技术领域
本发明涉及可用于治疗哺乳动物的过度增生性疾病，例如癌症的某些MEK抑制剂。本发明还涉及使用这类化合物治疗哺乳动物，尤其是人类的过度增生性疾病的方法，以及含有这类化合物的药物组合物。
对相关申请的交叉引用
本申请依据35U.S.C.119(e)要求2005年10月7日提交的共同待审的临时申请第60/724,578号和2006年5月23日提交的第60/802,840号的优先权，其公开内容全部引入本文以供参考。
背景技术：
用于治疗癌症的药剂的特异性的改进相当受关注，因为如果可以降低与这些药剂的施用相关的副作用就可以实现治疗益处。传统上，癌症治疗中的显著改进与通过新机制发挥作用的治疗剂的识别相关。
蛋白质激酶是催化蛋白质，特别是蛋白质的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸残基上的羟基的磷酸化的酶。这种看似简单的活性的影响是惊人的；细胞分化和增生，即细胞生命的几乎所有方面无论如何都要依赖于蛋白质激酶活性。此外，异常蛋白质激酶活性与疾病宿主相关，从相对不危害生命的疾病，例如牛皮癣，到极其致命的疾病，例如成胶质细胞瘤(脑癌)。
蛋白质激酶可以分成受体型和非受体型。受体型酪氨酸激酶具有细胞外、透膜和细胞内部分，而非受体型酪氨酸激酶完全是细胞内的。它们由大量具有多样生物活性的透膜受体构成。实际上，已经识别出受体型酪氨酸激酶的大约20种不同的亚科。一种被称作HER亚科的酪氨酸激酶亚科由EGFR(HER1)、HER2、HER3和HER4构成。迄今识别出的这种受体亚科的配体包括上皮生长因子、TGF-α、双调蛋白(amphiregulin)、HB-EGF、β细胞素(betacellulin)和调蛋白。这些受体型酪氨酸激酶的另一亚科是胰岛素亚科，包括INS-R、IGF-IR和IR-R。PDGF亚科包括PDGF-α和β受体、CSFIR、c-kit和FLK-II。此外，还有FLK科，其由激酶插入区域受体(KDR)、胎肝激酶-1(FLK-1)、胎肝激酶-4(FLK-4)和fms样酪氨酸激酶-1(flt-1)构成。PDGF和FLK科由于这两类的相似性通常放在一起考虑。对于受体型酪氨酸激酶的详细论述，参见Plowman等人,DN&P 7(6):334-339,1994，其经此引入本文以供参考。
非受体型酪氨酸激酶也包括许多亚科，包括Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK。这些亚科各自进一步细分成各种受体。例如，Src亚科是最大的亚科之一并包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。Src亚科的酶与瘤形成有关。对于非受体型酪氨酸激酶的更详细论述，参见Bolen,Oncogene,8:2025-2031(1993)，其经此引入本文以供参考。
由于蛋白质激酶及其配体在各种细胞活动中起到关键作用，蛋白质激酶的酶活性的失调可导致细胞性质的改变，例如与癌有关的不受控的细胞生长。除了肿瘤适应症外，改变的激酶信号还涉及许多其它病理疾病。这些包括但不限于：免疫失调症、心血管疾病、炎症和退行性疾病。因此，受体和非受体蛋白质激酶对于小分子药物的发现是有吸引力的目标。
激酶调节的治疗应用的一个特别有吸引力的目标涉及肿瘤适应症。例如，FDA批准的用于治疗慢性骨髓性白血病(CML)和胃肠基质癌(gastrointestinal stroma cancer)的(甲磺酸伊马替尼，Novartis Pharmaceutical Corporation of East Hanover,NJ制造)已经成功表现出用于癌症治疗的蛋白质激酶活性调节。Gleevec是选择性的Ab1激酶抑制剂。
细胞增殖和血管生成——瘤生长和存活所需的两种关键的细胞过程(Matter A.Drug Disc Technol 20016,1005-1024)——的调节(特别是抑制)，是小分子药物开发的有吸引力的目标。抗血管生成治疗法代表实体瘤和与失调的血管化有关的其它疾病，包括缺血性冠状动脉病、糖尿病视网膜病、牛皮癣和风湿性关节炎的潜在的重要治疗途径。此外，细胞抗增殖剂对于减缓或停止肿瘤生长是理想的。
在抗血管生成和抗增殖活性方面，小分子调节法的一个特别有吸引力的目标是MEK。MEK1(MAPK/ERK Kinase)的抑制是控制依赖于异常ERK/MAPK路径信号传输的肿瘤生长的有前景的策略(Solit等人,2006；Wellbrock等人,2004)。MEK-ERK信号转导级联(cascade)是响应生长因子、细胞因子和激素而调节细胞生长、增殖、分化和凋亡的保守路径。这种路径在通常在人类肿瘤中上调或变异的Ras的下游发挥作用。已经证实，MEK是Ras功能的关键效应物。在所有肿瘤的30％中，ERK/MAPK路径上调，并且已经分别在所有癌症的22％和18％中识别出K-Ras和B-Raf的致癌活化变异(Allen等人,2003；Bamford S,2004；Davies等人,2002；Malumbres和Barbacid,2003)。大部分的人类癌症，包括66％(B-Raf)的恶性黑素瘤、60％(K-Ras)和4％(B-Raf)的胰腺癌、50％的结直肠癌(结肠，特别地，K-Ras:30％,B-Raf:15％)、20％(K-Ras)的肺癌、27％(B-Raf)乳头状甲状腺癌和未分化甲状腺癌、和10-20％(B-Raf)的子宫内膜卵巢癌，涉及激活Ras和Raf变异。已经表明，ERK路径的抑制，特别是MEK激酶活性的抑制，主要由于细胞-细胞接触和活动性的降低以及血管内皮生长因子(VEGF)表达的下调而产生抗转移和抗血管生成作用。此外，如在细胞培养和在体内人肿瘤异种移植物的原发性和转移性生长中所见，显性负MEK或ERK的表达降低了突变Ras的转化能力。因此，MEK-ERK信号转导路径是到达干预疗法的靶的适当路径。
因此，特异性抑制、调节和/或调整激酶，特别是MEK的信号转导的小分子化合物的识别，是治疗或预防与癌症相关的病状的理想方式，并且是本发明的目的。
技术实现要素：
下列内容仅概述了本发明的某些方面而不是限制性的。下面更充分描述这些方面和其它方面和实施方式。本说明书中引用的所有参考文献均完整引入本文以供参考。在本说明书的明确公开与为参考而引入的参考文献之间存在差异的情况下，应该以本说明书中的明确公开为准。
本发明提供了抑制、调节和/或调整激酶，特别是MEK的信号转导的化合物。本发明的化合物是可用于治疗人类的过度增生性疾病(例如癌症)的某些吖丁啶-1-基(2-(2-氟苯基氨基)环)甲酮衍生物。本发明还提供了制造该化合物的方法、使用这类化合物治疗人类的过度增生性疾病的方法和含有这类化合物的药物组合物。
在一方面，本发明提供式I的化合物或其药物可接受盐或溶剂合物：
其中A、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如在A组、B组、C组或D组中所定义：
A组：
A是任选被选自R10、R12、R14和R16的一个、两个、三个或四个基团取代的亚芳基，其中R10、R12、R14和R16独立地为氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、-NHS(O)2R8、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’和-NR8C(O)R8’；
X是烷基、卤素、卤代烷基、或卤代烷氧基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为氢、卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的基团取代；或R1和R2与和它们连接的碳一起、R3和R4与和它们连接的碳一起、以及R5和R6与和它们连接的碳一起，这三种情况之一构成C(O)或C(＝NOH)；
m是0、1、或2；
R7是氢、卤素或烷基；
R8、R8’和R8”独立地选自氢、羟基、任选被取代的烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中该烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自烷基、卤素、羟基、羟基烷基、任选被取代的烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羧基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基氧基羰基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的芳氧基羰基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的芳烷氧基、任选被取代的芳烷氧基羰基、硝基、氰基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的杂芳基、-S(O)nR31(其中n是0、1或2和R31是任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环烷基、或任选被取代的杂芳基)、-NR34SO2R34a(其中R34是氢或烷基且R34a是烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)、-SO2NR35R35a(其中R35是氢或烷基且R35a是烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)、-NR32C(O)R32a(其中R32是氢或烷基且R32a是烷基、烯基、烷氧基或环烷基)、-NR30R30’(其中R30和R30’独立地为氢、烷基或羟基烷基)、和-C(O)NR33R33a(其中R33是氢或烷基且R33a是烷基、烯基、炔基或环烷基)的基团取代；
R9是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中该烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个、三个、四个或五个选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的基团取代；
R25和R25b独立地为氢、烷基、烯基、任选被取代的环烷基或任选被取代的芳基；且
R25a是氢、烷基或烯基；
B组：
A是不被取代或任选被一个、两个、三个或四个选自R10、R12、R14、R16和R19的基团取代的亚杂芳基，其中R10、R12、R14和R16独立地为氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷基磺酰基氨基、烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基或烷基羰基氨基；其中R19是氢、烷基或烯基；并且其中各个烷基和烯基，单独或作为R10、R12、R14、R16和R19中另一基团的一部分，独立地任选被卤素、羟基或烷氧基取代；
X是烷基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为氢、卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的基团取代；或R1和R2和与它们连接的碳一起、R3和R4和与它们连接的碳一起、以及R5和R6和与它们连接的碳一起，这三种情况之一形成C(O)或C(＝NOH)；
m是1或2；
R7是氢、卤素或烷基；且
R8、R8’和R8”独立地选自氢、羟基、任选被取代的烷氧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中该烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自烷基、卤素、羟基、羟基烷基、任选被取代的烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羧基、羧基酯、硝基、氰基、-S(O)nR31(其中n是0、1或2且R31是任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、或任选被取代的杂芳基)、-NR36S(O)2R36a(其中R36是氢、烷基或烯基且R36a是烷基、烯基、任选被取代的芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、或任选被取代的杂芳基)、-S(O)2NR37R37a(其中R37是氢、烷基、或烯基且R37a是烷基、烯基、任选被取代的芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基或任选被取代的杂芳基)、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的芳烷氧基、任选被取代的杂芳基、-NHC(O)R32(其中R32是烷基、烯基、烷氧基或环烷基)和-NR30R30’(其中R30和R30’独立地为氢、烷基、或羟基烷基)和-C(O)NHR33(其中R33是烷基、烯基、炔基、或环烷基)的基团取代；
C组：
A是
其中R10是氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷氧基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、-NHS(O)2R8、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’和-NR8C(O)R8’；
R10a是氢、烷基或烯基；
Y1是＝CH-或＝N-；
X是烷基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为氢、卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的基团取代；或R1和R2和与它们连接的碳一起、R3和R4和与它们连接的碳一起、以及R5和R6和与它们连接的碳一起，这三种情况之一形成C(O)或C(＝NOH)；
m是1或2；
R7是氢、卤素或烷基；以及
R8、R8’和R8”独立地选自氢、羟基、任选被取代的烷氧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中该烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自烷基、卤素、羟基、羟基烷基、任选被取代的烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羧基、羧基酯、硝基、氰基、-S(O)nR31(其中n是0、1或2且R31是任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、或任选被取代的杂芳基)、-NR36S(O)2R36a(其中R36是氢、烷基、或烯基且R36a是烷基、烯基、任选被取代的芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、或任选被取代的杂芳基)、-S(O)2NR37R37a(其中R37是氢、烷基、或烯基且R37a是烷基、烯基、任选被取代的芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、或任选被取代的杂芳基)、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的芳烷氧基、任选被取代的杂芳基、-NHC(O)R32(其中R32是烷基、烯基、烷氧基、或环烷基)和-NR30R30’(其中R30和R30’独立地为氢、烷基、或羟基烷基)、以及-C(O)NHR33(其中R33是烷基、烯基、炔基、或环烷基)的基团取代；或者
D组：
A是
R40和R40a独立地为氢或烷基；
X是烷基、卤素、卤代烷基、或卤代烷氧基；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地为氢、卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、或杂环烷基，其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的基团取代；或R1和R2和与它们连接的碳一起、R3和R4和与它们连接的碳一起、以及R5和R6和与它们连接的碳一起，这三种情况之一形成C(O)或C(＝NOH)；
m是1或2；
R7是氢、卤素或烷基；且
R8、R8’和R8”独立地选自氢、羟基、任选被取代的烷氧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中该烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自烷基、卤素、羟基、羟基烷基、任选被取代的烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羧基、羧基酯、硝基、氰基、-S(O)nR31(其中n是0、1或2且R31是任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基或任选被取代的杂芳基)、-NR36S(O)2R36a(其中R36是氢、烷基、或烯基且R36a是烷基、烯基、任选被取代的芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、或任选被取代的杂芳基)、-S(O)2NR37R37a(其中R37是氢、烷基、或烯基且R37a是烷基、烯基、任选被取代的芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、或任选被取代的杂芳基)、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的芳烷氧基、任选被取代的杂芳基、-NHC(O)R32(其中R32是烷基、烯基、烷氧基、或环烷基)和-NR30R30’(其中R30和R30’独立地为氢、烷基、或羟基烷基)和-C(O)NHR33(其中R33是烷基、烯基、炔基或环烷基)的基团取代。
本发明的第二方面提供了包含式I的化合物或其药物可接受盐或溶剂合物、以及药物可接受载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
在第三方面，本发明涉及抑制MEK的方法，包括对患者施用治疗有效量的式I的化合物、或其药物可接受盐或溶剂合物、以及任选的药物可接受载体、赋形剂或稀释剂。
在第四方面，本发明包括在细胞中抑制MEK的方法，包括使细胞与式I的化合物或其药物可接受盐或溶剂合物接触，或与包括治疗有效量的式I的化合物和药物可接受载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物接触。
本发明的第五方面提供治疗疾病、失调症或综合征的方法，该方法包括对患者施用式I的化合物或其药物可接受盐或溶剂合物，或包含治疗有效量的式I的化合物和药物可接受载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本发明的第六方面涉及制备式I的化合物的方法，其包括：
(a)使式19的中间体：
其中X1是OH或卤素，尤其是氯或氟，且所有其他基团如在“发明内容”中对选自A组、B组、C组和D组的化合物所定义的那样；
与式17的中间体反应：
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如在“发明内容”中对选自A组、B组、C组和D组的化合物所定义的那样；和
(b)任选地分离各个异构体；和
(c)任选地改变R1、R2、R3、R4、R5和R6基团的任一个。
本发明的第七方面涉及制备式3、4、5、6、10和13的中间体的方法，包括：
(a)使式2(a)的中间体：
与R4M反应(其中R4M是格氏试剂或有机金属物类，且R4如“发明内容”中对A组、B组、C组或D组的化合物所定义的那样)；与R4’CH2NO2反应(其中R4’是氢或任选被取代的烷基，如在“发明内容”中对A组、B组、C组或D组的化合物的R4所定义的那样)；与R4’R4”C(O)反应(R4’是如“发明内容”中对A组、B组、C组或D组的化合物的R4所定义的那样任选被取代的烷基，且R4”是氢或R4’)；与R’R”CHP(Ph)3反应(其中R’和R”独立地为氢、烷基、烯基、芳基、或杂芳基，且该烷基、烯基、芳基和杂芳基如“发明内容”中对A组、B组、C组或D组的化合物的R4所定义的那样任选被取代)；与手性噁唑烷酮辅助剂反应，并随后在过氧化氢水溶液中用碱，如氢氧化锂处理；或与N-保护的杂环烷基反应，其中P1是Boc且P2是CBz或P1是CBz且P2是Boc；由此分别制得式3、4、5、6、12和13的中间体：
(b)任选地进一步使6与m-CPBA反应以形成环氧化物，进一步用式NHR8R8’的胺打开该环氧化物以产生式8的中间体：
其中P是N-保护基团，且R8和R8’如在“发明内容”中对A组、B组、C组或D组的化合物所定义的那样；
(c)任选地进一步对10施以库尔提斯重排和随后的处理以产生式12的中间体：
其中P是N-保护基团，R’是例如甲基或乙基的烷基；
(d)任选地进一步解析各个异构体；和
(e)任选地改变R1、R2、R3、R4、R5和R6基团的任一个。
具体实施方式
缩写与定义
下列缩写及术语在全文中具有所述含义：
符号“-”是指单键，“＝”是指双键，“≡”是指三键，是指单键和任选双键。当描绘或描述化学结构时，除非另行指明，所有碳均假定具有氢取代以符合四价。
当描绘或描述化学结构时，除非另行指明，所有碳均假定具有氢取代以符合四价。例如，在下列图示的左手侧上的结构中，暗含9个氢。这9个氢描绘在右手结构中。有时，结构中的特定原子在本文的式中描述为具有氢作为取代基(明确定义的氢)，例如-CH2CH2-。本领域普通技术人员要理解的是，上述描述性技术在化学领域中常用于简化复杂结构的描述。
如果基团“R”被描绘成“浮动”在环体系上，如在下式中那样：
那么，除非另行指明，取代基“R”可以位于环体系的任何原子上，认为替代来自环原子之一的所描绘的、暗指的或明确定义的氢，只要形成稳定的结构。
如果基团“R”被描绘成浮动在稠环体系上，如在下式中那样：
那么，除非另行指明，取代基“R”可以位于稠环体系的任何原子上，认为替代来自环原子之一的所描绘的氢(例如上式中的-NH-)、暗指的氢(例如在上式中，其中氢没有显示但被理解为存在的地方)、或明确定义的氢(例如在上式中，“X”等于＝CH-)，只要形成稳定的结构。在所示实例中，“R”基团可以位于稠环体系的5元或6元环上。在上示式中，当y是例如2时，两个“R’s”可以位于该环体系的任何两个原子上，同样认为各自替代该环上的所描绘的、暗指的或明确定义的氢。
当基团“R”被描绘成存在于含饱和碳的环体系上时，如在下式中那样：
其中，在该实例中，“y”可以大于1，认为各自替代环上的当前所描绘的、暗指的或明确指定的氢；那么，除非另行指明，在所得结构稳定的情况下，两个“R’s”可以位于相同碳上。简单实例是，当R是甲基时；在所示环的碳(“环”碳)上可以存在成对二甲基。在另一实例中，相同碳上的两个R’s，包括该碳在内，可以形成环，由此与例如在下式中所示的环产生螺环(“螺环基”)结构：
“酰基”是指-C(O)R基团，其中R是如本文所定义的任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基，例如乙酰基、苯甲酰基、三氟甲基羰基、或2-甲氧基乙基羰基、及类似基团。
“酰基氨基”是指-NRR’基团，其中R是如本文定义的酰基，且R’是氢或烷基。
关于本发明的化合物，“施用”及其变形(例如，“施予”化合物)是指在需要治疗的动物系统中引入该化合物或该化合物的前药。当本发明的化合物或其前药与一种或多种其它活性剂(例如，手术、辐射和化学疗法等)结合提供时，“施用”及其变形各自被理解为包括该化合物或其前药和其它药剂的同时和连续引入。
“烯基”是指一到六个碳原子的直链一价烃基或三到六个碳原子的支链一价烃基，该基团含有至少一个双键，例如乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基和类似基团。
“烯基羰基”是指-C(O)R基团，其中R是如本文定义的烯基。
“烯氧基羰基”是指-C(O)OR基团，其中R是如本文定义的烯基。
“烷氧基”是指-OR基团，其中R是如本文定义的烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和类似基团。低碳烷氧基是指含有一至六个碳的基团。
“烷氧基烷基”是指如本文定义的烷基，其被至少一个，优选一个、两个或三个如本文定义的烷氧基所取代。代表性实例包括甲氧基甲基和类似基团。
“烷氧基羰基”是指-C(O)OR基团，其中R是如本文定义的烷基。
“烷氧基羰基氨基”是指-NR’R”基团，其中如本文所定义，R’是氢、烷基、羟基、或烷氧基，R”是烷氧基羰基。
“烷基”是指一至八个碳原子的直链饱和一价烃基或三至八个碳原子的支链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构形式)或戊基(包括所有异构形式)和类似基团。
“烷基氨基”是指-NHR基团，其中R是如本文定义的烷基，或其N-氧化物衍生物，或其保护的衍生物，例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、或甲基氨基-N-氧化物、和类似基团。
“烷基氨基烷基”是指被一个或两个如本文定义的烷基氨基取代的烷基。
“烷基氨基羰基”是指-C(O)R基团，其中R是如本文定义的烷基氨基。
“烷基羰基”是指-C(O)R基团，其中R是如本文定义的烷基。
“烷基羰基氨基”是指-NRR’基团，其中R是氢或如本文定义的烷基，且R’是如本文定义的烷基羰基。
“烷基羰氧基”是指-OC(O)R基团，其中R是如本文定义的烷基。
“烷基磺酰基氨基”是指-NRS(O)2R’基团，其中R是氢或如本文定义的烷基，且R’是如本文定义的烷基。
“炔基”是指具有2至8个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃基，并包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基及类似基团。
“氨基烷基”是指被至少一个，尤其是一个、两个或三个氨基所取代的烷基。
“氨基羰基”是指-C(O)NH2基团。
“芳基”是指一价的六至十四元的、单-或双-碳环，其中单环是芳族的，并且双环中至少一个环是芳族的。除非另行指明，只要原子价规则允许，该基团的原子价可位于基团内任何环的任何原子上。代表性实例包括苯基、萘基和茚满基及类似基团。
“亚芳基”是指二价的六至十四元的、单环或双环，其中单环是芳族的，并且双环中至少一个环是芳族的。代表性实例包括亚苯基、亚萘基和亚茚满基、及类似基团。
“芳烷基”是指如本文定义的烷基，其被一个或两个如本文定义的芳基取代。实例包括苄基、苯乙基及类似基团。
“羧基酯”是指-C(O)OR基团，其中R是低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、环烷基、芳基或芳烷基，其各自如本文所定义。代表性实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和苄氧基羰基及类似基团。
“环烷基”是指单环或稠合二环的、饱和或部分不饱和的(但非芳族的)、三至十个碳环原子的一价烃基团。稠合的二环烃基包括桥环体系。除非另行指明，只要原子价规则允许，基团的原子价可位于基团内任何环的任何原子上。一个或两个环碳原子可以被-C(O)-、-C(S)-、或-C(＝NH)-基团替代。更具体地，术语环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基、或环己-3-烯基及类似基团。
“二烷基氨基”是指-NRR’基团，其中R和R’是如本文定义的烷基、或其N-氧化物衍生物、或被保护的衍生物，例如二甲基氨基、二乙基氨基、N,N-甲基丙基氨基或N,N-甲基乙基氨基及类似基团。
“二烷基氨基烷基”是指如本文定义的被一个或两个二烷基氨基取代的烷基。
“二烷基氨基羰基”是指-C(O)R基团，其中R是如本文定义的二烷基氨基。
“稠合多环”或“稠环体系”是指多环体系，其含有稠环，并且除非另行指明，可以含有桥环；也就是说，两个环在它们的环结构中具有超过一个共享原子。在该用途中，稠合多环和稠环体系不必均是芳环体系。通常，但非必须，稠合多环共享相邻的一组原子，例如萘或1,2,3,4-四氢化萘。螺环体系并非该定义确定的稠合多环，但本发明的稠合多环体系本身可以具有经稠合多环的单一环原子连接于其上的螺环。在一些实例中，如本领域普通技术人员所知的，在芳族体系上两个相邻基团可以稠合在一起形成环结构。该稠环结构可以含有杂原子，并可以不被取代或任选被一个或多个基团取代。此外应该注意，此类稠合基团的饱和碳(即，饱和环结构)可以含有两个取代基。
“卤代烷氧基”是指-OR’基团，其中R’是如本文定义的卤代烷基，例如三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基及类似基团。
“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素，优选一至五个卤原子取代的如本文定义的烷基。代表性实例包括三氟甲基、二氟甲基、1-氯-2-氟-乙基及类似基团。
“杂芳基”是指单环、稠合二环、或稠合三环的，5至14个环原子的一价基团，其含有一个或多个，优选一个、两个、三个或四个环杂原子，其独立地选自-O-、-S(O)n-(n是0、1、或2)、-N-、-N(Rx)-，且其余环原子为碳，其中含单环基团的环是芳族的，且其中含有二环或三环基团的稠环的至少一个是芳族的。含有二环或三环基团的任何非芳族环的一个或两个环碳原子可以被-C(O)-、-C(S)-、或-C(＝NH)-基团替代。Rx是氢、烷基、羟基、烷氧基、酰基、或烷基磺酰基。除非另行说明，只要原子价规则允许，原子价可以位于该杂芳基的任何环的任何原子上。特别地，当化合价的位置位于氮上时，Rx不存在。更具体地，术语杂芳基包括但不限于，1,2,4-三唑基、1,3,5-三唑基、邻苯二甲酰亚胺基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2,3-二氢-1H-吲哚基(包括，例如2,3-二氢-1H-吲哚-2-基或2,3-二氢-1H-吲哚-5-基及类似基团)、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并间二氧杂环戊烯-4-基、苯并呋喃基、噌啉基、中氮茚基、萘啶-3-基、酞嗪-3-基、酞嗪-4-基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹噁啉基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基(包括，例如四氢异喹啉-4-基或四氢异喹啉-6-基及类似基团)、吡咯并[3,2-c]吡啶基(包括，例如吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基或吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基及类似基团)、苯并吡喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、及其衍生物、或其N-氧化物或被保护的衍生物。
“亚杂芳基”是指单环、稠合二环、或稠合三环的，5至14个环原子的二价基团，其含有一个或更多，优选一个、两个、三个或四个独立地选自-O-、-S(O)n-(n是0、1、或2)、-N-、-N(R19)-的环杂原子，且其余环原子是碳，其中含有单环基团的环是芳族的，且其中含有双环或三环基团的稠环的至少一个是芳族的。含有双环或三环基团的任何非芳族环的一个或两个环碳原子可以被-C(O)-、-C(S)-、或-C(＝NH)-基团替代。R19是氢、烷基或烯基。除非另行指明，只要原子价规则允许，原子价可以位于该亚杂芳基基团的任何环的任何原子上。特别地，当化合价的位置位于氮上时，Rx不存在。更具体地，术语杂芳基包括但不限于，噻吩二基、苯并[d]异噁唑二基、苯并[d]异噻唑二基、1H-吲唑二基(任选在N1位置上被R19取代)、苯并[d]噁唑二基、苯并[d]噻唑二基、1H-苯并[d]咪唑二基(任选在N1位置上被R19取代)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑二基(任选在N1位置上被R19取代)、咪唑并[1,2-a]吡啶二基、噌啉二基、喹啉二基、吡啶二基、1-环氧-吡啶二基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶二基和2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶二基、及类似基团。
“杂环烷基”是指饱和或部分不饱和的(但非芳族的)3至8个环原子的一价单环基团，或饱和或部分不饱和的(但非芳族的)5至12个环原子的一价稠合二环基团，其中一个或多个，尤其是一个、两个、三个或四个环杂原子独立地选自O、S(O)n(n是0、1、或2)、N、N(Ry)(其中Ry是氢、烷基、羟基、烷氧基、酰基、或烷基磺酰基)，其余环原子为碳。一个或两个环碳原子可以被-C(O)-、-C(S)-、或-C(＝NH)-基团替代。稠合的二环基团包括桥环体系。除非另行指明，只要原子价规则允许，基团的化合价可以位于该基团的任何环的任何原子上。当化合价的位置位于氮原子上时，Ry不存在。更具体地，术语杂环烷基包括但不限于，吖丁啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、哌啶基、4-哌啶酮基、吗啉基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、四氢吡喃基、2-氧代哌啶基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、全氢氮杂卓基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、奎宁环基、异噻唑烷基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、十氢异喹啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，及其衍生物和其N-氧化物或被保护的衍生物。
