本发明涉及新的含吡咯酰胺的噁唑烷酮类化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及含吡咯酰胺的噁唑烷酮类化合物具有较强的选择性直接抑制Xa因子的作用，并且还涉及该类化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药在制备治疗和/或预防静脉血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
技术背景
血栓性疾病是一类严重危害人类生命健康的疾病，其特征是血栓形成后阻塞局部血流或者脱落形成栓子堵塞下游血流，从而造成组织、器官及系统缺血、坏死，其发病率、致残率、致死率和复发率都很高，是临床诊疗的难点和热点。
Xa因子是抗凝级联反应中的关键调节子，可促进血栓形成，因此它成为目前抗凝治疗研究中非常有前景的新靶点。高选择性的Xa因子直接抑制可不需要血浆辅助因子的参与就能发挥凝血调节作用，且对凝血过程中的相关丝氨酸蛋白酶不产生干扰，可以有效延长血浆凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)。
利伐沙班(Rivaroxaban，Fig.1)是由德国拜耳公司和强生公司共同研发的一种口服小分子高选择性、可逆的直接Xa因子竞争性抑制剂，能有效预防和治疗静脉和动脉血栓，预防骨科手术后VTE，治疗急性VTE，预防房颤患者脑卒中和急性冠脉综合征。
本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新的含吡咯酰胺的噁唑烷酮类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗血栓活性。
技术实现要素：
本发明涉及通式I所示的含吡咯酰胺的噁唑烷酮类化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C4)烷基、环丙基；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子；
R3为1-3个任意选自氢、卤素的取代基；
R4为1-3个任意选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C7-C1)烷氧基的取代基；
R5为氢、卤素。
本发明优选涉及通式I所示的含吡咯酰胺的噁唑烷酮类化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C4)烷基、环丙基；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成四氢吡咯-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基；
R3为1-3个任意选自氢、卤素的取代基；
R4为1-3个任意选自氢、卤素的取代基；
R5为卤素。
本发明还优选涉及通式I所示的含吡咯酰胺的噁唑烷酮类化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C4)烷基、环丙基；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成四氢吡咯-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基；
R3为氢、氯的取代基；
R4为1-2个任意选自氢、氟、溴的取代基；
R5为氯。
本发明还优选以下化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-(四氢吡咯-1-甲酰基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-(异丙基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-(二乙基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-(环丙基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-(二甲基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-(乙基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基)-2，6-二氟苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氨基甲酰基-5-氯-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氨基甲酰基-5-氯-1H-吡咯-1-基)-2-氟苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-(吗啉-4-甲酰基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-(哌啶-1-甲酰基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-(哌嗪-1-甲酰基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-((4-甲基)哌嗪-1-甲酰基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氨基甲酰基-5-氯-1H-吡咯-1-基)-2-氯苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基)-2-溴苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氨基甲酰基-5-氯-1H-吡咯-1-基)-2-溴苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-(哌啶-1-甲酰基)-5-氯-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上式I含吡咯酰胺的噁唑烷酮类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
