α,α-二甲基-4-（2-卤乙酰基）苯乙酸酯的纯化方法与流程

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及α,α-二甲基-4-(2-卤乙酰基)苯乙酸酯的纯化方法。

背景技术：

比拉斯汀(Bilastine)为第2代口服非镇静性组胺H1受体拮抗剂，由西班牙FAES制药公司开发，于2010年获欧盟批准用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。本品所需剂量小、安全范围大，无常用抗组胺药物存在的对中枢神经镇静作用以及对心血管系统的毒副作用。其化学结构如式II所示：

专利申请CN102675101A、CN104326909A公开了比拉斯汀中间体α,α-二甲基-4-(2-卤乙酰基)苯乙酸酯的制备方法，采用下述反应，即α,α-二甲基苯乙酸酯与卤乙酰卤发生傅克酰基化反应：

傅克酰基化反应是一类芳香族亲电取代反应，在路易斯酸的催化条件下，酰卤与苯环发生酰化反应。根据苯环上定位基团的不同，酰化反应发生的位点也不同。但是不可避免的，会有少量位置异构体生成。比如在上述反应中，我们就观察到间位异构体α,α-二甲基-3-(2-卤乙酰基)苯乙酸酯的生成。由于对位产物和间位产物两者极性相近，分离十分困难。并且由于杂质的存在，产品呈现油状物，给储存和运输带来极大不便。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是提供一种纯化α,α-二甲基-4-(2-卤乙酰基)苯乙酸酯(式I)的方法，除去其中的杂质，尤其是在傅克酰基化反应中引入的位置异构体。

R为C1～C6的烷基，X为卤素。

本发明所述的纯化方法是采用烷烃类溶剂或醇类溶剂或其混合溶剂对α,α-二甲基-4-(2-卤乙酰基)苯乙酸酯粗品进行重结晶。

优选地，R为甲基或乙基。

优选地，X为氯或溴。

所述烷烃类溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚。

所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇。

所述混合溶剂中，烷烃类溶剂与醇类溶剂的体积比优选为1:1～10:1。

本发明方法的具体步骤如下：1)在α,α-二甲基-4-(2-卤乙酰基)苯乙酸酯粗品中加入重结晶溶剂；2)回流搅拌，直至溶解；3)冷却至室温析晶；4)过滤、洗涤、真空干燥。

本发明的有益效果：本发明提供的纯化α,α-二甲基-4-(2-卤乙酰基)苯乙酸酯的方法可以几乎完全去除其位置异构体α,α-二甲基-3-(2-卤乙酰基)苯乙酸酯等杂质，并且收率较高，得到的α,α-二甲基-4-(2-卤乙酰基)苯乙酸酯其化学纯度均在99.5％以上，该产品作为中间体合成比拉斯汀，可有效减少比拉斯汀成品中杂质的种类，提高原料药质量；并且所得到的α,α-二甲基-4-(2-卤乙酰基)苯乙酸酯由于纯度提高，产品呈现固体而非油状物，方便储存和运输。

附图说明

图1：α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸乙酯粗品的HPLC图谱

图2：实施例1重结晶后所得产品的HPLC图谱

图3：参考例1重结晶后所得产品的HPLC图谱

具体实施例

下述实施例是为了举例说明本发明的优选的实施方案，并不是为了限制本发明的保护范围。

α,α-二甲基-4-(2-卤乙酰基)苯乙酸酯的粗品采用专利申请CN102675101A或CN104326909A中的方法制备得到。

实施例1

取α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸乙酯粗品25g，加入200mL正己烷，回流搅拌3-5小时，直至完全溶解，冷却至室温，搅拌析晶5-7小时，过滤产品，并用20mL正己烷洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体18.7g，产率75％，HPLC显示α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸乙酯的纯度为100％。

实施例2

取α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸乙酯粗品25g，加入200mL环己烷，回流搅拌3-5小时，直至完全溶解，冷却至室温，搅拌析晶5-7小时，过滤产品，并用20mL环己烷洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体19.2g，产率77％，HPLC显示α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸乙酯的纯度为99.8％。