“羟基烷基”是指如本文定义的烷基，其被至少一个，优选一个、两个或三个羟基取代，条件是如果存在两个羟基，它们不都在相同的碳原子上。代表性实例包括但不限于，羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基、2,3-二羟基丙基和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基、及类似基团。
“羟基氨基”是指-NH(OH)基团。
“任选的”或“任选地”是指其后所述的事件或情形可以发生或不发生，且该描述包括所述事件或情形发生的情况及其不发生的情况。本领域普通技术人员会理解，对于所述含有一个或多个任选取代基的任何分子，仅是指包括空间上切实的和/或合成上可行的化合物。“任选被取代的”涉及术语中所有的随后修改成分。因此，例如，在术语“任选被取代的芳基C1-8烷基”中，该分子的“C1-8烷基”部分和“芳基”部分都可以被取代或可以不被取代。下面在“取代的”定义中列出示例性任选取代基的名单。
“任选被取代的烷氧基”是指-OR基团，其中R是本文所定义的任选被取代的烷基。代表性实例包括-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH(NH2)CH3及类似基团。
“任选被取代的烷基”是指如上定义的烷基，其不被取代或任选被一个或多个基团，尤其是一个、两个、三个、四个或五个独立地选自烷基羰基、烯基羰基、环烷基羰基、烷基羰基氧基、烯基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氰基、氰基烷基氨基羰基、烷氧基、烯基氧基、卤素、羟基、羟基烷氧基、羧基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、-S(O)0-2-烷基、-S(O)0-2-烯基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、-NRcS(O)2-烷基(其中Rc是氢、烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯基氧基、或氰基烷基)、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷氧基羰基、烯基氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、烷氧基烷氧基、和-C(O)NRaRb(其中Ra和Rb独立地为氢、烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、羟基、烷氧基、烯基氧基、或氰基烷基)的基团取代。
“任选被取代的芳基”是指如本文定义的芳基，其不被取代或任选被一个、两个、三个、四个或五个选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羧基、羧基酯、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的杂芳基、-C(O)NR’R”(其中R’是氢或烷基，且R”是氢、烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基)、-NR’C(O)R”(其中R’是氢或烷基，且R”是烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)、和-NHS(O)2R’(其中R’是烷基、芳基或杂芳基)的基团取代。
“任选被取代的芳烷基”是指被一个或两个如本文定义的任选被取代的芳基取代的烷基。
“任选被取代的芳烷氧基”是指-OR基团，其中R是如本文定义的任选被取代的芳烷基。
“任选被取代的芳烷氧基羰基”是指-C(O)R基团，其中R是如本文定义的任选被取代的芳烷氧基。
“任选被取代的芳氧基”是指-OR基团，其中R是如本文定义的任选被取代的芳基。
“任选被取代的芳氧基羰基”是指-C(O)R基团，其中R是如本文定义的任选被取代的芳氧基。
“任选被取代的环烷基”是指如本文定义的环烷基，其不被取代或任选被一个、两个、三个或四个独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基、羧基酯、环烷基、羟基烷基、-C(O)NR’R”(其中R’是氢、烷基、羟基或烷氧基，且R”是氢、烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基)、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的杂芳基、-NR’C(O)R”(其中R’是氢或烷基，且R”是烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基)、和-NHS(O)2R’(其中R’是烷基、芳基、或杂环基)的基团取代。
“任选被取代的环烷基氧基羰基”是指-C(O)OR基团，其中R是如本文定义的任选被取代的环烷基。
“任选被取代的杂芳基”是指如本文定义的杂芳基，其不被取代或任选被一个、两个、三个、四个或五个选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氧代(价态规则允许)、羧基、羧基酯、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、杂芳基、任选被取代的芳基、-C(O)NR’R”(其中R’是氢或烷基，且R”是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)、-NR’C(O)R”(其中R’是氢或烷基，且R”是烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)、和-NHS(O)2R’(其中R’是烷基、芳基、或杂芳基)的基团取代。
“任选被取代的杂环烷基”是指如本文定义的杂环烷基环，其不被取代或任选被一个、两个、三个、四个或五个选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氧代、烷基、烯基、炔基、烷氧基、任选被取代的环烷基、杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、环烷基氧基羰基、环烷基烷氧基羰基、-C(O)NR’R”(其中R’是氢或烷基，且R”是氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)、-NR’C(O)R”(其中R’是氢或烷基，且R”是烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、和-NHS(O)2R’(其中R’是烷基、芳基或杂芳基)的基团取代。
“饱和桥环体系”是指非芳族的二环或多环体系。此类体系可以含有分离的或共轭的不饱和，但在其核心结构中不是芳族或杂芳族环(但在其上可以具有芳族取代基)。例如，六氢呋喃并[3,2-b]呋喃、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚、7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷和1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘均包括在“饱和桥环体系”类别内。
“螺”、“螺环基”或“螺环”是指源自另一环的特定环碳的环。例如，如下所述，饱和桥环体系(环B和B’)的环原子，但并非桥头原子，可以是在饱和桥环体系和连接于其上的螺环基(环A)之间的共享原子。
本文所述的各个反应的“收率”用理论收率百分比表示。
为本发明的目的，“患者”包括人和其它动物，特别是哺乳动物，和其它生物体。因此，该方法适用于人类治疗和兽医用途。在一个具体实施方式中，患者是哺乳动物，在更具体实施方式中，患者是人。
“激酶依赖性疾病或症状”是指依赖于一种或多种蛋白质激酶的活性的病理症状。激酶直接或间接参与各种细胞活动(包括增殖、粘合、迁移、分化和侵入)的信号传导路径。与激酶活性有关的疾病包括肿瘤生长、支持实体瘤生长的病理新血管形成、和与涉及过度局部血管形成相关的其它疾病，例如眼病(糖尿病视网膜病、年龄相关的黄斑变性和类似疾病)和炎症(牛皮癣、风湿性关节炎和类似疾病)。
尽管不希望受制于理论，但磷酸酶也可以在“激酶依赖性疾病或症状”中作为激酶同源物发挥作用；即磷酸化激酶和脱磷酸化磷酸酶，例如蛋白质底物。因此，本发明的化合物，在如本文所述调节激酶活性的同时，也可以直接或间接调节磷酸酶活性。如果存在这种额外调节，其可以增效(或不增效)本发明的化合物对相关的或以其它方式相互依赖的激酶或激酶类的活性。在任何情况下，如前所述，本发明的化合物可用于治疗部分以细胞增殖(即肿瘤生长)、程序化细胞死亡(细胞凋亡)、细胞迁移和侵入和与肿瘤生长相关的血管生成的异常程度为特征的疾病。
“治疗有效量”是在施用于患者时改善疾病症状的本发明化合物的量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量随化合物、疾病症状及其严重程度、要治疗的患者年龄和类似因素而变。治疗有效量可以由本领域普通技术人员参照其知识及本文的公开内容常规地确定。
“癌症”是指细胞增生性病状，包括但不限于：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状上皮细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、chondromatous hanlartoma、源性肿瘤(inesothelioma)；胃肠：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰(导管腺癌、胰岛癌、胰升糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(胰癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、腺管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾(腺癌、韦尔姆斯氏瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎细胞癌、畸形恶癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管细胞癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨骼：骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨肌瘤样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少枝胶质瘤、施旺细胞瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、肿瘤前子宫颈非典型增生(pre-tumor cervical dysplasia))、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类的癌]、粒层泡膜细胞瘤(granulosa-thecal cell tumors)、支持细胞-间质细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤[胚胎性横纹肌肉瘤]、输卵管(癌)；血液学：血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓发育异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑素瘤、基细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、发育不良痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癣；以及肾上腺：成神经细胞瘤。因此，本文所用的术语“癌细胞”包括受上述任一病症折磨的细胞。
化合物的“药物可接受盐”是指药物可接受的并具有母体化合物的所需药物活性的盐。要理解的是，药物可接受盐是非毒性的。关于合适的药物可接受盐的其它信息可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985中找到，其经此引入本文以供参考，或在S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.，1977；66:1-19中找到，它们均经此引入本文以供参考。
药物可接受的酸加成盐的实例包括与无机酸以及与有机酸形成的那些，无机酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及类似物；有机酸是例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、已酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基磺酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、对甲苯磺酸和水杨酸以及类似物。
药物可接受的碱加成盐的实例包括当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐及类似物替代时形成的那些。优选的盐是铵、钾、钠、钙和镁盐。衍生自药物可接受的有机无毒碱的盐包括但不限于，伯、仲、叔胺的盐，包括天然生成的取代胺在内的取代胺的盐、环胺的盐和碱离子交换树脂。有机碱的实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、三羟甲基氨基甲烷、N-甲基葡糖胺、聚胺树脂、及类似物。示例性的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“前药”是指例如通过在血液中水解，体内转化(通常迅速转化)而产生上式的母体化合物的化合物。常见实例包括但不限于，具有带羧酸部分的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本发明的化合物的药物可接受酯的实例包括但不限于，烷基酯(例如具有大约1至大约6个碳)，该烷基是直链或支链的。可接受的酯也包括环烷基酯和芳烷基酯，例如但不限于苄基。本发明的化合物的药物可接受酰胺的实例包括但不限于，伯酰胺、仲和叔烷基酰胺(例如具有大约1至大约6个碳)。本发明的化合物的酰胺和酯可以根据传统方法制备。在T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series的卷14和在Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编辑,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供前药的充分论述，两者均出于各种目的经此引入本文以供参考。
“代谢物”是指在动物或人体内通过代谢或生物转化(例如生物转化成更极性的分子，例如通过氧化、还原或水解)生成的化合物或其盐的分解产物或最终产物，或是指共轭物(关于生物转化的论述，参见Goodman和Gilman,"The Pharmacological Basis of Therapeutics"8.sup.th Ed.,Pergamon Press,Gilman等人(eds),1990)。本文所用的本发明的化合物或其盐的代谢物可以是该化合物在体内的生物活性形式。在一个实例中，可以使用前药以使生物活性形式——代谢物，在体内释放。在另一实例中，偶然发现生物活性代谢物，即没有进行前药设计本身。对本发明的化合物的代谢物活性的检测法是本领域技术人员参照本公开而已知的。
本文所用的疾病、失调症或综合征的“治疗(treating或treatment)”包括(i)防止人体内发生疾病、失调症或综合征，即在可能患上或容易患上该疾病、失调症或综合征但尚未经历或表现出该疾病、失调症或综合征的症状的动物中，使该疾病、失调症或综合征的临床症状不会发展；(ii)抑制疾病、失调症或综合征，即阻止其发展；和(iii)缓解疾病、失调症或综合征，即，使该疾病、失调症或综合征衰退。如本领域中已知的那样，全身与局部输递、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和该症状的严重程度的调节可能是必须的，并且可由本领域普通技术人员通过常规实验法确定。
发明实施方式
在本发明的一个实施方式中，R7是卤素，且所有其它基团如发明内容中对A组、B组、C组或D组所定义的那样。在一个更具体实施方式中，R7是碘或溴。在再更具体的实施方式中，R7是碘。再更具体地，在该化合物中，R7是碘或溴，且所有其它基团如发明内容中对A组所定义的那样。
在本发明的另一实施方式中，X是卤素且所有其它基团如发明内容中对A组、B组、C组或D组所定义的那样。在更具体的实施方式中，X是氟或氯。在再更具体的实施方式中，X是氟。再更具体地，在该化合物中，X是氟或氯，且所有其它基团如发明内容中对A组所定义的那样。
在本发明的另一实施方式中，R7和X是卤素，且所有其它基团如发明内容中对A组、B组、C组或D组所定义的那样。更具体地，R7是碘且X是氟。再更具体地，在该化合物中，R7是碘且X是氟，且所有其它基团如发明内容中对A组所定义的化合物。
在本发明的另一实施方式中，R1、R2、R5和R6是氢且所有其它基团如发明内容中对A组、B组、C组或D组所定义的那样。更具体地，R1、R2、R5和R6是氢且所有其它基团如发明内容中对A组所定义的那样。
在本发明的另一实施方式中，式I的化合物选自A组，其中所有基团如发明内容中所定义。
在本发明的另一实施方式(A1)中，X和R7是卤素，且所有其它基团如发明内容中对A组的化合物所定义的那样。
在另一实施方式(A2)中，式I的化合物选自A组，其中R10和R12独立地为氢或卤素。在更具体的实施方式中，R10和R12独立地为氢或氟。更具体地，R10是3-氟且R12是氢。在另一更具体的实施方式中，R10和R12是氟，更具体为3-氟和4-氟、4-氟和5-氟、或4-氟和6-氟。
在本发明的另一实施方式(A3)中，在该化合物中，R1、R2、R5和R6是氢且所有其它基团如发明内容中对A组所定义的那样。
在另一实施方式(A4)中，式I的化合物选自A组，其中X、R7和A如发明内容中所定义；并且
R1、R2、R3、R4、R5和R6之一是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、或杂环烷基；其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基烷基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的基团取代；且R1、R2、R3、R4、R5和R6的其它基团如发明内容中所定义；或
R1和R2和与它们连接的碳一起、R3和R4和与它们连接的碳一起、以及R5和R6和与它们连接的碳一起，这三种情况之一形成C(O)或C(＝NOH)；且R1、R2、R3、R4、R5和R6的其它基团如发明内容中所定义。
在本发明的另一实施方式(A5)中，式I的化合物选自A组，其中X、R7和A如发明内容中所定义；并且
R3是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、或杂环烷基；其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基烷基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的基团取代；且R4如发明内容中所定义；或
R3和R4和与它们连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；和
R1、R2、R5和R6如发明内容中所定义。
实施方式A5的更具体实施方式是其中R1、R2、R5和R6是氢。
在本发明的另一实施方式(A6)中，式I的化合物选自A组，其中X、R7和A如发明内容中所定义；并且
R3和R4独立地为卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、或杂环烷基；其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基烷基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的基团取代；或
R3和R4和与它们连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；
R1、R2、R5和R6如发明内容中所定义。
实施方式A6的更具体实施方式是其中R1、R2、R5和R6是氢。
在本发明的另一实施方式(A7)中，式I的化合物选自A组，其中X和R7是卤素；A是任选被R10和R12取代的亚苯基，其中R10和R12独立地为氢或卤素；R1、R2、R5和R6是氢；
R3是氢，且R4是-NR8R8’(其中R8是氢、羟基、烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，且R8’是羟基、烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基、或杂环烷基)、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、烯基和炔基；其中该烯基和炔基不被取代或任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基烷基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的基团取代；或
R3和R4和与它们连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；
m、R8”和R9如发明内容中对A组所定义；并且在此实施方式中除非另行指明，R8和R8’如发明内容中对A组的化合物所定义的那样。
在本发明的另一实施方式(A8)中，式I的化合物选自A组，其中R3是氢、卤素、羟基、烷氧基、或氨基。更具体地，R3是氢、氟、羟基、甲氧基或氨基。再更具体地，R3是氢或羟基。再更具体地，R3是羟基。
在实施方式A8的更具体实施方式中，X和R7是卤素；A是任选被R10和R12取代的亚苯基，其中R10和R12独立地为氢或卤素；R1、R2、R5和R6是氢；且R4如在发明内容中对A组化合物所定义的那样。
本发明的另一具体实施方式(A9)是，其中式I的化合物选自A组，其中R1、R2、R5和R6是氢；R3是氢、卤素、羟基、烷氧基、或氨基；且R4是杂环烷基、杂芳基或被-NR8R8’取代的烷基，其中R8和R8’及所有其它基团如发明内容中对A组化合物所定义的那样。
实施方式A9的另一具体实施方式是，其中R4是被-NR8R8’取代的烷基，其中R8和R8’及所有其它基团如发明内容中对A组化合物所定义的那样。具体而言，该化合物具有式I(a)或I(b)：
其中R3如在A9中所定义；X、R7、R8、R8’、R10、R12、R14和R16如发明内容中对A组化合物所定义的那样。
实施方式A9的另一具体实施方式是，其中R4是杂环烷基。
在实施方式A9的具体实施方式中，在该化合物中，X和R7是卤素；A是任选被R10和R12取代的亚苯基，其中R10和R12独立地为氢或卤素；R3是羟基；且R4是被-NR8R8’取代的烷基，或R4是不被取代或任选被一个、两个或三个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的基团取代的杂环烷基；且其中m、R3、R8、R8’、R8”和R9是如发明内容中对A组化合物所定义的那样。
在本发明的另一实施方式(A10)中，式I的化合物选自A组，其中
R4是
a)氢；
b)-CH2N(R25)(NR25aR25b)；
c)-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)；
d)-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))；
e)-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))；
f)-CH2NR25C(＝NH)(R25)；
g)-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)；
h)烷基；
i)被一个或两个-OR8取代的烷基，其中R8是氢、芳基、或烷基，其中烷基被一个或两个羟基取代；
j)被一个、两个或三个卤素取代的烷基；
k)被硝基取代的烷基；
l)被-S(O)mR9(其中m是0且R9是芳基)取代的烷基；
m)被任选取代的杂环烷基取代的烷基；
n)烯基；
o)-NR8R8’(其中R8和R8’独立地为氢；烷基；烯基；被一个或两个羟基取代的烷基；被一个或两个-NR30R30’取代的烷基，其中R30和R30’独立地为氢、烷基、或羟基烷基；被任选取代的杂芳基取代的烷基；或被任选取代的环烷基取代的烷基)；
p)-C(O)NR8R8’(其中R8是氢、烷基、或烯基；且R8’是氢；羟基；烷基；烯基；被一个或两个羟基取代的烷基；被任选取代的杂环烷基取代的烷基；被-NR30R30’取代的烷基，其中R30和R30’独立地为氢、烷基、或羟基烷基；或任选被取代的烷氧基)；
q)-NR8C(O)OR8’(其中R8和R8’独立地为氢、烷基、或烯基)；
r)被-NR8R8’取代的烷基(其中R8是氢、烷基、烯基、炔基、或被一个或两个羟基取代的烷基；且R8’是氢；羟基；烷氧基；烷基；烯基；炔基；任选被取代的烷氧基；被一个或两个羟基取代的烷基；被一个或两个烷氧基取代的烷基；被-NR30R30’取代的烷基，其中R30和R30’独立地为氢、烷基、或羟基烷基；被一个或两个羟基和一个或两个-NR30R30’取代的烷基，其中R30和R30’独立地为氢、烷基、或羟基烷基；被一个、两个、三个、四个或五个卤素取代的烷基；被任选取代的环烷基取代的烷基；被任选取代的芳基取代的烷基；被一个或两个羟基和一个任选取代的芳基取代的烷基；被任选取代的杂环烷基取代的烷基；被任选取代的杂芳基取代的烷基；杂芳基；芳基；被一个或两个羟基取代的芳基；被一个或两个烷氧基取代的芳基；被一个或两个卤素取代的芳基；被一个或两个-NR32C(O)R32a取代的芳基，其中R32是氢或烷基，且R32a是烷基、烯基、烷氧基、或环烷基；被-NR34SO2R34a取代的芳基，其中R34是氢或烷基，且R34a是烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基；环烷基；被一个或两个羟基取代的环烷基；被一个或两个羟基和一个或两个羟基烷基取代的环烷基；被一个或两个烷氧基取代的环烷基；被羧基取代的环烷基；被-C(O)NR33R33a取代的环烷基，其中R33是氢或烷基，且R33a是烷基、烯基、炔基、或环烷基；被-C(O)NR33R33a取代的烷基，其中R33是氢或烷基，且R33a是烷基、烯基、炔基、或环烷基；被任选取代的环烷基取代的环烷基；杂环烷基；被烷基取代的杂环烷基；被烷氧基羰基取代的杂环烷基；被任选取代的芳烷基取代的杂环烷基；被一个或两个羟基取代的杂环烷基；被一个或两个烷氧基取代的杂环烷基；被一个或两个羟基烷基取代的杂环烷基；被一个或两个羟基、一个或两个烷氧基和一个或两个羟基烷基取代的杂环烷基；被任选取代的芳氧基取代的烷基；被-S(O)nR31取代的烷基，其中n是0，且R31是烷基；被羧基取代的烷基；被烷氧基羰基取代的烷基；或被-NR32C(O)R32a取代的烷基，其中R32是氢或烷基，且R32a是烷基、烯基、烷氧基、或环烷基)；
s)-NR8C(O)R8’(其中R8是氢、烷基、或烯基；且R8’是氢；烷基；被一个或两个羟基取代的烷基；被任选取代的杂环烷基取代的烷基；被-NR30R30’取代的烷基，其中R30和R30’独立地为氢、烷基、羟基烷基、或烯基)；
t)环烷基；
u)被-NR8R8’取代的环烷基，其中R8和R8’独立地为氢、烷基、或烯基；
v)杂环烷基；
w)被-NR8R8’取代的杂环烷基，其中R8和R8’独立地为氢、烷基、或烯基；
x)被一个或两个烷基取代的杂环烷基；
y)被-C(O)OR8取代的杂环烷基，其中R8是烷基或烯基；
z)被-NR8C(O)R8’取代的烷基(其中R8是氢、烷基、或烯基，且R8’是烷基；烯基；或被烷氧基、芳基和一个、两个或三个卤素取代的烷基)；
aa)杂芳基；
bb)被-NR8R8’取代的杂芳基，其中R8和R8’独立地为氢、烷基、或烯基；
被任选取代的杂芳基取代的烷基；
cc)被-NR8S(O)2R9取代的烷基，其中R8是氢、烷基、或烯基，且R9是烷基或烯基；
dd)被-NR8C(O)OR8’取代的烷基，其中R8和R8’独立地为氢、烷基、或烯基；
ee)被一个芳基和一个-NR8R8’取代的烷基，其中R8和R8’独立地为氢、烷基、或烯基；或
ff)被一个或两个-OR8(其中R8是氢)和一个或两个-NR8R8’取代的烷基，其中R8和R8’独立地为氢、烷基、或烯基。
再更具体地，R4是氢、-CH2N(H)(NHCH3)、-CH2NHC(＝NH)(NH2)、-CH2NHC(＝NH)(NHNO2)、-CH2NHC(＝NH)(NHCN)、-CH2NHC(＝NH)(苯基)、-CH2NHC(NH2)＝CH(NO2)、甲基、乙基、羟基甲基、2,3-二羟基丙基、3-羟基-2-甲基-丙-2-基、N-(1-甲氧基-丙-2-基)-氨基甲基、N-(乙氧基丙基)-氨基甲基、N-(乙氧基乙基)-氨基甲基、N-(2,2-二甲氧基乙基)-氨基甲基、N-(甲氧基乙基)-氨基甲基、N-(异丙氧基乙基)-氨基甲基、三氟甲基、1-硝基-乙基、1-甲基-1-硝基-乙基、1-硝基-丙基、3-甲基-1-硝基-丁基、苯基硫代甲基、烯丙基、乙烯基、2-甲基硫代-乙基氨基甲基、3-甲基硫代-丙基氨基甲基、N-(叔丁氧基羰基氨基丙基)-氨基甲基、N-(1-羧基乙基)-氨基甲基、N-(1R-羧基乙基)-氨基甲基、N-(1S-羧基乙基)-氨基甲基、N-(1-甲氧基羰基乙基)-氨基甲基、-NH2、-NH(CH2)3CH3、-NHCH3、-NH(CH2CH3)、-NHCH2CH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2CH2NH2、-N(CH3)CH2CH2(杂芳基)、-NHCH2(环烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NHOH、-C(O)NH(OCH2CH(OH)CH2OH)、-C(O)NH(CH2)3CH3、-C(O)NHCH2CH＝CH2、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH、-C(O)NHCH2CH2CH(OH)CH2OH、-C(O)NHCH2CH2(哌啶-1-基)、-C(O)NH(苯基)、-C(O)NHCH2CH2N(CH2CH3)2、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)OCH3、吖丁啶基甲基、吡咯烷基甲基、3-羟基-吡咯烷基甲基、2-(甲氧基甲基)-吡咯烷基甲基、2S-(甲氧基甲基)-吡咯烷基甲基、2R-(甲氧基甲基)-吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、羟基哌啶基甲基、4-烷基-哌嗪基甲基、4-烷基-高哌嗪基甲基、4-(杂环烷基)-哌啶基甲基、4-(二烷基氨基烷基)-哌嗪基甲基、N-羟基氨基甲基、N-甲氧基氨基甲基、N-乙氧基氨基甲基、N-乙基氨基甲基、1-(N-乙基-氨基)-乙基、N,N-二乙基氨基甲基、N,N-二甲基氨基甲基、氨基甲基、1-氨基-乙基、1R-氨基-乙基、1S-氨基-乙基、1-(甲基氨基)-乙基、1-(N,N-二甲基氨基)-乙基、1-氨基-1-甲基-乙基、1-氨基丙基、1S-氨基丙基、1R-氨基丙基、N-(正丙基)-氨基甲基、N-(异丙基)-氨基甲基、2-(N-异丙基氨基)-乙基、3-(N-异丙基氨基)-2-甲基-丙-2-基、1-(N-乙基-氨基)-丙基、1-(N,N-二乙基-氨基)-丙基、1-氨基丁基、1-氨基-异丁基、N-(2-氨基乙基)-氨基甲基、N-(正丁基)-氨基甲基、N-异丁基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、1-(叔丁基氨基)-乙基、仲丁基氨基甲基、N-(2-甲基-丁-3-基)-氨基甲基、N-(3,3-二甲基-丁基)-氨基甲基、N-(3-甲基丁-3-基)-氨基甲基、N-(2-甲基丁基)-氨基甲基、N-(戊-3-基)-氨基甲基、正戊基氨基甲基、异戊基氨基甲基、叔戊基氨基甲基、新戊基氨基甲基、N-(2,2,4-三甲基-戊-4-基)-氨基甲基、N-(2-乙基-丁基)-氨基甲基、N-烯丙基-氨基甲基、3-甲基-丁-1-炔-3-基氨基甲基、N-(2,3-二羟基丙基氧基)-氨基甲基、N-环丙基氨基甲基、N-环丁基氨基甲基、N-环戊基氨基甲基、N-环戊烯-4-基氨基甲基、N-(1(R,S)-羟基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(1S-羟基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(1R-羟基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(1(R,S)-羟基-1-甲基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(1S-羟基-1-甲基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(1R-羟基-1-甲基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(3,4-二羟基-环戊基)-氨基甲基、N-(1-羟基甲基-环戊-1-基)-氨基甲基、N-(2,3-二羟基-4-羟基甲基-环戊基)-氨基甲基、N-(1(R,S)-甲氧基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(1S-甲氧基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(1R-甲氧基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(1-羧基-环戊基)-氨基甲基、N-环己基氨基甲基、N-(1(R,S)-羟基-环己-2-基)-氨基甲基、N-(顺式-4-羟基-环己基)-氨基甲基、N-(反式-4-羟基-环己基)-氨基甲基、