本发明衍生物可以以立体异构体形式存在，这些立体异构形式是对映异构体。本发明既涉及对映异构体，也涉及它们的混合物，并可按照自身已知的方法将外消旋形式分离成为立体异构的单一组分。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
除非另外指出，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“杂环基”是指含有一个或多个选自N、0、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基等。
本发明可以含有上式I的含吡咯酰胺的噁唑烷酮类衍生物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋形剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
我们已发现本发明化合物具有抑制Xa因子的活性，因此，本发明化合物可以用作制备治疗和/或预防血栓的药物，如心肌梗死、心绞痛、血管形成术或主动脉冠状动脉分流术后的再闭塞和再狭窄、卒中、暂时性缺血发作、周围动脉闭塞疾病、肺栓塞或深静脉形成血栓等。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗血栓栓塞药物单独使用，或者可以与现已上市的抗血栓药物联合使用，联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
根据本发明的衍生物可作为活性成分用于制备治疗和/或预防血栓疾病，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的衍生物。通式I的含吡咯酰胺的噁唑烷酮类衍生物用于患者的临床剂量必需依赖被治疗的主体、给药的具体途径、被治疗疾病的严重性而变化，而最佳剂量由治疗具体患者的医生确定。
体外抗血栓活性试验表明本发明的通式I的含吡咯酰胺的噁唑烷酮类衍生物具有显著的抑制Xa因子活性，抗血栓作用，因此，它特别用作制备治疗和/或预防静脉血栓的药物。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线(路线1)描述了本发明的式I衍生物的制备，所有的原料都是通过这些合成路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些合成路线应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式I化合物的制备方法如路线1，其他取代基如权利要求中所定义。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-600测定，质谱用Agilent1100LC/MSD测定，所用试剂均为分析纯或化学纯。
表一：
实施例1：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
步骤A1-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(a1)
将吡咯-2-甲酸甲酯(5g，0.04mol)，碳酸钾(16.5g，0.12mol)，加入到DMF(8V/m)中，100℃搅拌30min后，加入对氟硝基苯(6.1mL，0.056mol)，100℃下反应5h。将反应液倒入大量的水中，析出黄色固体，抽滤，用少量石油醚洗涤滤饼2次，干燥，得黄色固体10.03g。收率为：101.9％。
步骤B1-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸(b1)
将中间体a1(10.03g，0.04mol)加入到甲醇水(100mL，10V/m，MeOH∶H2O＝5∶1)溶液中，搅拌均匀后加入氢氧化钠固体(4.9g，0.12mol)，65℃下反应3h。蒸出MeOH，加入水，EA洗涤3次，用3mol/L的HCl调pH至3～4，析出大量固体，抽滤，干燥，得淡黄色固体8.6g。收率为：90.9％。
步骤C1-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰氯(c1)
将中间体b1(8.6g，0.037mol)和氯化亚砜(86mL，10V/m)加入到250mL茄型瓶中，80℃反应5h。反应完毕后减压蒸除氯化亚砜，得到灰白色固体。收率为：95.9％。
步骤D1-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(d1)
将中间体c1(5g，0.02mol)加入到DCM(50mL)中，搅拌均匀后，冰浴下，通入氨气。反应液由黄色澄清液变为白色浑浊。抽滤，得到灰白色固体。收率为：73.1％。
步骤E1-(4-氨基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(e1)
向50mL茄型瓶中，加入二氧六环，搅拌下依次加入中间体d1(2.6g，0.01mol)、氯化高铁(0.46g，0.0017mol)、活性C(0.04g，0.003mol)。搅拌均匀后，升温至50℃，滴加水合肼(6.8mL，0.1mol)，滴毕，升温回流反应2h。趁热抽滤(垫硅胶和硅藻土)，浓缩溶剂后，加入水，析出固体，搅拌30min，抽滤，水洗，干燥，得灰白色固体1.9g。收率为：84.1％。
步骤F1-[4-[3-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-2-羟基丙胺]苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(f1)
向50mL茄型瓶中，加入中间体e1(1.9g，0.01mol)、邻苯二甲酰亚胺环氧丙烷(1.92g，0.01mol)和乙醇水溶液(28mL，15V/m，EtOH∶H2O＝9∶1)，回流反应20h。蒸出乙醇，得到黄色油状物，加入水，用DCM萃取3次，合并有机层，有机层再用水，饱和食盐水分别洗2次。无水硫酸镁干燥。抽滤，蒸干后得到黄色固体。收率为：97.9％。
步骤G1-[4-[5(S)-5-[(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)甲基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(g1)