实施例3

取α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸乙酯粗品25g，加入200mL正庚烷，回流搅拌3-5小时，直至完全溶解，冷却至室温搅拌析晶5-7小时，过滤产品，并用20mL正庚烷洗涤，50℃下真空干燥，得到白色晶体19.1g，产率76％，HPLC显示α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸乙酯的纯度为100％。

实施例4

取α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸甲酯粗品25g，加入200mL石油醚，回流搅拌3-5小时，直至完全溶解，冷却至室温搅拌析晶5-7小时，过滤产品，并用20mL石油醚洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体18.3g，产率73％，HPLC显示α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸甲酯的纯度为99.8％。

实施例5

取α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸甲酯粗品25g，加入150mL甲醇，回流搅拌3-5小时，直至完全溶解，冷却至室温搅拌析晶5-7小时，过滤产品，并用10mL甲醇洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体17.8g，产率71％，HPLC显示α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸甲酯的纯度为99.8％。

实施例6

取α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸甲酯粗品25g，加入150mL乙醇，回流搅拌3-5小时，直至完全溶解，冷却至室温搅拌析晶5-7小时，过滤产品，并用10mL乙醇洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体18.8g，产率75％，HPLC显示α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸甲酯的纯度为99.9％。

实施例7

取α,α-二甲基-4-(2-氯乙酰基)苯乙酸乙酯粗品25g，加入150mL异丙醇，回流搅拌3-5小 时，直至完全溶解，冷却至室温搅拌析晶5-7小时，过滤产品，并用10mL异丙醇洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体18.2g，产率73％，HPLC显示α,α-二甲基-4-(2-氯乙酰基)苯乙酸乙酯的纯度为99.8％。

实施例8

取α,α-二甲基-4-(2-氯乙酰基)苯乙酸乙酯粗品25g，加入200mL正己烷和甲醇的混合溶剂(v:v＝1:1)，回流搅拌3-5小时，直至完全溶解，冷却至室温搅拌析晶5-7小时，过滤产品，并用20mL正己烷洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体17.7g，产率71％，HPLC显示α,α-二甲基-4-(2-氯乙酰基)苯乙酸乙酯的纯度为99.9％。

实施例9

取α,α-二甲基-4-(2-氯乙酰基)苯乙酸甲酯粗品25g，加入200mL环己烷和乙醇的混合溶剂(v:v＝10:1)，回流搅拌3-5小时，直至完全溶解，冷却至室温搅拌析晶5-7小时，过滤产品，并用20mL正己烷洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体17.5g，产率70％，HPLC显示α,α-二甲基-4-(2-氯乙酰基)苯乙酸甲酯的纯度为99.8％。

实施例10

取α,α-二甲基-4-(2-氯乙酰基)苯乙酸甲酯粗品25g，加入200mL石油醚和异丙醇的混合溶剂(v:v＝5:1)，回流搅拌3-5小时，直至完全溶解，冷却至室温搅拌析晶5-7小时，过滤产品，并用20mL正己烷洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体17.9g，产率72％，HPLC显示α,α-二甲基-4-(2-氯乙酰基)苯乙酸甲酯的纯度为100％。

实施例11

取α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸己酯粗品25g，加入200mL石油醚，回流搅拌3-5小时，直至完全溶解，冷却至室温搅拌析晶5-7小时，过滤产品，并用20mL石油醚洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体18.1g，产率72％，HPLC显示α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸己酯的纯度为99.8％。

参考例1

取α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸乙酯粗品25g，加入200mL二氯甲烷，回流搅拌3-5小时直至溶解，冷却至室温搅拌析晶5-7小时，过滤产品，并用20mL二氯甲烷洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体15.7g，产率63％，HPLC显示α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸乙酯的纯度为98.9％，间位异构体含量为1.1％。

参考例2

取α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸乙酯粗品25g，加入200mL丙酮，回流搅拌3-5小时 直至溶解，冷却至室温搅拌析晶5-7小时，过滤产品，并用20mL丙酮洗涤，40℃下真空干燥，得到白色晶体15.0g，产率60％，HPLC显示α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸乙酯的纯度为97.5％，间位异构体含量为2.50％。

参考例3

取α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸乙酯粗品25g，加入200mL乙酸乙酯，回流搅拌3-5小时直至溶解，冷却至室温搅拌5-7小时，无晶体析出。