1-[N-(顺式-4-羟基-环己基)-氨基]-乙基、1-[N-(反式-4-羟基-环己基)-氨基]-乙基、N-(1(R)-羟基-环己-2-基)-氨基甲基、N-(1(S)-羟基-环己-2-基)-氨基甲基、N-(1-羟基甲基-环己基)-氨基甲基、N-(2-环己基-环己基)-氨基甲基、N-{(2R,3S,4R,6R)-2-(羟基甲基)-3,4-二羟基-6-甲氧基-四氢-2H-吡喃-5-基}-氨基甲基、N-(环庚基)-氨基甲基、N-(环辛基)-氨基甲基、[(1r,3r,5R,7R)-三环[3.3.1.13,7]癸-2-基氨基]甲基、N-[1-(环丙基氨基羰基)-环戊基]-氨基甲基、-CH2NHC(CH3)2C(O)NH(环己基)、-CH2NHC(CH3)2C(O)NH(CH2CH3)、N-(1-苄氧基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(环丙基甲基)-氨基甲基、N-(环己基甲基)-氨基甲基、N-(1-环己基乙基)-氨基甲基、N-(咪唑基)-氨基甲基、N-(1,3,5-三嗪基)-氨基甲基、N-(5-羟基-吡唑-3-基)-氨基甲基、N-(5-甲基-吡唑-3-基)-氨基甲基、N-(苯并咪唑基)-氨基甲基、N-(嘧啶-2-基)-氨基甲基、N-(吡啶-2-基)-氨基甲基、N-(吡啶-3-基)-氨基甲基、N-(吡啶-4-基)-氨基甲基、N-2,3-二氢化茚-1-基-氨基甲基、N-2,3-二氢化茚-2-基-氨基甲基、苯基氨基甲基、N-(2-羟基苯基)-氨基甲基、N-(3-羟基苯基)-氨基甲基、N-(4-羟基苯基)-氨基甲基、N-(2-甲氧基苯基)-氨基甲基、N-(3-甲氧基苯基)-氨基甲基、N-(4-甲氧基苯基)-氨基甲基、N-(2-氟苯基)-氨基甲基、N-(3-氟苯基)-氨基甲基、N-(4-氟苯基)-氨基甲基、N-(2-氯苯基)-氨基甲基、N-(3-氯苯基)-氨基甲基、N-(4-氯苯基)-氨基甲基、N-(3-甲基羰基氨基-苯基)-氨基甲基、N-(4-甲基羰基氨基-苯基)-氨基甲基、N-(2-氨基苯基)-氨基甲基、N-(3-氨基苯基)-氨基甲基、N-(4-氨基苯基)-氨基甲基、N-(2-甲基磺酰基氨基苯基)-氨基甲基、N-(3-甲基磺酰基氨基苯基)-氨基甲基、N-(4-甲基磺酰基氨基苯基)-氨基甲基、N-(2-氟-4-羟基-苯基)-氨基甲基、N-(3-氟-4-羟基-苯基)-氨基甲基、N-(苄基)-氨基甲基、N-(2-羟基苯基甲基)-氨基甲基、N-(3-羟基苯基甲基)-氨基甲基、N-(4-羟基苯基甲基)-氨基甲基、N-(2-(N-甲基哌嗪-1-基)-苯基甲基)-氨基甲基、N-(4-烷基-苯乙基)-氨基甲基、N-(1-羟基-3-苯基-丙-2-基)-氨基甲基、N-(吡咯烷-2-基甲基)-氨基甲基、N-(N-烷基-吡咯烷基甲基)-氨基甲基、N-(N-烷基-吡咯烷基乙基)-氨基甲基、N-(吡咯烷基丙基)-氨基甲基、N-(1,1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基甲基、N-(四氢呋喃基甲基)-氨基甲基、N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-氨基甲基、N-(四氢-2H-吡喃基乙基)-氨基甲基、N-(哌啶-4-基甲基)-氨基甲基、N-(N-甲基哌啶-4-基甲基)-氨基甲基、N-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-基甲基)-氨基甲基、N-(N-甲基咪唑-4-基甲基)-氨基甲基、N-(N-甲基咪唑-5-基甲基)-氨基甲基、N-[2-(咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲基、N-[3-(咪唑基)-丙基]-氨基甲基、N-(吡啶-3-基乙基)-氨基甲基、N-(吡啶-4-基乙基)-氨基甲基、N-(噻吩-2-基乙基)-氨基甲基、N-(呋喃2-基乙基)-氨基甲基、N-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基甲基)-氨基甲基、N-(2-二氢吲哚-3-基乙基)-氨基甲基、2-(N,N-二甲基氨基)-乙基氨基甲基、2-(N,N-二甲基氨基)-1-甲基-乙基氨基甲基、3-氨基丙基氨基甲基、3-(N,N-二甲基氨基)-丙基氨基甲基、3-(N,N-二乙基氨基)-丙基氨基甲基、N-(N,N-二异丙基氨基乙基)-氨基甲基、N-(N,N-二甲基氨基丁基)-氨基甲基、N-(3-羟基丙基)-氨基甲基、N-(2-羟基丙基)-氨基甲基、N-(1,2-二羟基丙基)-氨基甲基、N-(1-氨基-2-羟基-丙-3-基)-氨基甲基、N-(N-乙氧基羰基-哌啶-4-基)-氨基甲基、N-(N-苄基哌啶-4-基)-氨基甲基、N-(高哌啶-3-基)-氨基甲基、N-(N-苄基吡咯烷-3-基)-氨基甲基、N-(N-乙基哌啶-3-基)氨基甲基、2,2,2-三氟乙基氨基甲基、3,3,3-三氟丙基氨基甲基、2,2,3,3,3-五氟丙基氨基甲基、-CH2N(CH2CH2OH)2、-CH2N(CH3)(CH2CH2OH)、-CH2NH(CH2CH2OH)、-CH2NH(CH2CH2CH2CH2OH)、-CH2N(CH3)(N-甲基-吡咯烷-3-基)、-CH2NH(C(CH3)2CH2OH)、-NHC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH2NH(CH3)、-NHC(O)H、-NHC(O)CH2CH(OH)CH2OH、-NHC(O)CH2NH2、-NHC(O)CH2N(CH2CH2OH)2、-NHC(O)CH2CH2N(CH2CH2OH)2、-NHC(O)CH2(4-烷基-哌嗪基)、-NHC(O)CH2(哌啶基)、N-(苯基氧基乙基)-氨基甲基、环戊基、1-氨基-环戊基、(顺式,反式)-2-氨基-环戊基、(顺式,反式)-2-氨基-环戊基、顺式-2-氨基-环戊基、反式-2-氨基-环戊基、(顺式,反式)-2-羟基-环己基、顺式-2-羟基-环己基、反式-2-羟基-环己基、(顺式,反式)-2-氨基-环己基、顺式-2-氨基-环己基、反式-2-氨基-环己基、吖丁啶-3-基、吡咯烷基、N-烷基-吡咯烷基、3-(二烷基氨基)-吡咯烷基、哌啶基、2-甲基-哌啶-6-基、N-叔丁氧基羰基哌啶-2-基、哌嗪基、-CH2NHC(O)CH3、-CH(CH3)NHC(O)CH3、-CH(CH3)NHC(O)C(OCH3)(CF3)苯基、吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、N-甲基-咪唑-2-基、5-甲基-咪唑-2-基、1,2,4-三唑-3-基、噻唑-2-基、2-氨基嘧啶-3-基、吡啶基、苯并咪唑基、咪唑-1-基甲基、咪唑-2-基甲基、三唑基甲基、(5-氨基-3-甲基吡唑-1-基)-甲基、苯氧基甲基、甲基磺酰基氨基甲基、1-(甲氧基羰基氨基)-乙基、1-氨基-1-苯基-甲基、或1-氨基-3-羟基-丙基。
实施方式A10的更具体实施方式是，其中X和R7是卤素；A是任选被R10和R12取代的亚苯基，其中R10和R12独立地为氢或卤素；R1、R2、R5和R6是氢；且R3是氢、卤素、羟基、烷氧基、或氨基。
实施方式A10的更具体实施方式是，其中R3是氢，且R4是
a).氢；
b).-NR8R8’(其中R8和R8’独立地为氢；烷基；烯基；被一个或两个羟基取代的烷基；被一个或两个-NR30R30’取代的烷基，其中R30和R30’独立地为氢、烷基、或羟基烷基；被任选取代的杂芳基取代的烷基；或被任选取代的环烷基取代的烷基)；
c).-C(O)NR8R8’(其中R8是氢、烷基、或烯基；且R8’是氢；羟基；烷基；烯基；被一个或两个羟基取代的烷基；被杂环烷基取代的烷基；被-NR30R30’取代的烷基，其中R30和R30’独立地为氢、烷基、或羟基烷基；或任选被取代的烷氧基)；
d).-NR8C(O)OR8’(其中R8和R8’独立地为氢、烷基、或烯基)；
e).-NR8C(O)R8’(其中R8是氢、烷基、或烯基；且R8’是氢；烷基；被一个或两个羟基取代的烷基；被任选取代的杂环烷基取代的烷基；被-NR30R30’取代的烷基，其中R30和R30’独立地为氢、烷基、羟基烷基、或烯基)；
f).烷基；
g).被一个或两个-OR8(其中R8是氢)取代的烷基；
h).被-NR8R8’(其中R8是氢、烷基、烯基、炔基、或被一个或两个羟基取代的烷基；且R8’是氢；烷基；烯基；炔基；被一个或两个羟基取代的烷基；被烷基取代的杂环烷基；或被-NR30R30’取代的烷基，其中R30和R30’独立地为氢、烷基、或羟基烷基)取代的烷基；
i).杂环烷基；或
j).被-NR8R8’(其中R8和R8’独立地为氢、烷基、或烯基)取代的杂环烷基。
再更具体地，R3是氢，且R4是氢、羟基甲基、-NH2、-NH(CH2)3CH3、-NHCH3、-NH(CH2CH3)、-NHCH2CH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2CH2NH2、-N(CH3)CH2CH2(吡啶-2-基)、-NHCH2(环丙基)、-NHCH2(环戊基)、-NHCH2(环己基)、-C(O)NHOH、-C(O)NH(OCH2CH(OH)CH2OH)、-C(O)NH(CH2)3CH3、-C(O)NHCH2CH＝CH2、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NHCH2CH2OH、-C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH、-C(O)NHCH2CH2CH(OH)CH2OH、-C(O)NHCH2CH2(哌啶-1-基)、-C(O)NH(苯基)、-C(O)NHCH2CH2N(CH2CH3)2、N-(异丙基)-氨基甲基、N,N-二甲基氨基甲基、N-(2-氨基乙基)-氨基甲基、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)CH2NH2、-NHC(O)CH2N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH2NH(CH3)、-NHC(O)H、-NHC(O)CH2CH(OH)CH2OH、-NHC(O)CH2N(CH2CH2OH)2、-NHC(O)CH2CH2N(CH2CH2OH)2、-NHC(O)CH2(4-烷基-哌嗪基)、-NHC(O)CH2(哌啶基)、吡咯烷基、3-(二烷基氨基)-吡咯烷基、哌啶基、2-甲基-哌啶-6-基、N-甲基哌啶-2-基、或哌嗪-2-基。
实施方式A10的更具体实施方式是，其中R3是烷氧基，且R4是被-NR8R8’(其中R8和R8’独立地为氢、烷基、或烯基)取代的烷基。更具体地，R3是甲氧基，且R4是被-NR8R8’(其中R8和R8’独立地为氢、烷基、或烯基)取代的烷基。
实施方式A10的更具体实施方式是，其中R3是卤素，且R4是被-NR8R8’(其中R8和R8’独立地为氢、烷基、或烯基)取代的烷基。更具体地，R3是氟，且R4是被-NR8R8’(其中R8和R8’独立地为氢、烷基、或烯基)取代的烷基。
实施方式A10的更具体实施方式是，其中R3是氨基且R4是被-NR8R8’(其中R8和R8’独立地为氢、烷基、或烯基)取代的烷基。
实施方式A10的更具体实施方式是，其中R3是羟基，且R4是
a)氢；
b)-CH2N(R25)(NR25aR25b)；
c)-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)；
d)-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))；
e)-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))；
f)-CH2NR25C(＝NH)(R25)；
g)-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)；
h)烷基；
i)烯基；
j)被一个或两个-OR8取代的烷基，其中R8是氢、芳基、或烷基，其中该烷基被一个或两个羟基取代；
k)被一个、两个或三个卤素取代的烷基；
l)被硝基取代的烷基；
m)被-S(O)mR9(其中m是0，且R9是芳基)取代的烷基；
n)被任选取代的杂环烷基取代的烷基；
o)被-NR8R8’(其中R8是氢、烷基、烯基、炔基、或被一个或两个羟基取代的烷基；且R8’是氢；羟基；烷氧基；烷基；烯基；炔基；任选被取代的烷氧基；被一个或两个羟基取代的烷基；被-NR30R30’取代的烷基，其中R30和R30’独立地为氢、烷基、或羟基烷基；被一个或两个羟基和一个或两个-NR30R30’取代的烷基，其中R30和R30’独立地为氢、烷基、或羟基烷基；被烷基、烷氧基羰基、或任选取代的芳烷基取代的杂环烷基；被一个、两个、三个、四个或五个卤素取代的烷基；被任选取代的环烷基取代的烷基；被任选取代的芳基取代的烷基；被一个或两个羟基和一个任选取代的芳基取代的烷基；被任选取代的杂环烷基取代的烷基；被任选取代的杂芳基取代的烷基；杂芳基；芳基；被一个或两个羟基取代的芳基；被一个或两个烷氧基取代的芳基；被一个或两个卤素取代的芳基；被一个或两个-NR32C(O)R32a取代的芳基，其中R32是氢或烷基，且R32a是烷基、烯基、烷氧基、或环烷基；被-NR34SO2R34a取代的芳基，其中R34是氢或烷基，且R34a是烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、或杂环烷基；环烷基；被一个或两个羟基取代的环烷基；被一个或两个羟基和一个或两个羟基烷基取代的环烷基；被一个或两个烷氧基取代的环烷基；被羧基取代的环烷基；被-C(O)NR33R33a取代的环烷基，其中R33是氢或烷基，且R33a是烷基、烯基、炔基、或环烷基；被任选取代的环烷基取代的环烷基；杂环烷基；被一个或两个羟基取代的杂环烷基；被一个或两个烷氧基取代的杂环烷基；被一个或两个羟基烷基取代的杂环烷基；被一个或两个羟基、一个或两个烷氧基和一个或两个羟基烷基取代的杂环烷基；被-C(O)NR33R33a取代的烷基，其中R33是氢或烷基，且R33a是烷基、烯基、炔基、或环烷基；被任选取代的芳氧基取代的烷基；被-S(O)nR31取代的烷基，其中n是0，且R31是烷基；被羧基取代的烷基；被烷氧基羰基取代的烷基；或被-NR32C(O)R32a取代的烷基，其中R32是氢或烷基，且R32a是烷基、烯基、烷氧基、或环烷基)取代的烷基；
p)杂环烷基；
q)-C(O)NR8R8’(其中R8是氢、烷基、或烯基；且R8’是氢；烷基；烷基；烯基；或被一个或两个羟基取代；)；
r)被-NR8C(O)R8’(其中R8是氢、烷基、或烯基，且R8’是烷基；烯基；或被烷氧基、芳基和一个、两个或三个卤素取代的烷基)取代的烷基；
s)环烷基；
t)被-NR8R8’取代的环烷基，其中R8和R8’独立地为氢、烷基、或烯基；
u)被-C(O)NR33R33a取代的环烷基，其中R33是氢或烷基，且R33a是烷基、烯基、炔基、或环烷基；
v)杂环烷基；
w)被一个或两个烷基取代的杂环烷基；
x)被-C(O)OR8取代的杂环烷基，其中R8是烷基或烯基；
y)杂芳基；
z)任选被-NR8R8’取代的杂芳基，其中R8和R8’独立地为氢、烷基、或烯基；
aa)被任选取代的杂芳基取代的烷基；
bb)被-NR8S(O)2R9取代的烷基，其中R8是氢、烷基、或烯基，且R9是烷基或烯基；
cc)被-NR8C(O)OR8’取代的烷基，其中R8和R8’独立地为氢、烷基、或烯基；
dd)被一个芳基和一个-NR8R8’取代的烷基，其中R8和R8’独立地为氢、烷基、或烯基；或
ee)被一个或两个-OR8(其中R8是氢)和一个或两个-NR8R8’取代的烷基，其中R8和R8’独立地为氢、烷基、或烯基。
再更具体地，R3是羟基，且R4是氢、-CH2N(H)(NHCH3)、-CH2NHC(＝NH)(NH2)、-CH2NHC(＝NH)(NHNO2)、-CH2NHC(＝NH)(NHCN)、-CH2NHC(＝NH)(苯基)、-CH2NHC(NH2)＝CH(NO2)、甲基、乙基、羟基甲基、2,3-二羟基丙基、3-羟基-2-甲基-丙-2-基、N-(1-甲氧基-丙-2-基)-氨基甲基、N-(乙氧基丙基)-氨基甲基、N-(乙氧基乙基)-氨基甲基、N-(2,2-二甲氧基乙基)-氨基甲基、N-(甲氧基乙基)-氨基甲基、N-(异丙氧基乙基)-氨基甲基、三氟甲基、1-硝基-乙基、1-甲基-1-硝基-乙基、1-硝基-丙基、3-甲基-1-硝基-丁基、苯基硫代甲基、烯丙基、乙烯基、2-甲基硫代-乙基氨基甲基、3-甲基硫代-丙基氨基甲基、N-(叔丁氧基羰基氨基丙基)-氨基甲基、N-(1-羧基乙基)-氨基甲基、N-(1R-羧基乙基)-氨基甲基、N-(1S-羧基乙基)-氨基甲基、N-(1-甲氧基羰基乙基)-氨基甲基、吖丁啶基甲基、吡咯烷基甲基、3-羟基-吡咯烷基甲基、2-(甲氧基甲基)-吡咯烷基甲基、2S-(甲氧基甲基)-吡咯烷基甲基、2R-(甲氧基甲基)-吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、4-羟基哌啶基甲基、4-甲基-哌嗪基甲基、4-甲基-高哌嗪基甲基、4-(哌啶基)-哌啶基甲基、4-[2-(N,N-二乙基氨基)-乙基]-哌嗪基甲基、N-羟基氨基甲基、N-甲氧基氨基甲基、N-乙氧基氨基甲基、N-乙基氨基甲基、1-(N-乙基-氨基)-乙基、N,N-二乙基氨基甲基、N,N-二甲基氨基甲基、氨基甲基、1-氨基-乙基、1R-氨基-乙基、1S-氨基-乙基、1-(甲基氨基)-乙基、1-(N,N-二甲基氨基)-乙基、1-氨基-1-甲基-乙基、1-氨基丙基、1S-氨基丙基、1R-氨基丙基、N-(正丙基)-氨基甲基、N-(异丙基)-氨基甲基、2-(N-异丙基氨基)-乙基、3-(N-异丙基氨基)-2-甲基-丙-2-基、1-(N-乙基-氨基)-丙基、1-(N,N-二乙基-氨基)-丙基、1-氨基丁基、1-氨基-异丁基、N-(正丁基)-氨基甲基、N-异丁基氨基甲基、叔丁基氨基甲基、1-(叔丁基氨基)-乙基、仲丁基氨基甲基、N-(2-甲基-丁-3-基)-氨基甲基、N-(3,3-二甲基-丁基)-氨基甲基、N-(3-甲基丁-3-基)-氨基甲基、N-(2-甲基丁基)-氨基甲基、N-(戊-3-基)-氨基甲基、正戊基氨基甲基、异戊基氨基甲基、仲戊基氨基甲基、新戊基氨基甲基、N-(2,2,4-三甲基-戊-4-基)-氨基甲基、N-(2-乙基-丁基)-氨基甲基、N-烯丙基-氨基甲基、3-甲基-丁-1-炔-3-基氨基甲基、N-(2,3-二羟基丙基氧基)-氨基甲基、N-环丙基氨基甲基、N-环戊基氨基甲基、N-环戊烯-4-基氨基甲基、N-(1(R,S)-羟基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(1S-羟基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(1R-羟基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(1(R,S)-羟基-1-甲基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(1S-羟基-1-甲基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(1R-羟基-1-甲基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(3,4-二羟基-环戊基)-氨基甲基、N-(1-羟基甲基-环戊-1-基)-氨基甲基、N-(2,3-二羟基-4-羟基甲基-环戊基)-氨基甲基、N-(1(R,S)-甲氧基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(1S-甲氧基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(1R-甲氧基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-(1-羧基-环戊基)-氨基甲基、N-环己基氨基甲基、N-(1(R,S)-羟基-环己-2-基)-氨基甲基、N-(1(R)-羟基-环己-2-基)-氨基甲基、N-(1(S)-羟基-环己-2-基)-氨基甲基、N-(顺式-4-羟基-环己基)-氨基甲基、N-(反式-4-羟基-环己基)-氨基甲基、1-[N-(顺式-4-羟基-环己基)-氨基]-乙基、1-[N-(反式-4-羟基-环己基)-氨基]-乙基、N-(1-羟基甲基-环己基)-氨基甲基、N-(2-环己基-环己基)-氨基甲基、N-{(2R,3S,4R,6R)-2-(羟基甲基)-3,4-二羟基-6-甲氧基-四氢-2H-吡喃-5-基}-氨基甲基、N-(环庚基)-氨基甲基、N-(环辛基)-氨基甲基、[(1r,3r,5R,7R)-三环[3.3.1.13,7]癸-2-基氨基]甲基、N-(1-苄氧基-环戊-2-基)-氨基甲基、N-[1-(环丙基氨基羰基)-环戊基]-氨基甲基、-CH2NHC(CH3)2C(O)NH(环己基)、-CH2NHC(CH3)2C(O)NH(CH2CH3)、N-(环丙基甲基)-氨基甲基、N-(环己基甲基)-氨基甲基、N-(1-环己基乙基)-氨基甲基、N-(咪唑基)-氨基甲基、N-(1,3,5-三嗪基)-氨基甲基、N-(5-羟基-吡唑-3-基)-氨基甲基、N-(5-甲基-吡唑-3-基)-氨基甲基、N-(苯并咪唑基)-氨基甲基、N-(嘧啶-2-基)-氨基甲基、N-(吡啶-2-基)-氨基甲基、N-(吡啶-3-基)-氨基甲基、N-(吡啶-4-基)-氨基甲基、N-2,3-二氢化茚-1-基-氨基甲基、N-2,3-二氢化茚-2-基-氨基甲基、苯基氨基甲基、N-(2-羟基苯基)-氨基甲基、N-(3-羟基苯基)-氨基甲基、N-(4-羟基苯基)-氨基甲基、N-(2-甲氧基苯基)-氨基甲基、N-(3-甲氧基苯基)-氨基甲基、N-(4-甲氧基苯基)-氨基甲基、N-(2-氟苯基)-氨基甲基、N-(3-氟苯基)-氨基甲基、N-(4-氟苯基)-氨基甲基、N-(2-氯苯基)-氨基甲基、N-(3-氯苯基)-氨基甲基、N-(4-氯苯基)-氨基甲基、N-(3-甲基羰基氨基-苯基)-氨基甲基、N-(4-甲基羰基氨基-苯基)-氨基甲基、N-(2-氨基苯基)-氨基甲基、N-(3-氨基苯基)-氨基甲基、N-(4-氨基苯基)-氨基甲基、N-(2-甲基磺酰基氨基苯基)-氨基甲基、N-(3-甲基磺酰基氨基苯基)-氨基甲基、N-(4-甲基磺酰基氨基苯基)-氨基甲基、N-(2-氟-4-羟基-苯基)-氨基甲基、N-(3-氟-4-羟基-苯基)-氨基甲基、N-(苄基)-氨基甲基、N-(2-羟基苯基甲基)-氨基甲基、N-(3-羟基苯基甲基)-氨基甲基、N-(4-羟基苯基甲基)-氨基甲基、N-(2-(N-甲基哌嗪-1-基)-苯基甲基)-氨基甲基、N-(4-甲基-苯乙基)-氨基甲基、N-(1-羟基-3-苯基-丙-2-基)-氨基甲基、N-(吡咯烷-2-基甲基)-氨基甲基、N-(N-乙基-吡咯烷基甲基)-氨基甲基、N-(N-甲基-吡咯烷-2-基乙基)-氨基甲基、N-(吡咯烷基丙基)-氨基甲基、N-(1,1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基甲基、N-(四氢呋喃基甲基)-氨基甲基、N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-氨基甲基、N-(四氢-2H-吡喃基乙基)-氨基甲基、N-(哌啶-4-基甲基)-氨基甲基、N-(N-甲基哌啶-4-基甲基)-氨基甲基、N-(N-叔丁氧基羰基哌啶-4-基甲基)-氨基甲基、N-(N-甲基咪唑-5-基甲基)-氨基甲基、N-(N-甲基咪唑-4-基甲基)-氨基甲基、N-[2-(咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲基、N-[3-(咪唑基)-丙基]-氨基甲基、N-(吡啶-3-基乙基)-氨基甲基、N-(吡啶-4-基乙基)-氨基甲基、N-(噻吩-2-基乙基)-氨基甲基、N-(呋喃-2-基乙基)-氨基甲基、N-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基甲基)-氨基甲基、N-(2-二氢吲哚-3-基乙基)-氨基甲基、2-(N,N-二甲基氨基)-乙基氨基甲基、2-(N,N-二甲基氨基)-1-甲基-乙基氨基甲基、3-氨基丙基氨基甲基、3-(N,N-二甲基氨基)-丙基氨基甲基、3-(N,N-二乙基氨基)-丙基氨基甲基、N-(N,N-二异丙基氨基乙基)-氨基甲基、N-(N,N-二甲基氨基丁基)-氨基甲基、3-羟基丙基氨基甲基、N-(1,2-二羟基丙基)-氨基甲基、N-(1-氨基-2-羟基-丙-3-基)-氨基甲基、N-(N-乙氧基羰基-哌啶-4-基)-氨基甲基、N-(N-苄基哌啶-4-基)-氨基甲基、N-(高哌啶-3-基)-氨基甲基、N-(N-苄基吡咯烷-3-基)-氨基甲基、N-(N-乙基哌啶-3-基)氨基甲基、2,2,2-三氟乙基氨基甲基、3,3,3-三氟丙基氨基甲基、2,2,3,3,3-五氟丙基氨基甲基、-CH2N(CH2CH2OH)2、-CH2N(CH3)(CH2CH2OH)、-CH2NH(CH2CH2OH)、-CH2NH(CH2CH2CH2CH2OH)、-CH2NH(C(CH3)2CH2OH)、-CH2N(CH3)(N-甲基-吡咯烷-3-基)、-C(O)NH2、-C(O)NHCH2CH＝CH2、-C(O)NHCH2CH(OH)CH2OH、N-(苯基氧基乙基)-氨基甲基、-CH2NHC(O)CH3、-CH(CH3)NHC(O)CH3、-CH(CH3)NHC(O)C(OCH3)(CF3)苯基、环戊基、1-氨基-环戊基、(顺式,反式)-2-氨基-环戊基、(顺式,反式)-2-氨基-环戊基、顺式-2-氨基-环戊基、反式-2-氨基-环戊基、(顺式,反式)-2-羟基-环己基、顺式-2-羟基-环己基、反式-2-羟基-环己基、(顺式,反式)-2-氨基-环己基、顺式-2-氨基-环己基、反式-2-氨基-环己基、吖丁啶-3-基、吡咯烷基、N-甲基-吡咯烷-2-基、N-乙基-吡咯烷-2-基、3-(二甲基氨基)-吡咯烷基、哌啶基、2-甲基-哌啶-6-基、N-甲基哌啶-2-基、N-叔丁氧基羰基哌啶-2-基、哌嗪-2-基、吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、N-甲基-咪唑-2-基、5-甲基-咪唑-2-基、1,2,4-三唑-3-基、噻唑-2-基、2-氨基嘧啶-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、苯并咪唑基、咪唑-1-基甲基、咪唑-2-基甲基、三唑-1-基甲基、(5-氨基-3-甲基-吡唑-3-基)-甲基、苯氧基甲基、2-羟基乙基氧基甲基、甲基磺酰基氨基甲基、1-(甲氧基羰基氨基)-乙基、1-氨基-1-苯基-甲基、或1-氨基-3-羟基-丙基。
本发明的另一具体实施方式(A11)在于其中式I的化合物选自A组，其中R3和R4和与它们连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)。更具体地，X和R7是卤素；A是任选被R10和R12取代的亚苯基，其中R10和R12独立地为氢或卤素；R1、R2、R5和R6是氢；且R3和R4和与它们连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)。
本发明的另一具体实施方式(A12)在于其中式I的化合物选自A组，其中X和R7是卤素；A是任选被R10和R12取代的亚苯基，其中R10和R12独立地为氢或卤素；且R1、R2、R4、R5和R6是氢。
本发明的另一具体实施方式(A13)在于其中式I的化合物选自A组，其中A是亚苯基。
本发明的另一具体实施方式(A14)在于其中式I的化合物选自A组，其中R1是氢，R2是被-NR8R8’取代的烷基，其中R8和R8’及所有其它基团如发明内容中对A组化合物所定义的那样。
本发明的另一具体实施方式(A15)在于其中式I的化合物选自A组，其中A是亚苯基；R7是碘或溴；X是氟或氯；且R1、R2、R5和R6是氢；且R10、R12、R14和R16独立地为氢或氟。更具体地，R10是3-氟且R12、R14和R16是氢或卤素；R10是3-氟，R12是4-氟且R14和R16是氢；R10是4-氟，R12是5-氟且R14和R16是氢；R10是4-氟，R12是6-氟且R14和R16是氢；或R12是4-氟且R10、R14和R16是氢。
本发明的另一实施方式是选自A组的式的化合物，其中R3是羟基，R4是杂环烷基、烷基、或杂芳基，其中该烷基任选被-NR8R8’(其中R8是氢或烷基，R8’是氢、烷基或环烷基，其中该环烷基任选被独立地选自羟基和烷基的基团取代)取代，且该杂芳基任选被烷基取代。具体而言，R3是羟基，R4是杂环烷基或烷基，其中该烷基任选被-NR8R8’(其中R8是氢或烷基，R8’是氢、烷基、或环烷基，其中该环烷基任选被独立地选自羟基和烷基的基团取代)取代。
在本发明的另一实施方式(B1)中，式I的化合物选自B组，其中所有基团如发明内容中所定义。
在本发明的另一实施方式(B2)中，X和R7是卤素；且所有其它基团如发明内容中对B组化合物所定义的那样。具体而言，X是氟或氯，且R7是碘或溴。
在本发明的另一实施方式(B3)中，该化合物选自B组，其中R3是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基烷基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的基团取代，且R4如发明内容中所定义；或R3和R4和与它们连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且所有其它基团如发明内容中对B组化合物所定义的那样。更具体地，R1、R2、R5和R6是氢；且X和R7是卤素。
在本发明的另一实施方式(B4)中，该化合物选自B组，其中R3和R4独立地为卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基烷基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的基团取代；或R3和R4和与它们连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且所有其它基团如发明内容中对B组化合物所定义的那样。更具体地，R1、R2、R5和R6是氢；且X和R7是卤素。
在本发明的另一实施方式(B5)中，A是亚杂芳基，其选自噻吩-二基、苯并[d]异噁唑-二基、苯并[d]异噻唑-二基、1H-吲唑-二基(任选在N1位置上被R19取代，其中R19如发明内容中对B组化合物所定义的那样)、苯并[d]噁唑-二基、苯并[d]噻唑-二基、1H-苯并[d]咪唑-二基(任选在N1位置上被R19取代，其中R19如发明内容中对B组化合物所定义的那样)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-二基(任选在N1位置上被R19取代，其中R19如发明内容中对B组化合物所定义的那样)、咪唑并[1,2-a]吡啶-二基、噌啉-二基、喹啉-二基、吡啶-二基、1-环氧-吡啶-二基(1-oxido-pyridin-diyl)、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-二基和2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-二基；且A进一步不被取代或任选被一个、两个、三个或四个选自R10、R12、R14和R16的基团取代，其中R10、R12、R14和R16及所有其它基团如发明内容中对B组化合物所定义的那样。更具体地，A选自噻吩-3,4-二基、苯并[d]异噁唑-5,6-二基、苯并[d]异噻唑-5,6-二基、1H-吲唑-5,6-二基(任选在N1位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、苯并[d]噁唑-5,6-二基、苯并[d]噻唑-5,6-二基、1H-苯并[d]咪唑-5,6-二基(任选在N1位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5,6-二基(任选在N1位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、咪唑并[1,2-a]吡啶-5,6-二基、噌啉-6,7-二基、喹啉-6,7-二基、吡啶-3,4-二基、1-环氧-吡啶-3,4-二基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6,7-二基和2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6,7-二基。
在本发明的另一实施方式(B6)中，式I的化合物选自B组，其中A是噻吩-二基，且X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10和R12如发明内容中对B组化合物所定义的那样。更具体地，A是噻吩-3,4-二基；R10和R12是氢；X和R7是卤素；且R1、R2、R5和R6是氢。再更具体地，X是氟或氯；R7是碘或溴；R3是氢或羟基；且R4是-NR8R8’(其中R8和R8’独立地为氢或烷基)、杂环烷基、杂芳基(任选被烷基取代)或烷基，其中该烷基任选被-NR8R8’(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中该环烷基不被取代或任选被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团取代)取代。
在另一实施方式(B7)中，该化合物为式I(c)或I(d)
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12和R14如发明内容中对B组化合物所定义的那样。更具体地，R1、R2、R5和R6是氢；X和R7是卤素；R3和R4如发明内容中对B组化合物所定义的那样；且R10、R12和R14独立地为氢、卤素、或烷基。再更具体地，X是氟或氯，且R7是碘或溴；R10是氢或卤素，更具体为氢或氟；R12是氢；R14是氢或烷基；且R3是羟基。再更具体地，R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中该烷基任选被-NR8R8’(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中该环烷基任选被独立地选自羟基和烷基的基团取代)取代，且该杂芳基任选被烷基取代。再更具体地，R4是哌啶基、吡咯烷基、1(R,S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R,S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R,S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R,S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基、1(R)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基或1(S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基。