将中间体f1(1.17g，0.003mol)加入到无水THF(12mL，10V/m)中，室温搅拌下，分批加入CD(0.94g，0.006mol)，升温至回流反应5h。蒸干，得到黄色油状物，搅拌下加入大量的水，析出固体，抽滤，得到黄色固体。收率为：73.7％。
步骤H1-[4-[((5S)-5-氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(h1)
在50mL茄形瓶中加入甲醇(21mL，15V/m)，搅拌下加入中间体g1(1.4g，0.003mol)、水合肼(1.2mL，0.018mol)，升温至40℃反应3h。浓缩溶剂，析出白色固体，加入水，白色固体溶解，用DCM萃取3次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗2次。无水硫酸镁干燥。抽滤，蒸干，得到淡黄色固体。收率为：55.6％。
步骤I5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(实施例1)
在25mL茄形瓶中加入DMF(2mL，10V/m)，搅拌下，依次加入2-氯-噻吩-5-甲酸(0.09g，0.0006mol)、EDCI(0.12g，0.0006mol)和HOBt(0.08g，0.0006mol)，搅拌均匀后加入中间体h1(0.15g，0.0005mol)和TEA(0.09mL，0.0006mol)，室温反应12h。冷却反应液，将反应液倒入水中，析出固体，搅拌15min后抽滤，干燥，得灰白色固体。收率为：90.0％。
ESI-MS[M+H](m/z)：445.07；1H-NMR(400MHz，DMSO)68.97(s，1H)，7.54(d，J＝3.3Hz，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，7.24(d，J＝8.3Hz，2H)，7.19(d，J＝4.08Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.50(s，1H)，6.26(s，1H)，4.84(s，1H)，4.21(t，J＝8.8Hz，1H)，3.86(s，1H)，3.63(s，2H)。
按照实施例1的方法，以不同取代基的胺与中间体c经过还原、成环等六步反应最终得到不同取代基的实施例2-20化合物。
实施例2：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-(四氢吡咯-1-甲酰基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
以吡咯-2-甲酸甲酯为起始原料与对氟硝基苯经过取代、水解、氯代得到中间体c2，中间体c2与四氢吡咯进行氨解反应，经过硝基还原、与邻苯二甲酰亚胺环氧丙烷反应、环合、水合肼还原得到h2最后与2-氯噻吩-5-甲酸缩合得到目标产物I2
ESI-MS[M+H](m/z)：499.11；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.87(t，1H)，7.66(d，J＝4.1Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝4.1Hz，1H)，7.22(dd，J＝1.6Hz，2.9Hz，1H)，6.41(dd，J＝1.6Hz，3.6Hz，1H)，6.21(dd，J＝2.9Hz，3.6Hz，1H)，4.84(m，1H)，4.25(t，J＝8.6Hz，1H)，3.85(dd，J＝8.6Hz，5.9Hz，1H)，3.62(t，J＝5.7Hz，2H)，3.33(m，4H)，2.13(m，4H)。
实施例3：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-(异丙基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
以吡咯-2-甲酸甲酯为起始原料与对氟硝基苯经过取代、水解、氯代得到中间体c3，中间体c3与异丙胺进行氨解反应，经过硝基还原、与邻苯二甲酰亚胺环氧丙烷反应、环合、水合肼还原得到h3最后与2-氯噻吩-5-甲酸缩合得到目标产物I3
ESI-MS[M+H](m/z)：487.11；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ9.02(s，1H)，7.89(d，J＝8.00Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.55(d，J＝8.00Hz，2H)，7.25(d，J＝8.00Hz，2H)，7.20(d，J＝3.2Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.80(s，1H)，6.21(s，1H)，4.86(s，1H)，4.22(t，J＝9.2Hz，1H)，3.88(m，2H)，3.62(s，2H)，1.09(d，6H)。
实施例4：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-(二乙基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
以吡咯-2-甲酸甲酯为起始原料与对氟硝基苯经过取代、水解、氯代得到中间体c4，中间体c4与二乙基胺进行氨解反应，经过硝基还原、与邻苯二甲酰亚胺环氧丙烷反应、环合、水合肼还原得到h4最后与2-氯噻吩-5-甲酸缩合得到目标产物I4
ESI-MS[M+H](m/z)：501.131H-NMR(400MHz，DMSO)δ9.00(t，1H)，7.69(d，J＝4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.2(d，J＝4Hz，1H)，7.12(dd，J＝1.6Hz，2.8Hz，1H)，6.42(dd，J＝1.6Hz，3.6Hz，1H)，6.24(dd，J＝2.8Hz，3.6Hz，1H)，4.85(m，1H)，4.2(t，J＝8.8Hz，1H)，3.86(dd，J＝8.8Hz，6Hz，1H)，3.61(t，J＝5.6Hz，2H)，3.31(q，4H)，1.02(t，6H)。
