9)杂环烷基，进一步地，其中A²为2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基或2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基。

本申请还涉及式I化合物，其中R¹为氢或甲基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR1；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR1；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C²-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C6-C12)芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵与它们所连接的碳一起形成螺(C3-C10)环烷基环或螺(C3-C10)环烷氧基环；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C6-C12)芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；p为1；E为O；X²为O；X³为NH；R¹为H；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CH2；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为CH2；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为S；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为SO2；X²为NH；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为N；m为0；E为O；X³为NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C2-C9)杂芳基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中n为1、2或3；t为0、1或2；y为0或1；z为0、1或2；X¹为CR¹；m为1；E为O；X²为NH；X³为CO-NH；X⁴为CR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵各自独立为甲基；R⁶为氢或甲基；A¹为(C3-C10)环烷基；X⁵为直接键、O或CR⁴R⁵且A²为(C2-C9)杂芳基。

本申请还涉及式I化合物，其中A¹为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物，其中A²为(C3-C10)环烷基。

本申请还涉及式I化合物或其药用盐或前药，所述化合物选自：

[2-(2,4’-二氟联苯-4-基)丙-2-基]氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；

{2-[4-(1,3-苯并噻唑-6-基)苯基]丙-2-基}氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；

{1-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]环丙基}氨基甲酸1-氮杂二环[3.2.2]壬-4-基酯；

{1-[3-(4-氟苯氧基)苯基]环丙基}氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；

{1-[4-(1,3-苯并噻唑-5-基)苯基]环丙基}氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；

[1-(4’-氟-3’-甲氧基联苯-4-基)环丙基]氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；

[3-(4’-氟联苯-4-基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；

{1-[6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基]环丙基}氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；

[3-(4’-氟联苯-4-基)戊-3-基]氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；

{2-[2-(4-氟苯基)-2H-吲唑-6-基]丙-2-基}氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；

{2-[2-(1H-吡咯-1-基)吡啶-4-基]丙-2-基}氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；

1-(3-乙基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-[1-(4’-氟联苯-4-基)环丙基]脲；

N-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-N’-[1-(4’-氟联苯-4-基)环丙基]乙二酰胺；

(1-{4[(4,4二氟环己基)氧基]苯基}环丙基)氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；

1-(4-甲基-1-氮杂二环[3.2.2]壬-4-基)-3-[1-(5-苯基吡啶-2-基)环丙基]脲；

1-[1-(4’-氟联苯-4-基)环丙基]-1-甲基-3-(3-甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲；

1-{2-[4’-(2-甲氧基乙氧基)联苯-4-基]丙-2-基}-3-(3-甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)脲；

2-(1-氮杂二环[3.2.2]壬-4-基)-N-[1-(5-苯基吡啶-2-基)环丙基]乙酰胺；

3-(4’-氟联苯-4-基)-3-甲基-N-(4-甲基-1-氮杂二环[3.2.2]壬-4-基)丁酰胺；

N-[2-(联苯-4-基)丙-2-基]-N’-(3-甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)硫二酰胺；

N-[2-(4’-氟联苯-4-基)丙-2-基]-N’-(3-甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)硫二酰胺；

1-(3-丁基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-{2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]丙-2-基}脲；

[4-(4-氟苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-基]氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；

1-(3-丁基-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)-3-[4-(4-氟苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-基]脲；

N-[1-(4’-氟联苯-4-基)环丙基]-1,4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-4-甲酰胺；

1-(2-(4’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)丙-2-基)-3-(3-甲基-1-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基)脲；

1-(2-(4’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)丙-2-基)-3-(4-甲基-1-氮杂二环[4.2.2]癸-4-基)脲；

1-(2-(4’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)丙-2-基)-3-(3-甲基-1-氮杂二环[4.2.2]癸-3-基)脲；和

1-(2-(4’-氟-[1,1’-联苯]-4-基)丙-2-基)-3-(5-甲基-1-氮杂二环[4.2.2]癸-5-基)脲。

本申请还涉及用于在需要所述治疗的受试者中对由葡糖神经酰胺合酶(GCS)介导的疾病或障碍或其中涉及GCS的疾病或障碍进行治疗的药物组合物，其包括向所述受试者给药有效量的式I化合物。