在本发明的另一实施方式(B8)中，该化合物为式I(e)或I(f)：
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12和R14如发明内容中对B组化合物所定义的那样。更具体地，R1、R2、R5和R6是氢；X和R7是卤素；R3和R4如发明内容中对B组化合物所定义的那样；且R10、R12和R14独立地为氢、卤素或烷基。再更具体地，X是氟或氯，且R7是碘或溴；R10是氢或卤素，更具体为氢或氟；R12和R14是氢；R3是羟基；且R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中该烷基任选被-NR8R8’(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中该环烷基任选被独立地选自羟基和烷基的基团取代)取代，且该杂芳基任选被烷基取代。
在本发明的另一实施方式(B9)中，该化合物为式I(g)或I(h)：
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12、R14和R19如发明内容中对B组化合物所定义的那样。
在实施方式B9的更具体实施方式中，该化合物为式I(g)或I(h)，其中
R3是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中该环烷基、杂芳基和杂环烷基不被取代或任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基烷基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的基团取代；且R4如发明内容中所定义；或R3和R4和与它们连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且所有其它基团如发明内容中对B组化合物所定义的那样。
在实施方式B9的更具体实施方式中，该化合物为式I(g)或I(h)，其中R3是羟基，且所有其它基团如发明内容中对B组化合物所定义的那样。
在实施方式B9的更具体实施方式中，该化合物为式I(g)或I(h)，其中R1、R2、R5和R6是氢；X和R7是卤素；R3和R4如发明内容中对B组化合物所定义的那样；R10、R12和R14独立地为氢、卤素、或烷基；且R19是氢或甲基。再更具体地，X是氟或氯，且R7是碘或溴；R10是氢或卤素，更具体为氢或氟；R12和R14是氢；R3是羟基；且R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中该烷基任选被-NR8R8’(其中R8是氢或烷基，R8’是氢、烷基或环烷基，其中该环烷基不被取代或任选被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团取代)取代，且该杂芳基任选被烷基取代。
在本发明的另一实施方式(B10)中，该化合物为式I(i)或I(j)：
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12和R14如发明内容中对B组化合物所定义的那样。更具体地，R1、R2、R5和R6是氢；X和R7是卤素；R3和R4如发明内容中对B组化合物所定义的那样；且R10、R12和R14独立地为氢、卤素或烷基。再更具体地，X是氟或氯，且R7是碘或溴；R10是氢或卤素，更具体为氢或氟；R12和R14是氢；R3是羟基；且R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中该烷基任选被-NR8R8’(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中该环烷基不被取代或任选被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团取代)取代，且该杂芳基任选被烷基取代。
在本发明的另一实施方式(B11)中，该化合物为式I(k)或I(m)：
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12和R14如发明内容中对B组化合物所定义的那样。更具体地，R1、R2、R5和R6是氢；X和R7是卤素；R3和R4如发明内容中对B组化合物所定义的那样；且R10、R12和R14独立地为氢、卤素或烷基。再更具体地，X是氟或氯，且R7是碘或溴；R10是氢或卤素，更具体为氢或氟；R12和R14是氢；R3是羟基；且R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中该烷基任选被-NR8R8’(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中该环烷基不被取代或任选被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团取代)取代，且该杂芳基任选被烷基取代。
在本发明的另一实施方式(B12)中，该化合物为式I(n)或I(o)：
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12、R14和R19如发明内容中对B组化合物所定义的那样。
在实施方式B12的更具体实施方式中，该化合物为式I(n)或I(o)，其中R7是卤素或烷基；且所有其它基团如发明内容中对B组化合物所定义的那样。更具体地，R7是碘或溴。
在实施方式B12的更具体实施方式中，该化合物为式I(n)或I(o)，其中X是卤素、卤代烷基或卤代烷氧基；且所有其它基团如发明内容中对B组化合物所定义的那样。更具体地，X是卤素。再更具体地，X是氟或氯。
在实施方式B12的更具体实施方式中，该化合物为式I(n)或I(o)，其中
R3是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基烷基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的基团取代；且R4如发明内容中所定义；或
R3和R4和与它们连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且除非另行指明，R8和R8’如发明内容中所定义；且所有其它基团如发明内容中对B组化合物所定义的那样。
在实施方式B12的更具体实施方式中，该化合物为式I(n)或I(o)，其中R19是烷基；R1、R2、R5和R6是氢；X和R7是卤素；R3和R4如发明内容中对B组化合物所定义的那样；且R10、R12和R14独立地为氢或卤素。再更具体地，R19是甲基；X是氟或氯，且R7是碘或溴；R10是氢或氟；R12和R14是氢；且R3是羟基。再更具体地，R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中该烷基任选被-NR8R8’(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中该环烷基不被取代或任选被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团取代)取代，且该杂芳基任选被烷基取代。再更具体地，R4是哌啶基、吡咯烷基、1(R,S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R,S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R,S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R,S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基、1(R)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基或1(S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基。
在本发明的另一实施方式(B13)中，该化合物为I(p)：
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12和R19如发明内容中对B组化合物所定义的那样。更具体地，R1、R2、R5和R6是氢；X和R7是卤素；R3和R4如发明内容中对B组化合物所定义的那样；且R10和R12独立地为氢、卤素或烷基。再更具体地，X是氟或氯；R7是碘或溴；R10是氢或卤素，更具体为氢或氟；R12是氢；R19是氢或烷基，更具体为氢或甲基；R3是羟基。再更具体地，R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中该烷基任选被-NR8R8’(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中该环烷基不被取代或任选被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团取代)取代，且该杂芳基任选被烷基取代。再更具体地，R4是哌啶基、吡咯烷基、1(R,S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R,S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R,S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R,S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基、1(R)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基或1(S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基。
在本发明的另一实施方式(B14)中，该化合物为式I(q)：
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12、R14和R16如发明内容中对B组化合物所定义的那样。
在实施方式B14的更具体实施方式中，该化合物为式I(q)，其中
R3是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基烷基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的基团取代；且R4如发明内容中所定义；或
R3和R4和与它们连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；
且所有其它基团如发明内容中对B组化合物所定义的那样。
在实施方式B14的更具体实施方式中，该化合物为式I(q)，其中R1、R2、R5和R6是氢；X和R7是卤素；R3和R4如发明内容中对B组所定义的那样；且R10、R12、R14和R16独立地为氢或卤素。再更具体地，R10是卤素，且R12、R14和R16是氢。再更具体地，X是氟或氯；R7是碘或溴；R10是氯；且R3是羟基。再更具体地，R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中该烷基任选被-NR8R8’(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中该环烷基不被取代或任选被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团取代)取代，且该杂芳基任选被烷基取代。再更具体地，R4是哌啶基、吡咯烷基、苯并咪唑基、1(R,S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R,S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R,S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基、1(R)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基或1(S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基。
在本发明的另一实施方式(B15)中，该化合物为式I(r)：
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12和R14如发明内容中对B组化合物所定义的那样。更具体地，R1、R2、R5和R6是氢；X和R7是卤素；R3和R4如发明内容中对B组所定义的那样；R10和R12独立地为氢、卤素或烷基；且R14是氢、卤素、烷基或氨基。再更具体地，X是氟或氯；R7是碘或溴；R10是氢或卤素，更具体为氢或氟；R12是氢；R14是氢、烷基或氨基，更具体为氢、甲基或氨基；R3是羟基。再更具体地，R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中该烷基任选被-NR8R8’(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中该环烷基不被取代或任选被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团取代)取代，且该杂芳基任选被烷基取代。再更具体地，R4是哌啶基、吡咯烷基、1(R,S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R,S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R,S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基、1(R)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基或1(S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基。
在本发明的另一实施方式(B16)中，该化合物为式I(s)：
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12和R14如发明内容中对B组化合物所定义的那样。更具体地，R1、R2、R5和R6是氢；X和R7是卤素；R3和R4如发明内容中对B组所定义的那样；且R10和R12独立地为氢、卤素或烷基；且R14是氢、卤素、烷基、或氨基。再更具体地，X是氟或氯，且R7是碘或溴；R10是氢或卤素，更具体为氢或氟；R12是氢；R14是氢、甲基或氨基；R3是羟基；且R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中该烷基任选被-NR8R8’(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中该环烷基不被取代或任选被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团取代)取代，且该杂芳基任选被烷基取代。
在本发明的另一实施方式(B18)中，该化合物为式I(u)、I(v)、I(w)或I(x)：
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R12和R14如发明内容中对B组化合物所定义的那样。
在实施方式B18的更具体实施方式中，该化合物为式I(u)、I(v)、I(w)或I(x)，其中R3是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基烷基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的基团取代；且R4如发明内容中对B组化合物所定义的那样；或R3和R4和与它们连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且所有其它基团如发明内容中对B组化合物所定义的那样。
在实施方式B18的更具体实施方式中，该化合物为式I(t)、I(u)、I(v)或I(w)，其中R3和R4独立地为卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基烷基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的基团取代；或R3和R4和与它们连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且所有其它基团如发明内容中对B组化合物所定义的那样。
在实施方式B18的更具体实施方式中，该化合物为式I(u)、I(v)、I(w)或I(x)，其中R4是杂环烷基、杂芳基(任选被烷基所取代)或烷基，其中该烷基任选被-NR8R8’(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中该环烷基不被取代或任选被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团所取代)所取代。更具体而言，R4是哌啶基、吡咯烷基、1(R,S)-氨基-丙基、1(R)-氨基-丙基、1(S)-氨基-丙基、1(R,S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基氨基)-丙基、1(S)-(甲基氨基)-丙基、1(R,S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-丙基、1(R)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-丙基、或1(S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-丙基。
在实施方式B18的更具体实施方式中，该化合物为式I(u)、I(v)、I(w)或I(x)，其中R1、R2、R5和R6是氢；X和R7是卤素；R3和R4如发明内容中对B组所定义的那样；且R10、R12和R14独立地为氢、卤素、或烷基。再更具体地，X是氟或氯；R7是碘或溴；R10是氢或卤素，更具体为氢或氟；R12和R14是氢；且R3是羟基。再更具体地，R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中该烷基任选被-NR8R8’(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中该环烷基不被取代或任选被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团取代)取代，且该杂芳基任选被烷基取代。
在本发明的另一实施方式(B19)中，该化合物为式I(cc)
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如发明内容中对B组化合物所定义的那样。具体而言，R1、R2、R5和R6是氢；且X和R7是卤素。更具体地，X是氟或氯；且R3是氢或羟基；R7是碘或溴。再更具体地，R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中该烷基任选被-NR8R8’(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中该环烷基不被取代或任选被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团取代)取代，且该杂芳基任选被烷基取代。再更具体地，R4是哌啶基、吡咯烷基、苯并咪唑基、N-甲基-苯并咪唑基、甲基氨基甲基、1(R,S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R,S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R,S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R,S)-氨基-丙基、1(R)-氨基-丙基、1(S)-氨基-丙基、1(R,S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基氨基)-丙基、1(S)-(甲基氨基)-丙基、1(R,S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R)-(二甲基氨基)-丙基、1(S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R,S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基、1(R)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基、或1(S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基。
在实施方式19的具体实施方式(B19a)中，其中R4是杂环烷基或烷基，其中该烷基任选被-NR8R8’(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中该环烷基不被取代或任选被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团取代)取代。具体而言，R4是哌啶基、吡咯烷基、甲基氨基甲基、1(R,S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R,S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R,S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R,S)-氨基-丙基、1(R)-氨基-丙基、1(S)-氨基-丙基、1(R,S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基氨基)-丙基、1(S)-(甲基氨基)-丙基、1(R,S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R)-(二甲基氨基)-丙基、1(S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R,S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基、1(R)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基或1(S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基。
在本发明的另一实施方式(B20)中，该化合物为式I(dd)
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如发明内容中对B组化合物所定义的那样。具体而言，R1、R2、R5和R6是氢；且X和R7是卤素。更具体地，X是氟或氯；且R3是氢或羟基；R7是碘或溴。再更具体地，R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中该烷基任选被-NR8R8’(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中该环烷基不被取代或任选被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团取代)取代，且该杂芳基任选被烷基取代。再更具体地，R4是哌啶基、吡咯烷基、苯并咪唑基、N-甲基-苯并咪唑基、甲基氨基甲基、1(R,S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R,S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R,S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R,S)-氨基-丙基、1(R)-氨基-丙基、1(S)-氨基-丙基、1(R,S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基氨基)-丙基、1(S)-(甲基氨基)-丙基、1(R,S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R)-(二甲基氨基)-丙基、1(S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R,S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基、1(R)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基或1(S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基。
在实施方式B20的具体实施方式(B20a)中，其中R4是杂环烷基或烷基，其中该烷基是任选被-NR8R8’(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中该环烷基不被取代或任选被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团取代)取代。具体而言，R4是哌啶基、吡咯烷基、甲基氨基甲基、1(R,S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R,S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R,S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R,S)-氨基-丙基、1(R)-氨基-丙基、1(S)-氨基-丙基、1(R,S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基氨基)-丙基、1(S)-(甲基氨基)-丙基、1(R,S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R)-(二甲基氨基)-丙基、1(S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R,S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基、1(R)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基或1(S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基。
在本发明的一个实施方式(C1)中，式I的化合物选自C组，其中所有基团如发明内容中所定义。
在本发明的另一实施方式(C2)中，X和R7是卤素；且所有其它基团如发明内容中对选自组C的化合物所定义。
在本发明的另一实施方式中(C3)中，该化合物选自C组，其中R3是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基烷基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的基团取代；且R4如发明内容中所定义；或R3和R4和与它们连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且所有其它基团如发明内容中对C组化合物所定义的那样。更具体地，R1、R2、R5和R6是氢；且X和R7是卤素。
在本发明的另一实施方式(C4)中，该化合物选自C组，其中R3和R4独立地为卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、或杂环烷基；其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基烷基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的基团取代；或R3和R4和与它们连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且所有其它基团如发明内容中对C组化合物所定义的那样。更具体地，R1、R2、R5和R6是氢；且X和R7是卤素。
在本发明的另一实施方式(C5)中，A是
且X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10和R10a如发明内容中对C组化合物所定义的那样。更具体地，R1、R2、R5和R6是氢；X和R7是卤素；R10是氢或卤素；且R10a是烷基。再更具体地，X是氟或氯；R3是羟基；R7是碘或溴；R10是氢或氟；且R10a是甲基。再更具体地，R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中该烷基任选被-NR8R8’(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中该环烷基不被取代或任选被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团取代)取代，且该杂芳基任选被烷基取代。再更具体地，R4是哌啶基、吡咯烷基、苯并咪唑基、N-甲基-苯并咪唑基、甲基氨基甲基、1(R,S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R,S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R,S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R,S)-氨基-丙基、1(R)-氨基-丙基、1(S)-氨基-丙基、1(R,S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基氨基)-丙基、1(S)-(甲基氨基)-丙基、1(R,S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R)-(二甲基氨基)-丙基、1(S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R,S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基、1(R)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基、或1(S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基。
在本发明的另一实施方式(C6)中，A是
且X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10和R10a如发明内容中对C组化合物所定义的那样。更具体地，R1、R2、R5和R6是氢；X和R7是卤素；R10是氢或卤素；且R10a是烷基。再更具体地，X是氟或氯；R3是羟基；R7是碘或溴；R10是氢或氟；且R10a是甲基。再更具体地，R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中该烷基任选被-NR8R8’(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中该环烷基不被取代或任选被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团取代)取代，且该杂芳基任选被烷基取代。再更具体地，R4是哌啶基、吡咯烷基、苯并咪唑基、N-甲基苯并咪唑基、1(R,S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R,S)-氨基-丙基、1(R)-氨基-丙基、1(S)-氨基-丙基、1(R,S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基氨基)-丙基、1(S)-(甲基氨基)-丙基、1(R,S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-丙基、1(R)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-丙基、1(S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-丙基、1(R,S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基、1(R)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基、或1(S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基。
在本发明的另一实施方式(C7)中，该化合物为式I(y)或I(z)：
其中R1、R2、R5和R6是氢；X和R7是卤素；R3、R4、R10、R10a和Y1如发明内容中对C组化合物所定义的那样。在更具体实施方式中，X是氟或氯；R7是碘或溴；R10是氢、卤素或烷基，更具体为氢或卤素；且R10a是烷基，更具体为甲基。再更具体地，R10是氢或氟；R3是羟基；且R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中该烷基任选被-NR8R8’(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中该环烷基不被取代或任选被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团取代)取代，且该杂芳基任选被烷基取代。