实施例5：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-(环丙基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
以吡咯-2-甲酸甲酯为起始原料与对氟硝基苯经过取代、水解、氯代得到中间体c5，中间体c5与环丙胺进行氨解反应，经过硝基还原、与邻苯二甲酰亚胺环氧丙烷反应、环合、水合肼还原得到h5最后与2-氯噻吩-5-甲酸缩合得到目标产物I5
ESI-MS[M+H](m/z)：485.10；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ9.01(s，1H)，8.12(s，1H)，7.70(s，1H)，7.56(d，J＝8.16Hz，2H)，7.26(d，J＝8.24Hz，2H)，7.20(s，1H)，7.02(s，1H)，6.78(s，1H)，6.20(s，1H)，4.86(s，1H)，4.22(t，J＝8.8Hz，1H)，3.88(s，1H)，3.62(s，2H)，2.64(s，1H)，0.60(d，2H)，0.48(s，2H)。
实施例6：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-(二甲基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
以吡咯-2-甲酸甲酯为起始原料与对氟硝基苯经过取代、水解、氯代得到中间体c6，中间体c6与二甲胺进行氨解反应，经过硝基还原、与邻苯二甲酰亚胺环氧丙烷反应、环合、水合肼还原得到h6最后与2-氯噻吩-5-甲酸缩合得到目标产物I6
ESI-MS[M+H](m/z)：473.10；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.85(t，1H)，7.71(d，J＝4.1Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(d，J＝4.1Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.6Hz，2.8Hz，1H)，6.43(dd，J＝1.6Hz，3.6Hz，1H)，6.28(dd，J＝2.8Hz，3.6Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.24(t，J＝8.8Hz，1H)，3.86(dd，J＝8.8Hz，6Hz，1H)，3.64(t，J＝5.6Hz，2H)，3.28(s，6H)。
实施例7：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
以吡咯-2-甲酸甲酯为起始原料与对氟硝基苯经过取代、水解、氯代得到中间体c7，中间体c7与甲胺进行氨解反应，经过硝基还原、与邻苯二甲酰亚胺环氧丙烷反应、环合、水合肼还原得到h7最后与2-氯噻吩-5-甲酸缩合得到目标产物I7
ESI-MS[M+H](m/z)：459.08；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.99(s，1H)，8.14(s，1H)，7.61(d，J＝4.1Hz，1H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝4.1Hz，1H)，7.13(dd，J＝1.6Hz，2.8Hz，1H)，6.43(dd，J＝1.6Hz，3.6Hz，1H)，6.28(dd，J＝2.8Hz，3.6Hz，1H)，4.82(s，1H)，4.21(t，J＝8.8Hz，1H)，3.89(m，1H)，3.61(s，2H)，3.22(d，3H)。
实施例8：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-(乙基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
以吡咯-2-甲酸甲酯为起始原料与对氟硝基苯经过取代、水解、氯代得到中间体c8，中间体c8与乙胺进行氨解反应，经过硝基还原、与邻苯二甲酰亚胺环氧丙烷反应、环合、水合肼还原得到h8最后与2-氯噻吩-5-甲酸缩合得到目标产物I8
ESI-MS[M+H](m/z)：473.10；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ9.00(s，1H)，8.08(s，1H)，7.60(d，J＝4.1Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝4.1Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.40(s，1H)，6.27(s，1H)，4.80(s，1H)，4.20(t，J＝8.8Hz，1H)，3.90(s，1H)，3.60(s，2H)，3.21(m，2H)，1.30(t，3H)。
实施例9：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基)-2，6-二氟苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
以吡咯-2-甲酸甲酯为起始原料与2，4，6-三氟硝基苯经过取代、水解、氯代得到中间体c9，中间体c9与氨气进行氨解反应，经过硝基还原、与邻苯二甲酰亚胺环氧丙烷反应、环合、水合肼还原得到h9最后与2-氯噻吩-5-甲酸缩合得到目标产物I9
ESI-MS[M+H](m/z)：480.87；1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.08(t，J＝5.6Hz，2H)，7.74(d，J＝4.1Hz，1H)，7.42(d，J＝9.6Hz，2H)，7.20(d，J＝4.0Hz，1H)，7.06-6.97(m，2H)，6.40-6.21(m，1H)，4.90(dq，J＝11.5，5.7Hz，1H)，4.21(t，J＝9.1Hz，1H)，3.90(dd，J＝9.2，6.1Hz，1H)，3.62(t，J＝5.5Hz，2H)，3.39(s，1H).