本申请还涉及用于在需要所述治疗的受试者中对由葡糖神经酰胺合酶(GCS)介导的疾病或障碍或其中涉及GCS的疾病或障碍进行治疗的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式I化合物，其中所述疾病或障碍为癌症。

本申请还涉及用于在需要所述治疗的受试者中对由葡糖神经酰胺合酶(GCS)介导的疾病或障碍或其中涉及GCS的疾病或障碍进行治疗的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式I化合物，其中所述疾病或障碍为代谢紊乱。

本申请还涉及用于在需要所述治疗的受试者中对由葡糖神经酰胺合酶(GCS)介导的疾病或障碍或其中涉及GCS的疾病或障碍进行治疗的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式I化合物，其中所述疾病或障碍为神经病。

本申请还涉及用于在需要所述治疗的受试者中对由葡糖神经酰胺合酶(GCS)介导的疾病或障碍或其中涉及GCS的疾病或障碍进行治疗的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式I化合物，其中所述疾病或障碍为神经病，其中所述神经病为阿尔茨海默病。

本申请还涉及用于在需要所述治疗的受试者中对由葡糖神经酰胺合酶(GCS)介导的疾病或障碍或其中涉及GCS的疾病或障碍进行治疗的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式I化合物，其中所述疾病或障碍为神经病，其中所述神经病为帕金森病。

本申请还涉及用于在体外细胞中使葡糖神经酰胺合酶催化活性得以降低的方法，其包括使所述细胞与有效量的式I化合物接触。

本申请还涉及对被诊断患有溶酶体贮积病的受试者进行治疗的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式I化合物。

本申请还涉及对被诊断患有溶酶体贮积病的受试者进行治疗的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式I化合物，其中所述溶酶体贮积病由于鞘糖脂途径中的缺陷而引起。

本申请还涉及对被诊断患有溶酶体贮积病的受试者进行治疗的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式I化合物，其中所述溶酶体贮积病由于鞘糖脂途径中的缺陷而引起，其中所述溶酶体贮积病选自戈谢病、法布里病、GM1神经节苷脂贮积病、GM2活化因子缺乏症、泰-萨克斯病和桑德霍夫病。

本申请还涉及对被诊断患有溶酶体贮积病的受试者进行治疗的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式I化合物，其中所述溶酶体贮积病由于鞘糖脂途径中的缺陷而引起，其中所述溶酶体贮积病选自戈谢病、法布里病、GM1神经节苷脂贮积病、GM2活化因子缺乏症、泰-萨克斯病和桑德霍夫病，其中所述溶酶体贮积病为法布里病。

本申请还涉及对被诊断患有溶酶体贮积病的受试者进行治疗的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式I化合物且还包括向所述受试者给药治疗有效量的溶酶体酶的步骤。

本申请还涉及对被诊断患有溶酶体贮积病的受试者进行治疗的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式I化合物且还包括向所述受试者给药治疗有效量的溶酶体酶的步骤，其中所述溶酶体酶选自葡糖脑苷脂酶、α-半乳糖苷酶A、己糖胺酶A、己糖胺酶B和GM1神经节苷脂-β-半乳糖苷酶。

本申请还涉及对被诊断患有溶酶体贮积病的受试者进行治疗的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式I化合物且还包括向所述受试者给药治疗有效量的溶酶体酶的步骤，其中所述溶酶体酶为α-半乳糖苷酶A。

本申请还涉及对被诊断患有溶酶体贮积病的受试者进行治疗的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式I化合物且还包括向所述受试者给药治疗有效量的溶酶体酶的步骤，其中所述受试者在治疗前具有升高水平的溶酶体底物。

本申请还涉及对被诊断患有溶酶体贮积病的受试者进行治疗的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式I化合物且还包括向所述受试者给药治疗有效量的溶酶体酶的步骤，其中所述受试者在治疗前具有升高水平的溶酶体底物，其中正在接受治疗的所述受试者与单独用所述溶酶体酶或化合物治疗的受试者相比在尿和血浆中具有较低组合量的所述溶酶体底物。

本申请还涉及对被诊断患有溶酶体贮积病的受试者进行治疗的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式I化合物或其药用盐或前药，其中所述化合物由以下结构式表示：