在本发明的一个实施方式(D)中，式I的化合物选自D组，其中所有基团如发明内容中所定义。
在本发明的另一实施方式(D1)中，X和R7是卤素；且所有其它基团如对选自D组的化合物所定义的那样。
在本发明的另一实施方式(D2)中，该化合物选自D组，其中R3是卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基烷基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的基团取代；且R4如发明内容中所定义；或R3和R4和与它们连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且所有其它基团如发明内容中对C组化合物所定义的那样。更具体地，R1、R2、R5和R6是氢；且X和R7是卤素。
在本发明的另一实施方式(D3)中，该化合物选自D组，其中R3和R4独立地为卤素、硝基、-NR8R8’、-OR8、-NHS(O)2R8、-CN、-S(O)mR8、-S(O)2NR8R8’、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中该烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、硝基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂芳基烷基、-OR8、-NR8R8’、-NR8S(O)2R9、-CN、-S(O)mR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)NR8’R8”、-NR8C(O)OR8’和-NR8C(O)R8’的基团取代；或R3和R4和与它们连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；且所有其它基团如发明内容中对C组化合物所定义的那样。更具体地，R1、R2、R5和R6是氢；且X和R7是卤素。
在本发明的另一实施方式(D4)中，A是
其中R40是氢或甲基(更具体地，R40是氢)且所有其它基团如发明内容中所定义。具体而言，R1、R2、R5和R6是氢；X和R7是卤素；且R40是氢或甲基。更具体地，X是氟或氯；且R3是氢或羟基；R7是碘或溴。再更具体地，R4是杂环烷基、烷基或杂芳基，其中该烷基任选被-NR8R8’(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中该环烷基不被取代或任选被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团取代)取代，且该杂芳基任选被烷基取代。再更具体地，R4是哌啶基、吡咯烷基、苯并咪唑基、N-甲基-苯并咪唑基、甲基氨基甲基、1(R,S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R,S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R,S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R,S)-氨基-丙基、1(R)-氨基-丙基、1(S)-氨基-丙基、1(R,S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基氨基)-丙基、1(S)-(甲基氨基)-丙基、1(R,S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R)-(二甲基氨基)-丙基、1(S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R,S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基、1(R)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基或1(S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基。
在D4的发明的具体实施方式(D4a)中，其中R4是杂环烷基或烷基，其中该烷基任选被-NR8R8’(其中R8是氢或烷基，且R8’是氢、烷基或环烷基，其中该环烷基不被取代或任选被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团取代)取代。具体而言，R4是哌啶基、吡咯烷基、甲基氨基甲基、1(R,S)-氨基-乙基、1(R)-氨基-乙基、1(S)-氨基-乙基、1(R,S)-(甲基氨基)-乙基、1(R)-(甲基氨基)-乙基、1(S)-(甲基氨基)-乙基、1(R,S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R)-(二甲基氨基)-乙基、1(S)-(二甲基氨基)-乙基、1(R,S)-氨基-丙基、1(R)-氨基-丙基、1(S)-氨基-丙基、1(R,S)-(甲基氨基)-丙基、1(R)-(甲基氨基)-丙基、1(S)-(甲基氨基)-丙基、1(R,S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R)-(二甲基氨基)-丙基、1(S)-(二甲基氨基)-丙基、1(R,S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基、1(R)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基或1(S)-(3,4-顺式-二羟基-环戊基氨基)-乙基。
本发明的另一实施方式(E)涉及选自A组、B组和C组的化合物，其中
A组
A是不被取代或任选被一个或两个选自R10、R12、R14和R16的基团取代的亚苯基，其中R10、R12、R14和R16独立地为氢或卤素；
X是卤素；
R1、R2、R5和R6是氢；
R3是氢、卤素、羟基、烷氧基或氨基；
R4是氢、-NR8R8’、-C(O)NR8R8’、-NR8C(O)OR8’、-NR8C(O)R8’、-CH2N(R25)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(NR25aR25b)、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(NO2))、-CH2NR25C(＝NH)(N(R25a)(CN))、-CH2NR25C(＝NH)(R25)、-CH2NR25C(NR25aR25b)＝CH(NO2)、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基或杂芳基；其中该R4烷基不被取代或任选被一个、两个或三个独立地选自-OR8、卤素、硝基、-S(O)mR9、任选被取代的杂环烷基、-NR8R8’、-NR8C(O)R8’、-NR8S(O)2R9、-NR8C(O)OR8’和芳基的基团取代；其中该R4环烷基不被取代或任选被一个或两个选自-OR8和-NR8R8’的基团取代；其中R4杂环烷基不被取代或任选被一个或两个独立地选自烷基和-C(O)OR8的基团取代；且其中该R4杂芳基任选被-NR8R8’取代；或
R3和R4和与它们连接的碳一起形成C(O)或C(＝NOH)；
m是0；
R7是卤素；
R8和R8’独立地选自氢、羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环烷基、杂芳基和环烷基；
其中该R8和R8’烷基独立地不被取代或任选被一个、两个或三个独立地选自羟基、-NR30R30’(其中R30和R30’独立地为氢、烷基或羟基烷基)、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环烷基、任选被取代的杂芳基、-C(O)NR33R33a(其中R33是氢或烷基，且R33a是烷基、烯基、炔基或环烷基)、任选被取代的芳氧基、-S(O)nR31(其中n是0，且R31是烷基)、羧基、烷氧基羰基和-NR32C(O)R32a(其中R32是氢或烷基，且R32a是烷基、烯基、烷氧基或环烷基)的基团取代；或其中该烷基不被取代或任选被一个、两个、三个、四个或五个卤素取代；
其中该R8和R8’杂芳基独立地不被取代或任选被一个或两个独立地选自氨基和烷基的基团取代；
其中该R8和R8’杂环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个或三个独立地选自烷基、烷氧基羰基、任选被取代的芳烷基、羟基、烷氧基和羟基烷基的基团取代；
其中该R8和R8’芳基独立地不被取代或任选被一个或两个独立地选自羟基、烷氧基、卤素、-NR32C(O)R32a(其中R32是氢或烷基，且R32a是烷基、烯基、烷氧基或环烷基)和-NR34SO2R34a(其中R34是氢或烷基，且R34a是烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基)的基团取代；且
其中该R8和R8’环烷基独立地不被取代或任选被一个、两个或三个独立地选自羟基、羟基烷基、烷氧基、羧基、-C(O)NR33R33a(其中R33是氢或烷基，且R33a是烷基、烯基、炔基或环烷基)和任选被取代的环烷基的基团取代；且
R9是烷基或芳基；
B组
A是噻吩-3,4-二基、苯并[d]异噁唑-5,6-二基、1H-吲唑-5,6-二基(任选在N1位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、苯并[d]噁唑-5,6-二基、苯并[d]噻唑-5,6-二基、1H-苯并[d]咪唑-5,6-二基(任选在N1位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5,6-二基(任选在N1位置上被R19取代，其中R19是烷基或烯基)、咪唑并[1,2-a]吡啶-6,7-二基、噌啉-6,7-二基、喹啉-6,7-二基、吡啶-3,4-二基、或1-环氧-吡啶-3,4-二基；其中A不被取代或任选被一个、两个或三个独立地选自R10、R12、R14、R16和R19的基团取代，其中R10、R12、R14和R16独立地为氢、烷基、卤素或氨基；且R19是氢或烷基；
X是卤素；
R1、R2、R5和R6是氢；
R3是氢或羟基；
R4是-NR8R8’、杂环烷基、杂芳基或烷基；其中该烷基任选被-NR8R8’取代，且其中该杂芳基任选被烷基取代；
R7是卤素；
R8是氢或烷基；且
R8’是氢、烷基或环烷基；其中该环烷基不被取代或任选被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团取代；
C组
A是
其中R10是氢或卤素；
R10a是氢或烷基；
Y1是＝CH-或＝N-；
X是卤素；
R1、R2、R5和R6是氢；
R3是氢或羟基；
R4是-NR8R8’、杂环烷基、杂芳基或烷基；其中该烷基任选被-NR8R8’取代，且其中该杂芳基任选被烷基取代；
R7是卤素；
R8是氢或烷基；且
R8’是氢、烷基或环烷基；其中该环烷基不被取代或任选被一个或两个独立地选自羟基和烷基的基团所取代。
本发明的一个实施方式提供药物组合物，其包含选自A组的式I的化合物、或其药物可接受盐或溶剂合物，和药物可接受载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一实施方式提供药物组合物，其包含选自B组的式I的化合物、或其药物可接受盐或溶剂合物，和药物可接受载体、赋形剂或稀释剂。具体而言，该化合物为式I(c)、I(d)、I(e)、I(f)、I(g)、I(h)、I(i)、I(j)、I(k)、I(m)、I(n)、I(o)、I(p)、I(q)、I(r)、I(s)、I(t)、I(u)、I(v)、I(w)、I(x)、I(cc)或I(dd)。
本发明的另一实施方式提供药物组合物，其包含选自C组的式I的化合物、或其药物可接受盐或溶剂合物，和药物可接受载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的另一实施方式提供药物组合物，其包含选自D组的式I的化合物、或其药物可接受盐或溶剂合物，和药物可接受载体、赋形剂或稀释剂。
在另一实施方式中，本发明在细胞中抑制MEK的方法，包括使细胞与选自A组的式I的化合物或其药物可接受盐或溶剂合物接触，或与包含治疗有效量的选自A组的式I的化合物和药物可接受载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物接触。
在另一实施方式中，本发明包括在细胞中抑制MEK的方法，包括使细胞与选自B组的式I的化合物或其药物可接受盐或溶剂合物接触，或与包含治疗有效量的选自B组的式I的化合物和药物可接受载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物接触。
在另一实施方式中，本发明包括在细胞中抑制MEK的方法，包括使细胞与选自C组的式I的化合物或其药物可接受盐或溶剂合物接触，或与包含治疗有效量的选自C组的式I的化合物和药物可接受载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物接触。
在另一实施方式中，本发明包括在细胞中抑制MEK的方法，包括使细胞与选自D组的式I的化合物或其药物可接受盐或溶剂合物接触，或与包含治疗有效量的选自D组的式I的化合物和药物可接受载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物接触。
本发明的另一实施方式提供了治疗增生性疾病的方法，该方法包括对患者施用式I的化合物或其药物可接受盐或溶剂合物，或施用包含治疗有效量的式I的化合物和药物可接受载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。在具体实施方式中，该疾病是癌症。更具体地，癌症选自恶性黑素瘤、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌和未分化甲状腺癌、及子宫内膜卵巢癌。
本领域普通技术人员会理解，可以使用某些结晶的蛋白质-配体络合物及其相应的x-射线结构配位(coordinate)揭示有助于理解本文所述的激酶的生物活性的新结构信息。上述蛋白质的关键结构特征，特别是配体结合位点的形状，也可用在设计或识别激酶的选择性调节子的方法中，和可用于解出具有类似特征的其它蛋白质的结构。以本发明的化合物作为其配体组分的这类蛋白质-配体络合物，是本发明的一个方面。
本领域普通技术人员还会认识到，这类合适的x-射线品质晶体可用作识别能够结合到激酶上并调节激酶活性的候选试剂的方法的一部分。这类方法以下列方面为特征：a)在合适的计算机程序中引入定义某构象的激酶的配体结合区域(例如通过由如上所述合适的x-射线品质晶体获得的x-射线结构配位定义)的信息，其中计算机程序创建了配体结合区域的三维结构的模型，b)在计算机程序中引入候选试剂的三维结构的模型，c)在配体结合区域的模型上叠加候选试剂的模型，和d)评定候选试剂模型是否在空间上与配体结合区域匹配。方面a-d不一定以上述顺序进行。这类方法可以进一步包括：用该三维结构模型进行合理药物设计，并结合计算机模拟选择潜在的候选试剂。
另外，本领域技术人员会认识到，这类方法可以进一步包括：在用于激酶调节的生物活性检测法中，使用如此确定的在空间上与配体结合区域匹配的候选试剂，并测定所述候选试剂是否在该检测法中调节激酶活性。这类方法还可以包括对患有可通过如上所述的激酶调节法治疗的症状的哺乳动物，施用被确定为调节激酶活性的候选试剂。
此外，本领域技术人员会认识到，本发明的化合物可用在评估受试试剂与包含激酶配体结合区域的分子或分子络合物结合的能力的方法中。这类方法以下列方面为特征：a)使用由合适的激酶x-射线品质晶体获得的结构配位创建激酶结合袋(binding pocket)的计算机模型，b)使用计算机算法进行受试试剂与结合袋的计算机模型之间的匹配操作，和c)分析匹配操作的结果以量化受试试剂与结合袋的计算机模型之间的联系。
代表性化合物
下面描述式I的代表性化合物。这些实例仅是示例性的而不以任何方式限制本发明的范围。本发明的化合物根据International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)、International Union of Biochemistry and Molecular Biology(IUBMB)、和Chemical Abstracts Service(CAS)商定的命名规则的系统应用来命名。使用ACD/Labs命名软件8.00版次,产品版本8.08产生名称。
表1
一般施用
在一个方面中，本发明提供了包含本发明的MEK抑制剂和药物可接受载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。在某些其它实施方式中，施用优选通过口服途径进行。本发明的化合物或其药物可接受盐在纯净形式或在适当的药物组合物中的施用，可以经由任何公认施用模式或起到类似作用的试剂进行。因此，施用可以例如是以固体、半固体、冻干粉末、或液体剂型，例如片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬明胶胶囊、粉剂、溶液、悬浮液、或气溶胶或类似物形式，优选以适合简单施用精确剂量的单位剂型，口服、经鼻、肠道外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部、经皮、叶鞘内、膀胱内、脑池内(intracistemally)或直肠内进行。
该组合物包括传统的药物载体或赋形剂和作为活性剂的本发明的化合物，并可以另外包括载体和辅助剂，等等。
辅助剂包括防腐剂、润湿剂、悬浮剂、甜味剂、调味品、香料、乳化剂和分配剂。可以通过各种抗菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、酚、山梨酸和类似物，确保防止微生物作用。包括等渗剂，例如糖、氯化钠和类似物也可能是理想的。可以使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶延长可注射药物形式的吸收。
如果需要，本发明的药物组合物也可以含有少量的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂和类似物，例如柠檬酸、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基甲苯，等等。
制剂的选择取决于各种因素，例如药物施用模式(例如，对于口服，片剂、丸剂或胶囊形式的制剂是优选的)和药物的生物利用率。最近，根据可通过提高表面积，即降低粒度来提高生物利用率的原理，尤其为表现出差生物利用率的药物开发药物制剂。例如，美国专利第4,107,288号描述了具有尺寸范围为10至1000纳米的颗粒的药物制剂，其中活性材料负载在大分子交联基质上。美国专利第5,145,684号描述了药物制剂的制造，其中将药物在表面改性剂存在下粉化成纳米粒子(平均粒度400纳米)，然后分散在液体介质中以产生表现出显著高的生物利用率的药物制剂。
适合肠道外注射的组合物可以包含生理可接受的无菌含水或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液，和用于重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或载剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇和类似物)、它们的合适混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯，例如油酸乙酯。可以例如通过使用涂料，例如卵磷脂，通过在分散体的情况下保持所需粒度、和通过使用表面活性剂，保持适当的流动性。
一个具体施用途径是口服，使用可根据要治疗的病状的严重程度调节的方便的每日剂量方案。
用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性常规赋形剂(或载体)，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，或(a)填料或填充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如纤维素衍生物、淀粉、藻酸盐(alignates)、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，(c)润湿剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、褐藻酸、交联羧甲基纤维素钠、络合硅酸盐、和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如十六烷基醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁和类似物，(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、或其混合物混合。在胶囊、片剂或丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。
上述固体剂型可以用包衣和外壳制备，例如肠溶衣和本领域中公知的其它包衣。它们可以含有镇静剂，并且也可以是以缓释方式在肠道的特定部分释放出活性化合物的组合物。可用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。活性化合物也可以是微囊化形式，如果适当，含有一种或多种上述赋形剂。
口服用的液体剂型包括药物可接受乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。这类剂型通过例如将本发明的化合物或其药物可接受盐和任选的药物辅助剂溶解、分散在载体，例如水、盐水、水性右旋糖、甘油、乙醇和类似物；稳定剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢化糠基醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯；或这些物质的混合物和类似物中，由此形成溶液或悬浮液。
悬浮液除了活性化合物外还含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶、或这些物质的混合物、和类似物。
直肠施用的组合物是，例如，可以通过将本发明的化合物与例如合适的无刺激赋形剂或载体，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合而制备的栓剂，其在普通温度下是固体但在体温下是液体并因此在合适的体腔内熔化并释放出其中的活性组分。
本发明的化合物的局部施用剂型包括油膏、粉剂、喷剂和吸入剂。将活性组分在无菌条件下与生理上可用的载体和任何防腐剂、缓冲剂或推进剂按需要混合。眼科制剂、眼药膏、粉剂和溶液也被认为在本发明的范围内。
可以使用压缩气体使本发明的化合物以气溶胶形式分散。适用于此用途的惰性气体是氮气、二氧化碳，等等。
通常，根据预期施用模式，药物可接受组合物含有大约1重量％至99重量％本发明的化合物或其药物可接受盐，和99重量％至1重量％合适的药物赋形剂。在一个实例中，该组合物含有大约5重量％至75重量％本发明的化合物或其药物可接受盐，其余部分是合适的药物赋形剂。
制备这类剂型的实际方法是已知的，或本领域技术人员是显而易见的；例如，参见Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990)。要施用的组合物在任何情况下都含有治疗有效量的本发明的化合物或其药物可接受盐，以根据本发明的教导治疗病状。
本发明的化合物或其药物可接受盐或水合物以治疗有效量施用，该治疗有效量随各种因素而变，包括所用特定化合物的活性、代谢稳定性和化合物的作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用模式和时间、排泄速率、药物组合、特定病状的严重程度、和进行治疗的主体。本发明的化合物可以以每天大约0.1至大约1000毫克的剂量水平施用于患者。对于体重大约70千克的正常成年人，每天每千克体重大约0.01至大约100毫克的剂量是一个例子。但是，所用具体剂量可以变化。例如，剂量可以取决于许多因素，包括患者的要求、要治疗的症状严重程度、和所用化合物的药物活性。对于特定患者，最佳剂量的确定是本领域普通技术人员公知的。
如果作为固定剂型配制，这类组合产品使用在上述剂量范围内的本发明的化合物和在其批准剂量范围内的其它药物活性剂。或者，当组合制剂不合适时，本发明的化合物也可以与公知的药物可接受剂相继使用。
下面在药物组合物实施例中描述了含有式I的化合物的代表性药物制剂。
效用
使用生物实施例1中所述的检测法测试本发明的某些化合物并经测定为MEK抑制剂。这类式I的化合物可用于治疗疾病，特别是癌症，其中MEK活性影响该疾病的病理学和/或症状学。例如，MEK活性影响其病理学和/或症状学的癌症包括恶性黑素瘤、结直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳头状甲状腺癌和未分化甲状腺癌、和子宫内膜卵巢癌、和类似癌症。
用于测量MEK活性及化合物对其的抑制的合适的体外检测法是本领域中已知的。例如，关于MEK 1和MEK 2的体外测量，参见WO 2006/061712。关于用于测量MEK活性的体外检测法的进一步细节，参见下文的生物实施例，实施例1。根据本文公开的实施例以及本领域中公开的内容，本领域普通技术人员可以测定本发明的化合物的抑制活性。
用于测量在癌症治疗中的体外效力的检测法是本领域中已知的。例如，对于结肠癌的细胞基检测法，参见WO 2006/061712，其经此引入本文以供参考。此外，在下文的生物实施例，实施例2和3中，描述了细胞基肿瘤模型。
癌症的合适的体内模型是本领域普通技术人员已知的(包括WO2006/061712)。对于结直肠癌、黑素瘤、乳腺癌和肺未分化癌的体内模型的进一步细节，参见下文的生物实施例4。
一般合成
本发明的化合物可以通过下述合成程序制造。用于制备这些化合物的原材料和试剂可获自商业供应商，例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wis.)或Bachem(Torrance,Calif.)，或通过本领域技术人员已知的方法按照如下参考文献中所列的程序制备：Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,卷1-17(John Wiley and Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,卷1-5和附录(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,卷1-40(John Wiley and Sons,1991),March’s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons,第4版)和Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。这些方案仅是可以合成本发明的化合物的一些方法的示例，参照本公开，本领域技术人员可以作出和将想起这些方案的各种修改。如果需要，该反应的原材料和中间体可以使用传统技术分离和提纯，包括但不限于，过滤、蒸馏、结晶、色谱法和类似方法。这类材料可以使用传统方式表征，包括物理常数和光谱数据。
除非另行指明，本文所述的反应在大气压和在大约-78℃至大约150℃，更优选大约0℃至大约125℃的温度范围，最优选在大约室温(或环境温度)，例如大约20℃下进行。除非另行指明(如在氢化的情况中)，所有反应均在氮气氛下进行。
可以通过本领域技术人员已知的技术制备前药。这些技术通常改变给定化合物中的适当官能团。这些改性的官能团通过常规操作或在体内使原始官能团再生。本发明的化合物的酰胺和酯可以根据常规方法制备。在T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series的卷14，和在Bioreversible Carriers in Drug Design,编辑Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，提供了前药的充分论述，两者均出于各种目的经此引入本文以供参考。
本发明的化合物或其药物可接受盐可以在其结构中具有不对称碳原子或季化氮原子。可以通过本文所述的合成法制备的式I的化合物，可以作为单一立体异构体、外消旋物、和作为对映体和非对映体的混合物存在。该化合物也可以作为几何异构体存在。所有这类单一立体异构体、外消旋物及其混合物、和几何异构体在本发明的范围内。一些本发明的化合物可以作为互变体存在。例如，当存在酮或醛时，该分子可以以烯醇形式存在；当存在酰胺时，该分子可以作为亚胺酸存在；且当存在烯胺时，该分子可以作为亚胺存在。所有这类互变体均在本发明的范围内。
本发明还包括式I的化合物的N-氧化物衍生物和被保护的衍生物。例如，当式I的化合物含有可氧化的氮原子时，氮原子可以通过本领域公知的方法转化成N-氧化物。当式I的化合物含有如羟基、羧基、硫醇的基团或含氮原子的任何基团时，这些基团可以用合适的“保护基团”或“保护性基团”保护。合适的保护性基团的全面名单可以在T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,Inc.1991中找到，其公开完全经此引入本文以供参考。式I的化合物的被保护的衍生物可以通过本领域中公知的方法制备。
单一立体异构体的制备和/或从立体异构体的外消旋混合物或非外消旋混合物中分离和离析的方法是本领域中公知的。例如，可以使用手性合成子或手性试剂制备光学活性(R)-和(S)-异构体，或使用传统技术解析。对映体(R-和S-异构体)可以通过本领域普通技术人员已知的方法解析，例如通过：可以通过例如结晶分离的非对映异构体盐或络合物的形成；可以通过例如结晶分离的非对映异构衍生物的形成，一种对映体与对映体特异性试剂的选择性反应，例如酶促氧化或还原，然后分离改性和未改性的对映体；或在手性环境中的气液相或液相色谱法，例如在手性载体上，例如含结合的手性配体的二氧化硅，或在手性溶剂存在下。要理解的是，在通过上述分离程序之一将所需对映体转化成另一化学实体的情况下，可能需要另外的步骤以释放出所需对映体形式。或者，通过使用光学活性的试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成法、或通过不对称转化法在对映体上转化成另一对映体，可以合成特定的对映体。对于富含特定对映体的对映体混合物，主要组分的对映体可以通过重结晶进一步富集(伴随着收率损失)。
此外，本发明的化合物可以以未溶剂化以及用药物可接受溶剂，例如水、醇和类似物溶剂化的形式存在。一般而言，对于本发明的目的，溶剂化形式被视为与未溶剂化形式相当。
制备本发明的化合物的化学方法是本领域技术人员已知的。
式II的中间体：
其中R7、X、R10、R12、R14和R16如发明内容中对A组所定义，其可以采用本领域普通技术人员已知的程序制备。特别参见(例如)US 7,019,033、WO 2002006213、WO 2003062191、WO 2003062189、WO 2002018319、WO 2001005392、WO 2000064856、WO 2001005392、WO 9901421、WO 2004056789、Davis,E.M.等人,Org.Process Res.&Dev.2005,9,843-6和Shapiro,N.等人,Synthetic Commun.2005,35,2265-9，它们经此引入本文以供参考。采用类似于上述参考文献中所述的程序制备下列中间体：3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸；2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-3,4-二氟苯甲酸；4-氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸；4,5-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸；和2-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-3,4-二氟苯甲酸。
式III(a)或III(b)的中间体：
其中R7、X、R10、R12和R14如发明内容中对B组所定义，其可以采用本领域普通技术人员已知的程序制备。特别是对于其中R14是氨基或烷基(特别是甲基)；R10是卤素(特别是氟)；R7是氢或卤素(特别是溴或氯)；X是卤素(特别是氯)；且R12是氢的式III(a)的化合物，参见例如WO 2006030610、US 2005049419和US2005/0054701，它们经此引入本文以供参考。采用类似于WO 2006030610、US 2005049419和US 2005/0054701中公开的方法，制备6-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-7-氟-3-甲基-1,2-苯并异噁唑-5-羧酸。
式IV(a)或IV(b)的中间体：
其中R7、X、R10、R12和R14如发明内容中对B组所定义，其可以采用本领域普通技术人员已知的程序制备。
式V(a)或V(b)的中间体：
其中R7、X、R10、R12、R14和R19如发明内容中对B组所定义，其可以采用本领域普通技术人员已知的程序制备。特别可以采用例如WO 2003101968和WO 2002083648制备V(a)的卤代前体，其内容经此引入本文以供参考。特别可以采用例如US2004192653、US2004180896、US2004176325制备V(b)的卤代前体，其内容经此引入本文以供参考。该卤代前体随即与适当的苯胺反应制得式V(a)和V(b)的中间体。
式VI(a)或VI(b)的中间体：
其中R7、X、R10、R12和R14如发明内容中对B组所定义，其可以采用本领域普通技术人员已知的程序制备。特别是对于VI(b)，参见例如WO 2000042022和WO 2001005390，它们经此引入本文以供参考。
式VII(a)或VII(b)的中间体：
