技术领域本发明属于化学合成领域，特别涉及一种卡比多巴的合成方法。
背景技术：
卡比多巴，英文名：Carbidopa，为(S)-α-甲基-α-肼基-3,4-二羟基苯丙酸一水合物，卡比多巴具有较强的外周多巴脱羧酶抑制剂。不易透过血脑屏障，与左旋多巴合用时，仅抑制外周多巴脱羧酶的活性，减少多巴胺在外周组织的生成,减轻其外周不良反应，进而使进入中枢的左旋多巴增多，提高脑内多巴胺的浓度，增强左旋多巴的疗效，所以是左旋多巴的重要辅助用药。卡比多巴单用无效，临床上通常将卡比多巴与左旋多巴按1：10或1:4比例配伍制成复方制剂。卡比多巴的合成大致有3条路线：路线一：这条路线以二甲氧基甲基多巴盐酸盐为原料，收率仅有20％，已经被淘汰。路线二：专利230865A1所描述，以甲基多巴甲酯为原料，以硼酸保护两个羟基，然后和3,3-戊亚甲基氧吖啶反应，然后水解制得，总收率约40％。路线3：专利WO200704828,以甲基多巴甲酯为原料，直接和3,3-戊亚甲基氧吖啶反应，然后水解制得，总收率约70％。该路线收率比较高，操作简单，产品质量好。但也有两点不足：①工艺中的3,3-戊亚甲基氧吖啶的制备用到环己酮为原料，一方面环己酮有致癌作用不宜用于药物合成；另一方面环己酮沸点(155.6℃)高，不便于回收套用也容易造成在产品中残留不合格。②工艺中选用甲苯作溶剂，80-85℃制备亚胺酯，甲苯沸点高，生产的卡比多巴容易造成甲苯残留不合格。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种卡比多巴的合成方法，能够通过简便的工艺，制备出收率高且产品质量好的卡比多巴。本发明所述的一种卡比多巴的合成方法，氧氮丙啶与甲基多巴酯反应生成甲基多巴亚胺酯，然后水解生成卡比多巴。氧氮丙啶(Oxaziridine)是一类含有C、O、N的三元杂环化合物，它早在1953年就由Krimm和Emmons合成。氧氮丙啶分子中含有一个张力较强的三元环和一个较弱的N-O键，表现出特殊的活性，在反应中氧氮丙啶主要特点是与亲核试剂反应时，既可以做胺化剂又可以做氧化剂。亲核试剂对三元杂环的进攻部位取决于N原子上取代基的大小和电负性，当N原子上的取代基为较小的H时，氧氮丙啶为胺化剂，反之，则为氧化剂。一级胺与氧氮丙啶反应生成偶氮化合物；二级胺生成肼；三级胺生成内翁盐。我们正是采用了这一原理，利用甲基多巴酯的亚胺基与氧氮丙啶反应生成亚胺酯，进而水解生产卡比多巴。其中，氧氮丙啶优选用3,3-二甲基氧氮丙啶，3,3-二甲基氧氮丙啶的浓度优选为0.1～5mol/L，更优选为0.5～3mol/L。3,3-二甲基氧氮丙啶可以按照以下反应制备而成：然后3,3-二甲基氧氮丙啶进一步与甲基多巴酯反应生成甲基多巴亚胺酯，然后水解生成卡比多巴，可以由下式表示：甲基多巴酯优选用甲基多巴乙酯或甲基多巴甲酯。氧氮丙啶与甲基多巴酯的摩尔比优选为1.2～1.3：1。氧氮丙啶与甲基多巴酯反应的溶剂优选用二氯甲烷或二氯乙烷。选用二氯甲烷或二氯乙烷作溶剂，对甲基多巴酯、亚胺酯有较好的溶解性，因而可以将反应温度降到40℃以下，从而减少了副反应的发生，产品收率也更高。氧氮丙啶与甲基多巴酯反应温度优选为10～45℃，更优选为25～35℃。操作过程：剧烈搅拌下将氯胺的稀碱溶液滴加到丙酮(或丁酮、甲乙酮)的二氯甲烷(或二氯乙烷)溶液中制成氧氮丙啶，搅拌室温下将氧氮丙啶加入到甲基多巴酯的二氯甲烷(或二氯乙烷)溶液中，继续反应数分钟，降温过滤得到甲基多巴亚胺酯。将甲基多巴亚胺酯用稀盐酸水解得到卡比多巴。本发明的优点在于：采用了全新的工艺路线来制备卡比多巴，所用原料均宜于药物的合成，制备得到的卡比多巴收率高，产品质量好。具体实施方式以下结合实施例对本发明做进一步说明。实施例1：(1)氧氮丙啶的制备搅拌下将0.044mol氯胺加入1N的NaOH溶液100ml中配成溶液，然后剧烈搅拌下将其滴入含有10ml丙酮的100ml二氯甲烷溶液，温度控制在20℃，加毕，搅拌30秒，停止搅拌，分去水层。二氯甲烷层中含有理论量43.5％的3,3-二甲基氧氮丙啶。将有机层用无水硫酸钠干燥，控制回流比1:3用分馏柱浓缩至氧氮丙啶含量为0.9mol/L。(2)亚胺酯的制备将0.073mol上述氧氮丙啶的二氯甲烷溶液，控制温度为25℃，在15～20分钟内滴加到0.068mol的甲基多巴甲酯的50ml二氯甲烷液中，滴毕，在此温度下搅拌，降温到0℃，过滤，得到甲基多巴亚胺酯。(3)卡比多巴制备氮气保护下将上述甲基多巴亚胺酯10.3g和100ml20％盐酸溶液加热至95℃反应4小时，减压蒸去酸水溶液至干，氮气保护下加入6毫升水，用6N氨水调节PH值至3.5，析出大量固体，过滤，真空干燥得卡比多巴6.0g，收率约87％，熔点194℃，含量大于98.5％。