实施例10：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氨基甲酰基-5-氯-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
以5-氯吡咯-2-甲酸甲酯为起始原料与对氟硝基苯经过取代、水解、氯代得到中间体c10，中间体c10与氨气进行氨解反应，经过硝基还原、与邻苯二甲酰亚胺环氧丙烷反应、环合、水合肼还原得到h10最后与2-氯噻吩-5-甲酸缩合得到目标产物I10
ESI-MS[M+H](m/z)：536.13；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ9.02(s，1H)，7.71(d，J＝3.2Hz，1H)，7.60(d，J＝8.28Hz，2H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝4.1Hz，1H)，6.96(d，J＝3.20Hz，1H)，6.32(d，J＝3.20Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.24(t，J＝8.80Hz，1H)，3.90(t，J＝8.00Hz，1H)，3.62(s，2H)。
实施例11：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
以吡咯-2-甲酸甲酯为起始原料与2，4-二氟硝基苯经过取代、水解、氯代得到中间体c11，中间体c11与氨气进行氨解反应，经过硝基还原、与邻苯二甲酰亚胺环氧丙烷反应、环合、水合肼还原得到h11最后与2-氯噻吩-5-甲酸缩合得到目标产物I11
ESI-MS[M+H](m/z)：462.88；1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.30(t，J＝5.4Hz，2H)，7.86(d，J＝4.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝12.7，1.9Hz，1H)，7.44-7.27(m，2H)，7.19(d，J＝4.0Hz，1H)，6.96(dd，J＝4.3，3.1Hz，2H)，6.32-6.16(m，1H)，4.88(dq，J＝11.4，5.6Hz，1H)，4.20(t，J＝8.8Hz，1H)，3.99(dd，J＝9.0，6.0Hz，1H)，3.59(d，J＝5.6Hz，2H)，3.15(d，J＝5.1Hz，1H).
实施例12：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氨基甲酰基-5-氯-1H-吡咯-1-基)-2-氟苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
以5-氯吡咯-2-甲酸甲酯为起始原料与对2，4-二氟硝基苯经过取代、水解、氯代得到中间体c12，中间体c12与氨气进行氨解反应，经过硝基还原、与邻苯二甲酰亚胺环氧丙烷反应、环合、水合肼还原得到h12最后与2-氯噻吩-5-甲酸缩合得到目标产物I12
ESI-MS[M+H](m/z)：497.33。
实施例13：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-(吗啉-4-甲酰基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
以吡咯-2-甲酸甲酯为起始原料与对氟硝基苯经过取代、水解、氯代得到中间体c13，中间体c13与吗啉进行氨解反应，经过硝基还原、与邻苯二甲酰亚胺环氧丙烷反应、环合、水合肼还原得到h13最后与2-氯噻吩-5-甲酸缩合得到目标产物I13
ESI-MS[M+H](m/z)：514.98。
实施例14：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-(哌啶-1-甲酰基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
以吡咯-2-甲酸甲酯为起始原料与对氟硝基苯经过取代、水解、氯代得到中间体c14，中间体c14与哌啶进行氨解反应，经过硝基还原、与邻苯二甲酰亚胺环氧丙烷反应、环合、水合肼还原得到h14最后与2-氯噻吩-5-甲酸缩合得到目标产物I14
ESI-MS[M+H](m/z)：513.01。
实施例15：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-(哌嗪-1-甲酰基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
以吡咯-2-甲酸甲酯为起始原料与对氟硝基苯经过取代、水解、氯代得到中间体c15，中间体c15与哌嗪进行氨解反应，经过硝基还原、与邻苯二甲酰亚胺环氧丙烷反应、环合、水合肼还原得到h15最后与2-氯噻吩-5-甲酸缩合得到目标产物I15
ESI-MS[M+H](m/z)：514.01。