其中R7、X、R10、R12和R14如发明内容中对B组所定义，其可以采用本领域普通技术人员已知的程序制备。对于中间体VII(b)，参见例如WO 2001005390和WO 2000042022，它们经此引入本文以供参考。
式VIII(a)或VIII(b)的中间体：
其中R7、X、R10、R12、R14和R19如发明内容中对B组所定义，其可以采用本领域普通技术人员已知的程序制备。特别是对于其中R10是卤素(特别是氟)、R12是氢、R14是氢且R19是氢或烷基(特别是甲基)或烯基(特别是烯丙基)的式VIII(b)的化合物，参见WO 05/023251、WO 2005009975和WO 2001005390，它们经此引入本文以供参考。特别是对于其中X是卤素(特别为氯或氟)或烷基(特别是甲基)、R7是卤素(特别是碘、溴或氯)或卤代烷氧基(特别是三氟甲氧基)、R10是卤素(特别为氟或氯)、R14是氢或烷基(特别是甲基)且R19是氢或烷基(特别是甲基)的式VIII(a)的化合物，参见例如US 2004/0116710、WO 03/077914、WO 03/077855、WO 00/42022、WO 2005009975和WO 2001005390，它们经此引入本文以供参考。使用US 2004/0116710、WO 03/077914、WO 03/077855、WO 00/42022、WO 2005009975和WO 2001005390中描述的类似程序制备下列中间体：5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸和4-氟-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸。
式IX的中间体：
其中R7、X、R10、R12、R14和R16如发明内容中对B组所定义，其可以采用本领域普通技术人员已知的程序制备。特别地，其中R10是氢或卤素(特别是氯或氟)；R12是氢；R14是氢、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R16是氢；X是卤素(特别是氯)；且R7是卤素(特别是溴)，参见例如WO 05/023759、US2005/0054701、US 2006030610、US 2005049419和US 2005049276，它们经此引入本文以供参考。采用与如WO 05/023759、以及US 2006030610和US2005/0054701中所述类似的程序制备下列中间体：7-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸和8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸。采用上述参考文献中所述的类似程序可以制备下列中间体：8-氟-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸和7-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸。
式X(a)和X(b)的中间体：
其中R7、X、R10、R12和R14如发明内容中对B组所定义，其可以采用本领域普通技术人员已知的程序制备。特别地，其中R10是氢、卤素(尤其是氯)、或烷基(尤其是甲基)，R12是氢且R14是氢、卤素(尤其是溴)，参见例如WO 06/045514，其经此引入本文以供参考。为了制备式X(b)的中间体，随后可以用如MCPBA或H2O2的试剂氧化X(a)的吡啶环中的氮。采用如WO 06/045514中公开的类似方法制备下列X(a)和X(b)中间体：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-羧酸和3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-羧酸1-氧化物。可以采用如WO 06/045514中公开的类似方法制备下列X(a)中间体：2-氟-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-羧酸和3-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]吡啶-4-羧酸。
式XI(a)的中间体：
其中R7、X、R10、R12和R14如发明内容中对B组所定义，其可以采用本领域普通技术人员已知的程序制备。特别地，其中R10是氢、R12是氢或卤素(特别是氯或氟)、R14是氨基或卤素(特别是氯)、X是卤素(特别是氯)且R7是卤素(特别是溴)，参见例如US 2005/0054701、US 200549419和US 2006030610，它们经此引入本文以供参考。可以用如MCPBA或H2O2.的试剂氧化XI(a)的吡啶环中的氮来制备式XI(b)的中间体。
式XII的中间体：
其中R7、X、R10、R12、R14和R16如发明内容中对B组所定义，其可以采用本领域普通技术人员已知的程序制备。特别参见例如WO 05/051302，其经此引入本文以供参考。可以采用如WO 05/051302中所公开的类似方法制备下列中间体：
8-氟-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-4-甲基噌啉-6-羧酸；
7-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-8-氟-4-甲基噌啉-6-羧酸；
7-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-8-氟-4-甲基噌啉-6-羧酸；和
7-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]噌啉-6-羧酸。
式XIII的中间体：
其中R7、X、R10、R10a和Y1如发明内容中对C组所定义，其可以采用本领域普通技术人员已知的程序制备，包括例如US 05/0256123、Wallace,E.M.等人,J.Med.Chem.2006,49,441-4、WO 2005000818和WO 2005051301(其中Y1是碳)中的程序，它们的内容经此引入本文以供参考。采用与US 05/0256123和WO 2005051301中所公开的类似的程序制备4-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-5-氟-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-羧酸。采用与US 2005256123中公开的类似的程序制备4-氯-1-甲基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸。可以采用上述参考文献中公开的方法制备下列中间体：
4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-羧酸；
4-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-羧酸；
4-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-1-甲基-6-氧-1,6-二氢吡啶-3-羧酸；
4-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-1-甲基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸；
4-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-5-氟-1-甲基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸；和4-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-1-甲基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸。
式XIV的中间体：
其中R7、X、R10和R14如发明内容中对B组所定义，其可以采用本领域普通技术人员已知的程序制备。特别参见例如WO 05/051302，其经此引入本文以供参考。
式XVI的中间体：
其中X和R7如发明内容中对B组的化合物所定义，其可以采用本领域普通技术人员已知的程序制备。特别参见例如WO 2001005390和WO 2000042022以获得可用于制备下列中间体的程序：5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1H-苯并三唑-6-羧酸；5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并三唑-6-羧酸；和4-氟-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1H-苯并三唑-6-羧酸。
式XVII的中间体：
其中X和R7如发明内容中对B组的化合物所定义，其可以采用本领域普通技术人员已知的程序制备。特别参见实施例29。
式XVIII(a)或XVIII(b)的中间体：
其中X、R7、R40和R40a如发明内容中对D组的化合物所定义，其可以采用本领域普通技术人员已知的程序制备。特别地，XVIII(a)和XVIII(b)的卤代前体：
分别可以采用与在Machon和Dlugosz Acta Poloniae Pharmaceutica 1983,40(1),1-6和von Angerer,Science of Synthesis 2004,16,379-572(英文综述)中所述的类似的程序制备。随即采用本领域普通技术人员已知的程序和本文中公开的合成方法，使该卤代前体与下式的化合物反应：
可以如上所述制备下列中间体：6-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2-氧-1,2-二氢嘧啶-5-羧酸和4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2-氧-1,2-二氢嘧啶-5-羧酸。
式XIX的中间体：
其中X和R7如发明内容中对C组的化合物所定义，其可以采用本领域普通技术人员已知的程序制备。特别参见US 2005049276。
式XX的中间体：
其中X和R7如发明内容中对C组的化合物所定义，其可以采用本领域普通技术人员已知的程序制备。特别参见US 2005049276。
可以按照合成方案1方便地合成在3-位上被取代的吖丁啶：
合成方案1
由通过表氯醇和二苯基甲基胺的反应(Chatterjee,Shym S.；Triggle,D.J.Chemical Communications(London)1968,2,93)容易地制备的N-二苯基甲基保护的吖丁啶-3-醇(1)开始。按照文献规程(Greene,T.W.,Wuts,P.G.Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley-Interscience)在吖丁啶上进行从Boc到CBZ的保护基交换，并随后氧化成其中P是CBz的吖丁啶酮(2)，这提供了可用于制备本发明化合物的中间体。
例如，式2的酮中间体可以根据合成方案2在3-位上广泛地官能化。
合成方案2
可以通过使中间体2与格氏试剂或式17的其它有机金属物质(如有机锂)反应，制备其中R4如发明内容中对A组、B组、C组或D组的化合物所定义的式(3)的中间体。或者，中间体2可以与如在Henry反应(Henry反应最近的例子：Luzzio,F.A.Tetrahedron 2001,57(6),915-945)中那样原位制备的式18的硝基烷烃阴离子反应，以产生(4)，其中R4’是氢或如发明内容中对A组、B组、C组或D组的化合物的R4所描述的任选被取代的烷基。或者，中间体2可以与式19的酮或醛阴离子以克来森型缩合方式反应以产生(5)，其中R4’是如发明内容中对A组、B组、C组或D组的化合物的R4所描述的任选被取代的烷基，且R4”是氢或R4’。此外，2可以与式20的维悌希试剂(其中R’和R”独立地为氢、烷基、烯基、芳基或杂芳基，且如发明内容中对A组、B组、C组或D组的化合物的R4所述，该烷基、烯基、芳基和杂芳基任选被取代)以制备式6的中间体，其也可以用作本发明化合物的前体。
按照合成方案3，式(6)的中间体(其中R’和R”是氢，且P是氮-保护基，如CBz或Boc)
合成方案3
可以进一步转化成相应的环氧化物(7)，并随后可以与合适的氮基或其它亲核试剂反应，以获得广范的吖丁啶-3-醇衍生物，如(8)，其中R8和R8’如发明内容中所定义。
在一些情况下，需要制备光学纯的化合物，其中吖丁啶含有一个或多个立构中心。许多通过解析技术和不对称合成制备光学纯的化合物的技术是本领域中公知的。在一种这样的情况下，可以使用不对称合成法，其中如合成方案4中所示，使式(2)的吖丁啶前体与R’不是氢的式21的中间体反应。
合成方案4
一种这类有用的方法利用了Evans噁唑烷酮法(Diastereoselective aldol condensation using a chiral oxazolidinone auxiliary.Gage,James R.；Evans,David A.Organic Syntheses 1990,68,83-91)。吖丁啶酮(2)与手性噁唑烷酮在碱(例如LDA)存在下的缩合，提供了具有非对映选择性的中间体噁唑烷酮(9)，其中P是氮保护基团，例如CBz或Boc。在过氧化氢水溶液中用氢氧化锂处理产生羧酸(10)，其可以经过库尔提斯重排提供手性噁唑烷酮(11)，其随后按需要进一步成为有用的中间体(12)。可以按需要使用进一步的保护基团操作和衍化法制备式I的化合物。
或者，可以按照合成方案5制备式(13)的中间体的外消旋混合物，其可用于制备R3是羟基且R4是杂环烷基(特别地，R4是N-保护的哌啶)的式I化合物。
合成方案5
在反应方案中，P1和P2是正交的氮保护基团。例如，P1是Boc且P2是CBz或P1是CBz且P2是Boc。该反应通过以下方式原位进行：处理22以产生尿酸化胺，并通过随后用酮处理，例如(2)按照Peter Beak的方法(Beak,Peter；Lee,Won Kooα-Lithioamine synthetic equivalents:syntheses of diastereoisomers from the Boc-piperidines.Journal of Organic Chemistry 1990,55(9),2578-80)。由此制成的外消旋物(13)可以如合成方案6中所示，用手性酸(例如容易获得的Mosher酸(14))官能化来解析。
合成方案6
所得非对映酯(15)可以通过色谱法分离，随后作为对映体纯的中间体(R)-(16)和(S)-(16)单独地进一步加工。
可以按照合成方案7通过使式II、III(a)、III(b)、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI(a)、VI(b)、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII、XIII、XIV、XVI、XVII、XVIII(a)、XVIII(b)、XIX或XX的中间体与中间体17反应来制备本发明的化合物：
合成方案7
在如DMF、THF或DCM的溶剂中，在如DIPEA、N-甲基吗啉、DMAP或三乙胺的碱的存在下，和任选在如PyBOP、HBTU或EDCI的偶合剂存在下进行该反应。
或者，式II、III(a)、III(b)、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI(a)、VI(b)、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII、XIII、XIV、XVI、XVII、XVIII(a)、XVIII(b)、XIX、或XX的中间体可以按照合成方案8转化成酰卤。
合成方案8
其中X2是卤素，如氯或氟，且所有基团如发明内容中对A组、B组、C组或D组的化合物所定义。在如二氧杂环己烷、THF或DCM的溶剂中，在如DIPEA、碳酸氢钠的碱存在下进行该反应。随后可以使式18的酰卤与式17的吖丁啶中间体反应以制备式I的化合物。
合成例
通常通过LC-MS识别下列化合物，和/或分离、并通过1H-NMR(最通常为400MHz)表征。使用下列设备中的至少一种进行液相色谱-质谱(LC-MS)分析：Hewlett-Packard Series 1100MSD、Agilent 1100Series LC/MSD(可获自Agilent Technologies Deutschland GmbH of Waldbronn Germany)或Waters8-Channel MUX System(可获自Waters Corporation of Milford,Massachusetts)。根据它们的观察质谱[MH+]或[MNa+]离子(阳性模式)或[MH-]离子(阴性模式)识别化合物。用Varian AS400Spectrometer(400MHz，可获自Varian GmbH,Darmstadt,Germany)获取化合物的1H-NMR数据。用于制备本发明的化合物的原材料和中间体可购得，或可以由本领域普通技术人员制备。
参考1
3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰氟
在0℃下在采用类似于US 7,019,033中所述的程序制备的3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(12克，30.5毫摩尔)在二氯甲烷(70毫升)中的搅拌混合物中，加入吡啶(2.5毫升，30.8毫摩尔)，随后逐滴加入氰尿酰氟(2.8毫升，33.6毫摩尔)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，随后升温至室温并搅拌2小时。用水稀释反应混合物，并用二氯甲烷(100毫升)萃取。水层用二氯甲烷(50毫升)萃取一次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在真空中浓缩，获得棕褐色固体状的粗产物。通过快速色谱法提纯粗产物(plug，25％在己烷中的乙酸乙酯)，获得米色固体状的3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰氟(11.8克，97％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.41(s,1H),7.80-7.81(m,1H),7.52(dd,1H),7.43-7.47(m,1H),6.96-7.03(m,1H),6.85-6.92(m,1H)。
参考2
2-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-3,4-二氟苯甲酸
将氨基化锂(0.39克，17.04毫摩尔)加入2,3,4-三氟苯甲酸(1克，5.68毫摩尔)和4-溴-2-氯苯胺(1.2克，5.68毫摩尔)在乙腈(10毫升)中的溶液中，反应物在60℃下搅拌1.5小时。混合物冷却至室温，随后冷却至0℃，用盐酸水溶液酸化。过滤收集所得沉淀物，并用冷水洗涤，在真空中干燥，获得米色固体状的2-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-3,4-二氟苯甲酸(1.92克，94％收率)。C13H7BrClF2NO2的MS(EI):363(MH+)。
使用相同或类似的合成技术，并在必要时用换成替代性反应物，制备2-[(4-碘-2-氟苯基)氨基]-3-氟苯甲酸。C13H8F2INO2的MS(EI):376(MH+)。
参考3
1-氧-5-氮杂螺[2.3]己烷-5-羧酸苯基甲酯
在室温下在吖丁啶-3-醇盐酸化物在四氢呋喃(90毫升)和水(10毫升)中的溶液中加入三乙胺(15毫升，0.106摩尔)，随后缓慢加入氯甲酸苄酯(8.0毫升，0.056摩尔)。反应混合物在室温下搅拌16小时，随后用水和乙酸乙酯分相。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并浓缩。通过快速色谱法(SiO2，25-50％在己烷中的乙酸乙酯)提纯残余物以获得透明无色油状的3-羟基吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(3.56克，33％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.36-7.31(m,5H),5.09(s,2H),4.64-4.57(m,1H),4.22(dd,2H),3.88(dd,2H),2.61(d,1H,J＝4.0Hz).MS(EI)for C11H13NO3:208(MH+)。
在室温下将戴斯马丁高价碘化物(10.7克，0.025摩尔)加入3-羟基吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(3.5克，0.0168摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中并搅拌5小时。反应混合物用1:1比率的饱和碳酸氢钠水溶液与1M硫代硫酸钠(200毫升)淬灭，随后用二氯甲烷分相。有机层在无水硫酸镁上干燥，并在真空中浓缩，无需进一步提纯即获得透明无色油状的3-氧代吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(3.43克，99％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.39-7.31(m,5H),5.17(s,2H),4.77(s,4H)。C11H11NO3的MS(EI):205(M+)。
将甲基三苯基溴化鏻(23.0克，0.0649摩尔)和叔丁醇钾(7.3克，0.0649摩尔)在二乙醚(140毫升)中的悬浮液在室温下搅拌20分钟，随后加热至35℃1小时。在该亮黄色反应混合物中缓慢加入3-氧代吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(3.33克，0.0162摩尔)在二乙醚(50毫升)中的稀释溶液。反应混合物在35℃下搅拌12小时，随后经C盐床过滤，并用乙醚冲洗。滤液用水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并浓缩。残余物通过快速色谱法(SiO2，5-10％在己烷中的乙酸乙酯)提纯，获得透明无色油状的3-亚甲基吖丁啶-1-羧基苯基甲酯(2.46克，75％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.27-7.22(m,5H),5.02(s,2H),4.93-4.90(m,2H),4.48-4.47(m,4H).MS(EI)for C12H13NO2:203(M+)。
在0℃下将3-氯过氧苯甲酸(12.5克，0.0726摩尔)加入3-亚甲基吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(2.46克，0.0121摩尔)在氯仿(100毫升)中的溶液中。使反应混合物经12小时升温至室温，随后用1M硫代硫酸钠/饱和碳酸氢钠水溶液(1:1)淬灭。分层，有机层在无水硫酸镁上干燥，随后浓缩。残余物通过快速色谱法(5-15％在己烷中的乙酸乙酯)提纯，获得透明无色油状的1-氧杂-5-氮杂螺[2.3]己烷-5-羧酸苯基甲酯(2.2克，83％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.37-7.29(m,5H),5.12(s,2H),4.35-4.26(m,4H),2.85(s,2H).MS(EI)for C12H13NO3:220(MH+)。
参考4
4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸
使用类似于US 2005256123中公开的程序制备4-氯-1-甲基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸。
在4-氯-1-甲基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(350毫克，1.855毫摩尔)和2-氟-4-碘苯胺(1.06克，4.453毫摩尔)在四氢呋喃(13.3毫升)中的溶液中鼓入氮气5分钟，随后缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，1.0M在THF中(7.4毫升)。在室温下，将反应混合物再搅拌4小时。该混合物用1N HCl淬灭，并在真空中浓缩。残余物在乙酸乙酯和1N HCl水溶液之间分相。水层用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸发，获得4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(939毫克，100％收率)。1H NMR(CDCl3):7.27(dd,1H),7.21(d,1H),6.54(t,1H),4.84(broad s,2H),2.09(s,1H),1.26(t,3H)；MS(EI)for C12H9N3O3FI:389(MH+)。
在二甲基甲酰胺(8.0毫升)存在下，将4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(939毫克，2.413毫摩尔)在二氯甲烷(60毫升)中的溶液冷却至0℃。随后加入丙二酰氯(1.26毫升，14.48毫摩尔)并在室温下搅拌1小时。将反应混合物蒸发，并在乙酸乙酯和1M氯化铵水溶液中分相。水层用乙酸乙酯萃取1次。合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥、过滤并在真空中浓缩，获得4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羰酰氯。该粗材料无需进一步提纯即用于下一步骤。C12H8N3O2ClFI的MS(EI):408(MH+)。
将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(1毫升)逐滴加入4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-羰酰氯在甲醇(15毫升)和苯(12毫升)中的溶液中，并在室温下搅拌15分钟。该反应混合物用乙酸淬灭并蒸发。残余物在乙酸乙酯和盐水之间分相。分离有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物在硅胶色谱柱(7:3己烷/乙酸乙酯)上提纯，获得4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(84.9毫克，8.7％收率)。1H NMR(CDCl3):7.49-7.56(m,3H),7.12(t,1H),6.13(d,1H),4.00(s,3H),3.83(s,3H)；MS(EI)for C13H11N3O3FI:404(MH+)。
将4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(84.9毫克，0.211毫摩尔)溶解在四氢呋喃(5毫升)、甲醇(2.5毫升)和水(2.5毫升)中。在室温下加入2M氢氧化锂水溶液(200微升)。10分钟后，将反应混合物加热至50℃30分钟，并在室温下继续搅拌16小时，在搅拌时蒸发溶剂。用2M盐酸水溶液将残余物酸化至pH 2，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层并在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，获得4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(54.0毫克，66％收率)。C12H9N3O3FI的MS(EI):390(MH+)。
参考5
2-(3-羟基-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯
在无水氮气下，将N,N,N',N'-四甲基乙烷-1,2-二胺(0.41毫升，2.7毫摩尔)加入哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(0.50克，2.7毫摩尔)在无水二乙醚(9.0毫升)中的溶液中，并将溶液冷却至-78℃。将(2-甲基丙基)锂(2.1毫升，环己烷中1.4M，3.0毫摩尔)分小份加入该溶液中。在该阴离子溶液中加入在无水醚(2.0毫升)中使用如参考3中所述程序制备的3-氧代吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(1.0克，5.4毫摩尔)，同时保持内部温度低于-60℃。使该溶液升温至室温并搅拌整夜。该反应用水淬灭，并在水和二乙醚之间分相。分层，水层用二乙醚萃取两次。将合并的有机层干燥(硫酸镁)、过滤并在真空中浓缩。色谱法(硅胶，3:1己烷/乙酸乙酯)获得0.13克(13％)的2-(3-羟基-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.31(m,5H),5.08(s,2H),4.05(d,1H),4.00(d,1H),3.84(d,2H),3.80(broad s,1H),3.55(broad s,1H),3.10(broad s,1H),1.92(m,1H),1.45-1.62(m,6H),1.43(s,9H)。C21H30N2O5的MS(EI):335(M-tBu),315(M-OtBu)。
实施例1
1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇
将使用类似于US 7,019,0333中的程序制备的4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(2.1克，5.3毫摩尔)放入DMF(10毫升)中，随后加入PyBOP(2.6克，5.3毫摩尔)，并使混合物在室温下搅拌超过15分钟。随后加入吖丁啶-3-醇盐酸盐(870毫克，8.0毫摩尔)和DIPEA(1.85毫升，11.2毫摩尔)，并使混合物在室温下再搅拌1小时。随后使该混合物用乙酸乙酯和0.5M的氢氧化钠水溶液分相。随后用水(3×)然后用盐水洗涤有机层，并在无水硫酸钠上干燥。过滤并浓缩，随后用乙酸乙酯:己烷(5:1)洗脱剂进行硅胶快速色谱法，得到无色无定形固体的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇(2.09克，87％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.47(s,1H),7.39(dd,1H),7.32(d,1H),7.13-7.09(m,1H),6.84-6.78(m,1H),6.63-6.57(m,1H),4.74-4.67(m,1H),4.43-4.39(m,2H),4.20-3.96(br d,2H),2.50(d,1H)。
使用相同或类似的合成技术，并在必要时换成替代性试剂，制备实施例1(a)-(e)中的化合物。
实施例1(a).1-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺。通过使3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸与N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)吖丁啶-3-胺反应制备标题化合物。采用类似于Abdel-Magid等人,Tetrahedron Letters 1990,31(39),5595中所述的程序以3-氧代吖丁啶-1-羧酸叔丁酯为原料制备该吖丁啶中间体，该原料本身如实施例3中所述制备。标题化合物：1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.56(s,1H),7.58(m,1H),7.38(d,1H),7.31(m,1H),7.16(m,1H),6.67(m,1H),4.16(m,1H),3.97(m,2H),3.77(m,1H),3.26(br s,4H),2.63(m,1H),2.42(br s,6H),1.99(br s,1H),1.74(br s,1H)。C22H24F3IN4O的MS(EI):545(MH+)。
实施例1(b).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)吖丁啶-3-胺1。通过使3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸与1-(吖丁啶-3-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺反应制备标题化合物。采用类似于Abdel-Magid等人,Tetrahedron Letters 1990,31(39),5595中所述的程序以3-氧代吖丁啶-1-羧酸叔丁酯为原料制备该吖丁啶中间体，该原料本身如实施例3中所述制备。标题化合物：1H NMR(400MHz,CD3OD):8.50(d,1H),7.94(t,1H),7.50-7.30(m,5H),7.07(q,1H),6.66-6.61(m,1H),4.52-4.48(m,2H),4.31(s,2H),4.23-4.18(m,1H),3.48-3.46(m,2H),3.17-3.13(m,2H),2.88(s,3H)；C24H22F3IN4O的MS(EI):567(MH+)。
实施例1(c).6-(吖丁啶-1-基羰基)-2,3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺：1H NMR(400MHz,CDCl3):8.57(s,1H),7.41-7.38(dd,1H),7.34-7.31(dt,1H),7.13-7.09(m,1H),6.83-6.77(m,1H),6.64-6.58(m,1H),4.27(b,2H),4.18(b,2H),2.38-2.30(p,2H)；C16H12F3IN3O的MS(EI):433(MH+)。
实施例1(d).[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]甲醇：1H NMR(400MHz,CDCl3):8.52(s,1H),7.41-7.38(dd,1H),7.34-7.31(dt,1H),7.15-7.11(m,1H),6.83-6.77(m,1H),6.64-6.58(m,1H),4.29-4.20(m,2H),4.09(b,1H),3.93(b,1H),3.82-3.81(d,2H),2.89-2.75(m,1H)；C17H14F3IN2O2的MS(EI):463(MH+)。
实施例1(e).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-羧酸：1H NMR(400MHz,CDCl3):7.79(b,2H),7.42-7.38(dd,1H),7.34-7.32(dt,1H),7.15-7.11(m,1H),6.89-6.83(m,1H),6.65-6.60(m,1H),4.46-4.29(m,4H),3.55-3.47(m,1H)；C17H12F3IN2O3的MS(EI):477(MH+)。
实施例2
N-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-N2,N2-二乙基甘氨酰胺
将使用类似于US 7,019,033中的程序制备的3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(200毫克，0.51毫摩尔)、PyBOP(256毫克，0.51毫摩尔)、市售吖丁啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(131毫克，0.77毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(180微升，1.02毫摩尔)在二甲基甲酰胺(3毫升)中的溶液在室温下搅拌15小时。反应混合物在5％氯化锂水溶液与乙酸乙酯之间分相。有机部分用20％的柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，获得棕色残余物，通过用30％在己烷中的乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱法将其提纯，获得无色油状的[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯(225毫克，80％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO):8.56(s,1H),7.60-7.55(m,2H),7.38(d,1H),7.30-7.26(m,1H),7.20-7.13(m,1H),6.71-6.66(m,1H),4.37-4.20(m,2H),4.18-4.06(m,1H),3.98-3.93(m,1H),3.82-3.75(m,1H),1.37(s,9H)。MS(EI)C21H21N3O3F3I:548(MH+)。
将[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯(113毫克，0.20毫摩尔)和三氟乙酸(500微升)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液在室温下搅拌1小时，随后在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分相。有机部分用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，获得无色残余物，通过用10％在二氯甲烷中的甲醇洗脱的柱色谱法将其提纯，获得白色泡沫状1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺(85毫克，95％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.53(s,1H),7.39(d,1H),7.32(d,1H),7.13-7.09(m,1H),6.84-6.77(m,1H),6.63-6.57(m,1H),4.46-4.39(m,2H),3.98-3.75(br m,4H)；C16H13F3IN3O的MS(EI):448(MH+)。
将1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺(100毫克，0.22毫摩尔)、PyBOP(131毫克，0.25毫摩尔)、N,N-二异丙基乙胺(80微升，0.44摩尔)和溴乙酸(35毫克，0.25毫摩尔)在二甲基甲酰胺(1毫升)中的溶液在室温下搅拌15小时。反应混合物在真空中浓缩，所得残余物通过用80％在己烷中的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法提纯，得到白色泡沫状2-溴-N-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]乙酰胺(102毫克，82％收率)。C18H14BrF3IN3O2的MS(EI):568。
将2-溴-N-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]乙酰胺(30毫克，0.05毫摩尔)和N,N-二乙胺(100微升，过量)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液在室温下搅拌15小时。反应混合物在真空中浓缩，并通过制备反相HPLC(含有0.1％TFA的CH3CN/H2O)提纯。分离的产品在真空中浓缩，得到白色固体状N-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-N2,N2-二乙基甘氨酰胺三氟乙酸盐(13.0毫克，38％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):9.36(br s,1H),9.25(d,1H),8.60(s,1H),7.60(d,1H),7.40(d,1H),7.33-7.27(m,1H),7.22-7.15(m,1H),6.73-6.66(m,1H),4.54-4.40(m,2H),4.25-4.20(m,1H),4.04-3.82(m,4H),3.17-3.12(m,4H),1.18-1.15(m,6H)；MS(EI)C22H24F3IN4O2:561(MH+)。
使用相同或类似的合成技术和/或换成替代性试剂，制备实施例2(a)-(n)的化合物。
实施例2(a).[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯：1H NMR(400MHz,CDCl3):8.52(br s,1H),7.40(dd,1H),7.33(dt,1H),7.13-7.07(m,1H),6.80(ddd,1H),6.61(ddd,1H),5.01-4.88(br,1H),4.55-4.37(br,4H),4.05(br d,1H),1.43(s,9H)；C21H21F3IN3O3S的MS(EI):548(MH+)。
实施例2(b).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺三氟乙酸盐：1H NMR(400MHz,CDCl3):8.53(s,1H),7.39(d,1H),7.32(d,1H),7.13-7.09(m,1H),6.84-6.77(m,1H),6.63-6.57(m,1H),4.46-4.39(m,2H),3.98-3.75(br m,4H)；C16H13F3IN3O的MS(EI):448(MH+)。
实施例2(c).N-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-2-甲基丙酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO):8.60(s,1H),8.38(d,1H),7.59(d,1H),7.38(d,1H),7.32-7.28(m,1H),7.18-7.13(m,1H),6.72-6.66(m,1H),4.45-4.35(m,1H),4.18-3.77(m,4H),2.36-2.28(m,1H),0.99(d,6H)；MS(EI)C20H19F3IN3O2:518(MH+)。
实施例2(d).N-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]甲酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO):8.69(d,1H),8.58(s,1H),8.02(s,1H),7.59(d,1H),7.39(d,1H),7.31-7.27(m,1H),7.19-7.13(m,1H),6.70-6.66(m,1H),4.55-4.46(m,1H),4.42-4.36(m,1H),4.20-4.16(m,1H),4.01-3.97(m,1H),3.82-3.79(m,1H)；MS(EI)C17H13F3IN3O2:476(MH+)。
实施例2(e).N-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-3,4-二羟基丁酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO):8.60(s,1H),8.47(d,1H),7.59(d,1H),7.39(d,1H),7.31-7.28(m,1H),7.20-7.14(m,1H),6.72-6.66(m,1H),4.45-4.35(m,2H),4.18-4.14(m,1H),4.00-3.92(m,1H),3.84-3.78(m,2H),3.31-3.18(m,2H),2.38-2.18(m,1H),2.09-2.03(m,1H)；MS(EI)C20H19F3IN3O4:550(MH+)。
实施例2(f).[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]氨基甲酸甲酯：1H NMR(400MHz,DMSO):8.58(s,1H),7.84(d,1H),7.59(d,1H),7.39(d,1H),7.35-7.27(m,1H),7.20-7.13(m,1H),6.71-6.66(m,1H),4.38-4.25(m,2H),4.17-4.12(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.83-3.78(m,1H),3.53(s,3H)；MS(EI)C18H15F3IN3O3:506(MH+)。
实施例2(g).N-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(400MHz,DMSO):8.64(s,1H),8.54(d,1H),7.60(d,1H),7.39(d,1H),7.32-7.29(m,1H),7.21-7.15(m,1H),6.72-6.66(m,1H),4.54-4.28(m,2H),4.19-4.15(m,1H),4.06-4.00(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.44-3.24(m,2H),3.16-2.92(m,6H),2.78(s,3H),2.62-2.50(m,2H)；MS(EI)C23H25F3IN5O2:588(MH+)。
实施例2(h).N-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-N,N-双(2-羟基乙基)甘氨酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(400MHz,DMSO):9.19(d,1H),7.60(d,1H),7.41(d,1H),7.31-7.27(m,1H),7.21-7.15(m,1H),6.73-6.66(m,1H),4.51-4.40(m,2H),4.23-4.18(m,1H),4.05-3.98(m,3H),3.86-3.82(m,1H),3.75-3.69(m,3H),3.32(br s,4H)；C22H24F3IN4O4:593(MH+)。
实施例2(i).N-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-2-哌啶-1-基乙酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(400MHz,DMSO):9.20(d,1H),7.60(d,1H),7.41(d,1H),7.31-7.27(m,1H),7.21-7.15(m,1H),6.73-6.66(m,1H),4.52-4.40(m,2H),4.24-4.18(m,1H),4.05-4.00(m,1H),3.87-3.80(m,3H),3.40-3.32(m,2H),3.00-2.91(m,2H),1.82-1.66(m,6H)；MS(EI)C23H24F3IN4O2:573(MH+)。
实施例2(j).N-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-N3-(2-羟基乙基)-N3-甲基-β-丙氨酰胺盐酸盐：H NMR(400MHz,DMSO):9.36(br s,1H),8.86(d,1H),8.60(s,1H),7.59(d,1H),7.39(d,1H),7.32-7.26(m,1H),7.21-7.14(m,1H),6.72-6.66(m,1H),5.35-5.33(m,1H),4.48-4.37(m,2H),4.20-4.15(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.84-3.79(m,1H),3.74-3.68(m,2H),3.42-3.06(m,4H),2.75(s,3H),2.65-2.60(m,2H)；MS(EI)C22H24F3IN4O3:577(MH+)。
实施例2(k).N-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-N3,N3-双(2-羟基乙基)-β-丙氨酰胺盐酸盐：1H NMR(400MHz,DMSO):9.39(br s,1H),8.91(d,1H),8.61(s,1H),7.59(d,1H),7.39(d,1H),7.31-7.27(m,1H),7.21-7.14(m,1H),6.72-6.66(m,1H),5.31(br s,2H),4.46-4.36(m,2H),4.20-4.15(m,1H),4.02-3.97(m,1H),3.85-3.72(m,5H),3.30-3.17(m,4H),2.68-2.63(m,2H)；MS(EI)C23H26F3IN4O4:607(MH+)。
实施例2(m).N-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]-N2-甲基甘氨酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(400MHz,DMSO):9.09(d,1H),8.69(br s,2H),8.60(s,1H),7.60(d,1H),7.39(d,1H),7.31-7.27(m,1H),7.22-7.15(m,1H),6.73-6.66(m,1H),4.54-4.41(m,2H),4.25-4.19(m,1H),3.99-3.96(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.72-3.67(m,2H),2.58-2.54(m,3H)；MS(EI)C19H18F3IN4O2:519(MH+)。
实施例2(n).N-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]甘氨酰胺三氟乙酸盐：1H NMR(400MHz,DMSO):8.59(s,1H),8.46(br s,1H),7.59(d,1H),7.39(d,1H),7.32-7.28(m,1H),7.20-7.13(m,1H),6.72-6.66(m,1H),4.49(br s,1H),4.40-4.35(m,1H),4.18-4.13(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.86-3.81(m,1H),3.07(s,2H)；MS(EI)C18H16F3IN4O2:505(MH+)。
实施例3
1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(吗啉-4-基甲基)吖丁啶-3-醇
将3-吖丁啶醇盐酸盐(10克，91毫摩尔)、二碳酸二叔丁酯(18.8克，86.3毫摩尔)和碳酸氢钠(15.3克，182毫摩尔)在二氧杂环已烷:水(400毫升，1:1)中的混合物在室温下搅拌15小时。在真空中除去有机部分，含水部分用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机部分用5％HCl水溶液、水、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，无需进一步提纯即可获得无色油状的12.8克，74毫摩尔(81％)的3-羟基吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO):5.62(d,1H),4.40-4.33(m,1H),4.02-3.95(m,2H),3.62-3.54(m,2H),1.37(s,9H)。C8H15NO3的GC/MS:173。
将乙二酰氯(545微升，6.36毫摩尔)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液冷却至-78℃。保持内部温度为-78℃的同时，逐滴加入DMSO(903微升，12.7毫摩尔)，随后3-羟基吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(1克，5.78毫摩尔，在30毫升二氯甲烷中)，最后三乙胺(3.25毫升，23.1毫摩尔，在20毫升二氯甲烷中)。使该混合物升温至室温，并搅拌15小时。反应混合物用水稀释，并分相，有机部分用水洗涤两次。合并的含水部分用二氯甲烷萃取一次。合并的有机部分用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，获得黄色油，其通过柱色谱法提纯。用30％在己烷中的乙酸乙酯洗脱，分离的产品在真空中浓缩，获得无色油状的893毫克，5.20毫摩尔(90％)的3-氧代吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯，其在静置时固化。1H NMR(400MHz,DMSO):4.67(s,4H),1.42(s,9H)。C8H13NO3的GC/MS:171。
将叔丁醇钾(15.5克，137毫摩尔)和溴化甲基三苯基膦(49克，137毫摩尔)在二乙醚(300毫升)中的混合物在室温下搅拌1小时。随后加入3-氧代吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(10克，58毫摩尔，在100毫升二乙醚中)。该混合物在35℃下搅拌2小时，随后冷却至室温。混合物经C盐垫过滤，用二乙醚洗涤。滤液用水分相，并用水、盐水洗涤两次，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，获得橙色油，通过柱色谱法将其提纯。用10％在己烷中的乙酸乙酯洗脱，分离的产物在真空中浓缩，获得9.80克、58毫摩尔(100％)的无色油状3-亚甲基吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO):5.05-4.85(m,2H),4.95-4.63(m,4H),1.45(s,9H)。C9H15NO2的GC-MS:169。
在3-亚甲基吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(2.96克，17.5毫摩尔)在氯仿(180毫升)中的溶液中，加入3-氯过氧苯甲酸(77％，13.9克，62.0毫摩尔)，将所得混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用10％硫代硫酸钠和饱和碳酸氢钠溶液的1:1混合物(150毫升)淬灭。分离有机部分，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，获得油状残余物，其随后通过快速色谱法(15-50％乙酸乙酯-己烷)提纯，获得1-氧杂-5-氮杂螺[2.3]己烷-5-羧酸-1,1-二甲基乙酯(1.65克，51％)，C9H15NO3的GC-MS:185。
将1-氧杂-5-氮杂螺[2.3]己烷-5-羧酸-1,1-二甲基乙酯(51毫克，0.28毫摩尔)加入THF(1毫升)中，随后加入吗啉(123微升，1.4毫摩尔)，将混合物在室温下搅拌1小时。随后将该溶液浓缩，残余物用乙酸乙酯和水分相。有机层用水，随后用盐水洗涤一次，有机层在无水硫酸钠上干燥。过滤并浓缩，产生无色油，其通过硅胶快速色谱法使用乙酸乙酯/10％在二氯甲烷中的甲醇作为洗脱剂提纯。将合并的纯净部分浓缩，残余物用纯TFA(1毫升)处理5分钟，随后浓缩。将残余物加入甲醇(2毫升)中，并通过加入Biorad AG-1X氢氧化物型树脂碱化至pH>10。过滤并浓缩，获得无色油状的3-(吗啉-4-基甲基)吖丁啶-3-醇(11.6毫克，24％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):3.69-3.66(m,4H),3.55(d,2H),3.49(d,2H),2.66(s,2H),2.57-2.55(m,4H)。
将3-(吗啉-4-基甲基)吖丁啶-3-醇(11.6毫克，0.07毫摩尔)加入DMF(1毫升)中，随后加入DIPEA(35微升，0.21毫摩尔)和使用类似于参考1中所述的程序制备的3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰氟(28毫克，0.07毫摩尔)，将混合物在室温下搅拌30分钟。溶液随后在真空中浓缩，残余物通过制备反相HPLC提纯。将合并部分冻干，获得无色无定形固体状的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(吗啉-4-基甲基)吖丁啶-3-醇三氟乙酸盐(6.3毫克)。1H NMR(400MHz,CD3OD):7.48(d,1H),7.36(d,1H),7.33-7.29(m,1H),7.08-7.02(m,1H),6.65-6.60(m,1H),4.39(br d,1H),4.24-4.18(br,2H),4.08-3.96(br m,3H),3.80(br s,2H),3.51(d,2H),3.40(br s,2H),3.24(br s,2H)。
使用相同或类似的合成技术，并在必要时换成替代性试剂，制备下列化合物。
实施例3(a).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)吖丁啶-3-醇：C21H21F3IN3O2的MS(EI):532(MH+)。
实施例3(b).1-{[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]甲基}哌啶-4-醇：C22H23F3IN3O3的MS(EI):562(MH+)。
实施例3(c).3-{[双(2-羟基乙基)氨基]甲基}-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇：C21H23F3IN3O4的MS(EI):566(MH+)。
实施例3(d).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吖丁啶-3-醇：C22H24F3IN4O2的MS(EI):561(MH+)。
实施例3(e).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]吖丁啶-3-醇：C23H26F3IN4O2的MS(EI):575(MH+)。
实施例3(f).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇：C23H26F3IN4O2的MS(EI):575(MH+)。
实施例3(g).3-(1,4'-二哌啶-1'-基甲基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇：C27H32F3IN3O2的MS(EI):629(MH+)。
实施例3(h).3-({4-[2-(二乙基氨基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇：C27H35F3IN3O2的MS(EI):647(MH+)。
实施例3(i).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇：C20H21F3IN3O3的MS(EI):536(MH+)。
实施例3(j).3-(吖丁啶-1-基甲基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇：C20H19F3IN3O2的MS(EI):518(MH+)。
实施例3(k).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1-甲基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇：C20H21F3IN3O2的MS(EI):520(MH+)。
实施例3(m).3-(氨基甲基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇：C17H15F3IN3O2的MS(EI):478(MH+)。
实施例3(n).N-{[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]甲基}乙酰胺：C19H17F3IN3O3的MS(EI):520(MH+)。
实施例3(o).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1,1-二甲基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇：C21H23F3IN3O4的MS(EI):534(MH+)。
实施例3(q).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(羟基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇：1H NMR(400MHz,d4-MeOH):7.45(2d,1H),7.35(m,1H),7.28(m,1H),7.03(m,1H),6.63(m,1H),4.32(d,1H),4.05(dd,2H),3.85(d,1H),3.00(s,2H)；C17H15F3IN3O3的MS(EI):494(MH+)。
实施例3(r).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(甲基氧基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d4-MeOH):7.45(2d,1H),7.35(m,1H),7.27(m,1H),7.04(m,1H),6.62(m,1H),4.26(d,1H),4.08(d,1H),4.00(d,1H),3.84(d,1H),3.30(s,3H),3.00(d,2H)；C18H17F3IN3O3的MS(EI):508(MH+)。
实施例3(s).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(乙基氧基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇：1H NMR(400MHz,d4-MeOH):7.45(2d,1H),7.34(m,1H),7.26(m,1H),7.03(m,1H),6.63(m,1H),4.26(d,1H),4.12(d,1H),4.00(d,1H),3.84(d,1H),3.61(dd,2H),3.00(s,2H),1.06(t,3H)；C19H19F3IN3O3的MS(EI):522(MH+)。
实施例3(t).1-{[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]甲基}胍乙酸盐：1H NMR(400MHz,d4-MeOH):7.46(2d,1H),7.36(m,1H),7.30(m,1H),7.04(m,1H),6.62(m,1H),4.18(d,1H),4.08(d,1H),4.02(d,1H),3.88(1H),3.40(s,2H)；MS(EI)for C18H17F3IN5O2:520(MH+)。
实施例3(u).N-{[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]甲基}苯甲脒盐酸盐：1H NMR(400MHz,d4-MeOH):7.70(d,3H),7.58(m,2H),7.46(dd,1H),7.36(m,1H),7.31(m,1H),7.04(m,1H),6.62(m,1H),4.28(m,1H),4.15(m,2H),3.96(m,1H),3.78(s,2H)；C24H20F3IN4O2的MS(EI):581(MH+)。
实施例3(v).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇盐酸盐：1H NMR(400MHz,d4-MeOH):8.48(s,2H),7.46(2d,1H),7.36(m,1H),7.28(m,1H),7.04(m,1H),6.85(t,1H),6.61(m,1H),4.24(d,1H),4.06(t,2H),3.87(d,1H),3.75(d,2H)；C21H17F3IN5O2的MS(EI):556(MH+)。
实施例3(w).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(吡啶-2-基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇盐酸盐:1H NMR(400MHz,d4-MeOH):7.87(dd,1H),7.85(dd,1H),7.46(2d,1H),7.36(m,2H),7.06(m,2H),6.89(m,1H),6.61(m,1H),4.53(d,2H),4.46(m,1H),4.28(m,1H),4.16(m,1H),3.96(m,1H)；C22H18F3IN4O2的MS(EI):555(MH+)。
实施例3(x).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(乙基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.61(s,2H),7.59(d,1H),7.40(d,1H),7.36-7.33(m,1H),7.23-7.18(m,1H),6.71(s,2H),4.31-4.26(m,1H),4.13-4.05(m,2H),3.88-3.84(m,1H),3.21(br m,2H),2.97-2.90(m,2H),1.19(t,3H)。C19H19F3IN3O2的MS(EI):506(MH+)。
实施例3(y).3-[(环丙基氨基)甲基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.99(br s,2H),8.60(s,1H),7.58(d,1H),7.39(d,1H),7.36-7.33(m,1H),7.23-7.16(m,1H),6.72(s,2H),4.34-4.29(m,1H),4.14-4.04(m,2H),3.88-3.84(m,1H),2.70-2.64(m,1H),0.89(br s,2H),0.74-0.69(br s,2H)。C20H19F3IN3O2的MS(EI):518(MH+)。
实施例3(z).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2,2,2-三氟乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.60(s,1H),7.58(d,1H),7.38(d,1H),7.35-7.30(m,1H),7.22-7.17(m,1H),6.72-6.67(m,1H),4.25-4.19(m,1H),4.07-3.98(m,2H),3.86-3.77(m,2H),3.19-3.09(m,2H)。C19H16F6IN3O2的MS(EI):560(MH+)。
实施例3(aa).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.55(s,1H),8.04(s,1H),7.66(s,1H),7.58(d,1H),7.39(d,1H),7.34-7.29(m,1H),7.22-7.15(m,1H),6.72-6.66(m,1H),6.29(s,1H),4.64(s,2H),4.29-4.25(m,1H),4.13-4.09(m,1H),4.00-3.96(m,1H),3.77-3.73(m,1H),3.16(d,1H)。C19H15F3IN5O2的MS(EI):530(MH+)。
实施例3(bb).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2,2-二甲基丙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.61(s,1H),8.30(s,2H),7.59(d,1H),7.39(d,1H),7.36-7.17(m,4H),6.77-6.66(m,4H),4.35-4.30(m,1H),4.16-4.08(m,2H),3.92-3.87(m,1H),3.31-3.27(m,2H),2.78-2.74(m,2H),1.76(s,4H),0.99(s,9H)。C22H25F3IN3O2的MS(EI):548(MH+).