实施例16：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-((4-甲基)哌嗪-1-甲酰基)-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
以吡咯-2-甲酸甲酯为起始原料与对氟硝基苯经过取代、水解、氯代得到中间体c16，中间体c16与4-甲基哌嗪进行氨解反应，经过硝基还原、与邻苯二甲酰亚胺环氧丙烷反应、环合、水合肼还原得到h16最后与2-氯噻吩-5-甲酸缩合得到目标产物I16
ESI-MS[M+H](m/z)：528.02。
实施例17：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氨基甲酰基-5-氯-1H-吡咯-1-基)-2-氯苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
以5-氯吡咯-2-甲酸甲酯为起始原料与2-氯-4-氟硝基苯经过取代、水解、氯代得到中间体c17，中间体c17与氨气进行氨解反应，经过硝基还原、与邻苯二甲酰亚胺环氧丙烷反应、环合、水合肼还原得到h17最后与2-氯噻吩-5-甲酸缩合得到目标产物I17
ESI-MS[M+H](m/z)：513.78。
实施例18：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基)-2-溴苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
以吡咯-2-甲酸甲酯为起始原料与2-溴-4-氟硝基苯经过取代、水解、氯代得到中间体c18，中间体c18与氨气进行氨解反应，经过硝基还原、与邻苯二甲酰亚胺环氧丙烷反应、环合、水合肼还原得到h18最后与2-氯噻吩-5-甲酸缩合得到目标产物I18
ESI-MS[M+H](m/z)：523.79。
实施例19：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氨基甲酰基-5-氯-1H-吡咯-1-基)-2-溴苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
以5-氯吡咯-2-甲酸甲酯为起始原料与2-溴-4-氟硝基苯经过取代、水解、氯代得到中间体c19，中间体c19与氨气进行氨解反应，经过硝基还原、与邻苯二甲酰亚胺环氧丙烷反应、环合、水合肼还原得到h19最后与2-氯噻吩-5-甲酸缩合得到目标产物I19
ESI-MS[M+H](m/z)：558.23。
实施例20：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-(哌啶-1-甲酰基)-5-氯-1H-吡咯-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
以5-氯吡咯-2-甲酸甲酯为起始原料与对氟硝基苯经过取代、水解、氯代得到中间体c20，中间体c20与哌啶进行氨解反应，经过硝基还原、与邻苯二甲酰亚胺环氧丙烷反应、环合、水合肼还原得到h20最后与2-氯噻吩-5-甲酸缩合得到目标产物I20
ESI-MS[M+H](m/z)：547.45。
体外活性实验：
对按照本发明的上式I的含吡咯酰胺的噁唑烷酮类衍生物进行了体外抑制Xa因子活性实验，建立FactorXa酶活性抑制分子筛选模型，其体系由FactorXa酶、BSA、特异性荧光底物、反应缓冲液等组成，检测阳性对照药Rivaroxaban在此模型上的抑制IC50值，结果与多篇文献报道的IC50值相近，说明筛选模型构建成功。将所送的化合物样品用DMSO溶解，然后把化合物加到筛选体系中，通过测定凝血酶时间(PT)及活化部分凝血酶时间(APTT)考察化合物活性。
(1)贫血小板血浆的制备
静脉采取健康成年男性的血液，立即将全血与3.8％枸橼酸钠按照9∶1比例混合均匀。将混合均匀的抗凝血在转速2000-25((转/分离心10分钟，取出上清血浆即得ppp(贫血小板血浆)。
(2)待测样品的制备
称取待测样品2.5mg，加入100μL的DMSO使待测样品充分溶解，然后加入900μL生理盐水混匀，从中吸取100μL加到900μL生理盐水中即得最高浓度药液(药液终浓度250μg/mL)，后用生理盐水依次稀释成中浓度50μg/mL和低浓度10μg/mL的药液备用。
(3)样品的测定
按照PT、APTT试剂盒要求操作，受试物的终浓度分别为：25μg/mL，5μg/mL，1μg/mL。受试物活性用将空白血浆APTT或PT时间增加一倍的受试物浓度(EC2x)表示，EC2x计算通过曲线拟合获得(如表二所示)。
表二：
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式I的化合物，其中实施例1和实施例11具有良好的抗凝血活性，尤其实施例1的抗凝血活性明显优于优于阳性对照药Rivoxaban，而其他实施例的也具有延长凝血时间的药理效应。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。