实施例3(cc).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.48(s,1H),7.39(dd,1H),7.31-7.34(m,1H),7.08(dd,5H),6.77-6.83(m,1H),6.58-6.63(m,1H),4.20(br s,1H),4.01(d,1H),2.87(t,4H),2.75(t,4H),2.5(br s,2H),2.33(s,3H),2.08(s,2H)。C26H25F3IN3O2的MS(EI):594(M-H)。
实施例3(dd).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.48(s,1H),7.40(dd,1H),7.32-7.34(m,1H),7.15-7.22(m,4H),7.10-7.14(m,1H),6.77-6.83(m,1H),6.58-6.64(m,1H),4.22(br s,1H),4.04(d,1H),3.57-3.63(m,1H),3.17(dd,2H),2.94(s,2H),2.75(dd,2H),2.48(br s,4H),2.08(s,2H)。C26H23F3IN3O2的MS(EI):592(M-H)。
实施例3(ee).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.46(dd,1H),7.33-7.37(m,1H),7.26-7.31(m,1H),7.00-7.08(m,1H),6.58-6.65(m,1H),4.2(t,1H),3.86-4.06(m,4H),2.92-3.10(m,3H),2.00-2.10(m,1H),1.91-1.97(m,3H),1.66-1.78(m,2H),1.52-1.61(m,1H),1.32-1.44(m,1H)。C22H23F3IN3O3的MS(EI):560(M-H)。
实施例3(ff).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1,2-二甲基丙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸盐1H NMR(400MHz,CD3OD):7.45(dd,1H),7.33-7.37(m,1H),7.26-7.31(m,1H),7.01-7.08(m,1H),6.59-6.64(m,1H),4.14-4.22(m,1H),3.98-4.06(m,2H),3.84-3.90(m,1H),2.86-3.20(m,2H),2.65(br s,1H),1.92(s,2H),1.76-1.86(m,1H),1.06(d,3H),0.91(dd,6H)。C22H25F3I N3O2的MS(EI):546(M-H)。
实施例3(gg).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[1-甲基-2-(甲基氧基)乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.55(dd,1H),7.33-7.36(m,1H),7.26-7.31(m,1H),7.01-7.09(m,1H),6.59-6.65(m,1H),4.14-4.22(m,1H),3.96-4.06(m,2H),3.85-3.92(m,1H),3.40-3.48(m,1H),3.34(s,3H),2.90-3.15(m,3H),1.94(s,3H),1.11(d,3H)。C21H23F3IN3O3的MS(EI):548(M-H)。
实施例3(hh).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1-乙基丙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.45(dd,1H),7.33-7.36(m,1H),7.26-7.31(m,1H),7.01-7.09(m,1H),6.58-6.65(m,1H),4.15-4.20(m,1H),3.99-4.06(m,2H),3.86-3.91(m,1H),2.94(s,2H),2.55-2.63(m,1H),1.92(s,2H),1.48-1.58(m,4H),0.92(t,6H)。C22H25F3IN3O2的MS(EI):546(M-H)。
实施例3(ii).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1H-咪唑-1-基甲基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz、CD3OD):1H NMR(400MHz,CD3OD):7.67(br s,1H),7.48(m,1H),7.36(m,1H),6.91(br s,1H),6.63(m,1H),4.25(s,2H),4.22(m,1H),4.02(m,2H),3.82(m,1H)。C20H16F3IN4O2的MS(EI):529(MH+)。
实施例3(jj).3-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.47(m,1H),7.36(m,1H),7.31(m,1H),7.05(m,1H),6.62(m,1H),4.30(m,1H),4.24(m,2H),3.99(m,1H),3.66(m,2H),2.91(d,2H),1.08(m,1H),0.71(m,2H),0.40(m,2H)。C21H21F3IN3O2的MS(EI):532(MH+)。
实施例3(kk).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(苯基甲基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇盐酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.47(m,5H),7.43(m,1H),7.35(m,1H),7.27(m,1H),7.04(m,1H),6.61(m,1H),4.24(m,3H),4.08(m,2H),3.96(m,1H)。C24H21F3IN3O2的MS(EI):568(MH+)。
实施例3(mm).3-[(丁基氨基)甲基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.56(s,1H),7.57(dd,1H),7.36(d,1H),7.31(t,1H),7.17(q,1H),6.67(dt,1H),4.04(d,1H),3.88(q,2H),3.69(d,1H),2.59(s,2H),1.90(s,2H),1.22-1.33(m,4H),0.84(t,3H)；C21H23F3IN3O2的MS(EI):534(MH+)。
实施例3(nn).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.59(s,1H),7.57(dd,1H),7.36(d,1H),7.31(t,1H),7.17(q,1H),6.68(dt,1H),4.02(t,1H),3.89(q,2H),3.69(d,1H),2.98(s,1H),2.67-2.76(m,1H),2.62(s,1H),2.39-2.45(m,1H),2.29(s,1H),1.97-2.13(m,2H),1.69(s,1H),1.54(s,3H),0.97(t,3H)；C24H28F3IN4O2的MS(EI):589(MH+)。
实施例3(oo).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.57(s,1H),7.57(dd,1H),7.37(d,1H),7.32(t,1H),7.18(q,1H),6.68(dt,1H),4.06(d,1H),3.87(d,2H),3.70(d,1H),3.42(t,2H),2.65(s,2H),2.56(dt,2H)。1.91(s,2H)；C19H19F3IN3O3的MS(EI):522(MH+)。
实施例3(pp).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.58(s,1H),7.57(dd,1H),7.36(d,1H),7.31(t,1H),7.17(q,1H),6.68(dt,1H),4.02(d,1H),3.87(t,2H),3.70(d,1H),2.62(s,1H),2.54(t,1H),2.23(t,1H),2.09(s,4H),7.85(s,6H)；C21H24F3IN4O2的MS(EI):549(MH+)。
实施例3(qq).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.58(s,1H),7.57(dt,1H),7.36(d,1H),7.31(t,1H),7.17(q,1H),6.68(dt,1H),4.04(d,1H),3.89(d,2H),3.79(d,1H),2.88-2.92(m,1H),2.61(s,2H),2.15(s,3H),1.93-2.04(m,2H),1.75-1.83(m,3H),1.54-1.70(m,3H),1.20-1.37(m,2H)；C24H28F3IN4O2的MS(EI):589(MH+)。
实施例3(rr).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(四氢呋喃2-基甲基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.58(s,1H),7.57(dd,1H),7.37(d,1H),7.31(t,1H),7.14(q,1H),6.68(dt,1H),5.75(s,1H),4.03(t,1H),3.87(t,2H),3.76(q,1H),3.68(q,2H),3.54-3.58(m,1H),2.63(s,2H),1.91(s,2H),1.71-1.87(m,3H),1.40-1.48(m,1H)；C22H23F3IN3O3的MS(EI):562(MH+)。
实施例3(ss).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.58(s,1H),7.57(dd,1H),7.36(d,1H),7.31(t,1H),7.17(q,1H),6.68(dt,1H),4.04(d,1H),3.89(d,2H),3.69(d,1H),2.60(s,1H),2.34-2.37(m,4H),1.86(s,8H),1.64(s,2H),1.46-1.53(m,1H)；C24H28F3IN4O2的MS(EI):589(MH+)。
实施例3(tt).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[2-(甲基氧基)乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.57(s,1H),7.57(dd,1H),7.37(d,1H),7.31(t,1H),7.17(q,1H),6.68(dt,1H),4.03(d,1H),3.86(d,2H),3.70(d,1H),3.21(s,3H),2.63(s,4H),1.88(s,2H)；C20H21F3IN3O3的MS(EI):536(MH+)。
实施例3(uu).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.58(s,1H),7.57(d,1H),7.37(d,1H),7.31(t,1H),7.17(q,1H),6.68(t,1H),4.03(d,1H),3.89(t,2H),3.69(d,1H),2.68(d,2H),2.57(s,1H),2.34(d,2H),1.88(s,4H),1.73(t,2H),1.57(d,2H),1.23(s,1H),1.05(q,2H)；C24H28F3IN4O3的MS(EI):589(MH+)。
实施例3(vv).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[4-(二甲基氨基)丁基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):7.57(dd,1H),7.36(d,1H),7.31(t,1H),7.18(q,1H),6.68(dt,1H),4.03(t,2H),3.88(t,2H),3.70(d,1H),3.08(s,1H),2.60(s,1H),2.44-2.47(m,2H),2.28-2.33(m,1H),2.07-2.16(m,6H),1.29-1.35(m,4H)；C23H28F3IN4O2的MS(EI):577(MH+)。
实施例3(ww).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-呋喃2-基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.58(s,1H),7.57(d,1H),7.49(s,1H),7.36(d,1H),7.31(t,1H),7.17(q,1H),6.68(t,1H),6.33(s,1H),6.08(s,1H),5.72(s,1H),4.04(d,1H),3.87(d,2H),3.70(d,1H),2.74(d,2H),2.69(d,2H),2.64(s,2H)；C23H21F3IN3O3的MS(EI):572(MH+)。
实施例3(xx).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-乙基丁基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.58(s,1H),7.56(dd,1H),7.36(d,1H),7.31(t,1H),7.17(q,1H),6.67(dt,1H),4.03(d,1H),3.90(d,2H),3.69(d,1H),2.58(s,2H),2.37(d,2H),1.17-1.27(m,5H),0.78(t,6H)；C23H27F3IN3O2的MS(EI):562(MH+)。
实施例3(yy).[3-({[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]甲基}氨基)丙基]氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.58(s,1H),7.57(d,1H),7.30-7.38(m,3H),7.17(q,1H),6.82(t,1H),6.68(dt,1H),4.07(d,1H),3.89(d,2H),3.70(d,1H),3.36(s,2H),2.93(q,2H),2.61(s,2H),1.46(t,2H),1.36(s,9H)；C25H30F3IN4O4的MS(EI):635(MH+)。
实施例3(zz).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(吡咯烷-2-基甲基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.53(s,1H),7.58(dd,1H),7.37(d,1H),7.33(d,1H),7.18(q,1H),6.67(dt,1H),6.25(s,1H),4.07(d,1H),3.96(q,2H),3.78(s,3H),3.34(s,6H),1.73(s,1H),1.35-1.39(m,1H)；C22H24F3IN4O2的MS(EI):561(MH+)。
实施例3(aaa).1,1-二甲基乙基4-[({[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]甲基}氨基)甲基]哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.56(s,1H),7.56(dd,1H),7.36(d,1H),7.30(t,1H),7.17(q,1H),6.68(dt,1H),4.03(d,1H),3.88(t,4H),3.69(d,1H),2.58(s,2H),2.35(d,2H),1.60(d,2H),1.47(s,1H),1.39(s,10H),0.90(q,2H)；C28H34F3IN4O4的MS(EI):675(MH+)。
实施例3(bbb).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(2-羟基苯基)甲基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.56(s,1H),7.54(dd,1H),7.35(d,1H),7.30(t,1H),7.17(q,1H),7.05(t,2H),6.64-6.72(m,3H),4.07(d,1H),3.90(t,2H),3.78(s,2H),3.72(d,1H),2.65(s,2H)；C24H21F3IN3O3的MS(EI):584(MH+)。
实施例3(ccc).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(3-羟基苯基)甲基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.58(s,1H),7.56(d,1H),7.35(d,1H),7.29(t,1H),7.16(q,1H),7.06(t,1H),6.64-6.72(m,3H),6.60(dd,1H),4.07(d,1H),3.88(t,2H),3.69(d,1H),3.60(s,2H),2.58(d,2H)；C24H21F3IN3O3的MS(EI):584(MH+)。
实施例3(ddd).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(4-羟基苯基)甲基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.57(s,1H),7.55(dd,1H),7.35(d,1H),7.27(t,1H),7.16(q,1H),7.06(d,2H),6.64-6.70(m,3H),4.04(d,1H),3.85(t,2H),3.68(d,1H),3.55(s,2H),2.56(d,2H)；C24H21F3IN3O3的MS(EI):584(MH+)。
实施例3(eee).3-({[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]甲基}氨基)-5-(羟基甲基)环戊烷-1,2-二醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.60(broad s,1H),7.57(dd,1H),7.37(d,1H),7.32(t,1H),7.16(q,1H),6.68(t,1H),4.06(q,2H),3.86(t,3H),3.72(dd,1H),3.60(t,1H),3.36-3.43(m,2H),3.30(dd,1H),2.80(q,1H),2.62-2.72(m,2H),1.88-1.95(m,1H),0.82-0.90(m,1H)；C23H25F3IN3O5的MS(EI):608(MH+)。
实施例3(fff).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(哌啶-4-基甲基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.59(broad s,1H),7.57(dd,1H),7.37(d,1H),7.30(t,1H),7.17(q,1H),6.68(dt,1H),4.03(d,1H),3.87(d,2H),3.69(d,1H),3.01(d,2H),2.59(s,2H),2.43-2.56(m,1H),2.35(d,2H),1.65(d,2H),1.47(s,1H),1.07(q,2H)；C23H26F3IN4O2的MS(EI):575(MH+)。
实施例3(ggg).3-{[(3-氨基丙基)氨基]甲基}-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):7.57(dd,1H),7.37(d,1H),7.31(t,1H),7.17(q,1H),,6.68(dt,1H),4.05(d,1H),3.88(d,2H),3.69(d,1H),2.61(t,3H),2.53-2.56(m,1H),1.49(t,1.49)；C23H26F3IN4O2的MS(EI):535(MH+)。
实施例3(hhh).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基}氨基)甲基]吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.59(broad s,1H),7.55(dd,1H),7.34(t,2H),7.28(d,1H),7.13-7.20(m,1H),7.05(d,1H),6.99(t,1H),6.66(dt,1H),4.03(d,1H),3.90(t,2H),3.71(d,3H),2.83(s,5H),2.60(s,2H),2.42(s,3H),2.20(s,3H)；C29H31F3IN5O2的MS(EI):666(MH+)。
实施例3(iii).3-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.04(s,2H),7.28-7.35(m,2H),7.23-7.26(m,2H),7.09-7.12(m,2H),6.80(q,1H),6.57-6.63(m,1H),5.28(broad s,2H),4.38(s,3H),4.25(s,1H),4.21(d,2H)；C24H19F3IN5O2的MS(EI):594(MH+)。
实施例3(jjj).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(1H-咪唑-2-基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):12.12(s,1H),8.68(s,1H),7.57-7.61(m,3H),7.36-7.41(m,2H),7.19(q,1H),6.99(s,1H),6.91(s,1H),6.71(dt,1H),6.45(s,1H),4.28(d,1H),4.06(d,1H),4.03(d,1H),3.82(d,2H)；C24H17F3IN5O2的MS(EI):544(MH+)。
实施例3(kkk).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{2-[(2,2,3,3,3-五氟丙基)氨基]乙基}吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.58(br s,1H),7.56(dd,1H),7.37(dd,1H),7.34-7.28(m,1H),7.22-7.13(m,1H),6.68(ddd,1H),5.82(br s,1H),4.06(d,1H),3.91(t,2H),3.70(d,1H),3.40-3.25(m,2H),2.76(d,2H),2.40-2.31(m,1H)；C20H16F8IN3O2的MS(EI):610(MH+)。
实施例3(mmm).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{2-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]乙基}吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.58(br s,1H),7.57(dd,1H),7.37(dd,1H),7.34-7.28(m,1H),7.22-7.13(m,1H),6.68(ddd,1H),5.76(br s,1H),4.05(d,1H),3.88(d,2H),3.70(d,1H),2.71(t,2H),2.63(s,2H),2.41-2.26(m,2H)；C20H18F6IN3O2的MS(EI):574(MH+)。
实施例3(nnn).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2,3-二氢-1H-茚-1-基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,DMSO):8.61-8.56(m,1H),7.55(d,1H),7.37-7.07(m,8H),6.71-6.64(m,1H),4.16-4.05(m,2H),3.98-3.85(m,2H),3.72-3.68(m,1H),2.90-2.82(m,1H),2.74-2.64(m,2H),1.91(s,3H),1.73-1.63(m,1H)；C26H23F3IN3O2的MS(EI):594(MH+)。
实施例3(ooo).3-[(环辛基氨基)甲基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,DMSO):8.56(s,1H),7.55(d,1H),7.20-7.14(m,2H),6.70-6.66(m,1H),4.03-3.98(m,1H),3.92-3.86(m,2H),3.72-3.67(m,1H),2.60(s,2H),1.90(s,3H),1.64-1.22(m,15H)；C25H29F3IN3O2的MS(EI):588(MH+)。
实施例3(ppp).3-[(环庚基氨基)甲基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,DMSO):8.55(s,1H),7.55(d,1H),7.36-7.28(m,2H),7.21-7.14(m,1H),6.70-6.66(m,1H),4.04-4.00(m,1H),3.92-3.85(m,2H),3.71-3.66(m,1H),2.60(s,2H),1.90(s,3H),1.70-1.13(m,13H)；C24H27F3IN3O2的MS(EI):574(MH+)。
实施例3(qqq).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-吡啶-3-基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,DMSO):8.58(s,1H),8.42-8.37(m,2H),7.62-7.54(m,2H),7.38-7.27(m,3H),7.21-7.14(m,1H),6.71-6.66(m,1H),4.06-4.02(m,1H),3.90-3.86(m,2H),3.72-3.68(m,1H),2.80-2.64(m,6H),1.90(s,3H)；C24H22F3IN4O2的MS(EI):583(MH+)。
实施例3(rrr).N-环己基-N2-{[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]甲基}-2-甲基丙氨酰胺乙酸盐:1H NMR(400MHz,DMSO):8.66(br s 1H),8.55(s,1H),7.93-7.90(m,1H),7.58(d,1H),7.40-7.31(m,2H),7.24-7.17(m,1H),6.71-6.66(m,1H),6.60(br s,1H),4.28-4.23(m,1H),4.14-4.02(m,2H),3.89-3.83(m,1H),3.12(br s,2H),1.90(s,3H),1.74-1.42(m,11H),1.31-1.02(m,6H)；C27H32F3IN4O3的MS(EI):645(MH+)。
实施例3(sss).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,DMSO):8.56(s,1H),7.56(d,1H),7.38-7.27(m,2H),7.20-7.14(m,1H),6.71-6.66(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.91-3.78(m,4H),3.71-3.67(m,1H),3.25-3.18(m,2H),2.60(s,2H),2.36(d,2H),1.90(s,3H),1.57-1.50(m,3H),1.13-1.02(m,2H)；C23H25F3IN3O3的MS(EI):576(MH+)。
实施例3(ttt).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇三氟乙酸盐:1H NMR(400MHz,DMSO):8.59-8.54(m,1H),7.56(d,1H),7.38-7.28(m,2H),7.21-7.13(m,1H),6.71-6.63(m,1H),4.04-3.95(m,1H),3.88-3.78(m,2H),3.73-3.68(m,1H),2.70-2.50(m,3H),2.08(s,6H),1.88(s,2H),0.85-0.82(m,3H)；C22H26F3IN4O2的MS(EI):563(MH+)。
实施例3(uuu).N-环丙基-1-({[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]甲基}氨基)环戊烷羧酰胺三氟乙酸盐:1H NMR(400MHz,DMSO):8.80(br s,1H),8.58(s,1H),8.04(s,1H),7.59(d,1H),7.40-7.31(m,2H),7.25-7.16(m,1H),6.74-6.58(m,2H),4.26-3.82(m,4H),3.10(br s,2H),2.69-2.64(m,1H),2.11-1.88(m,4H),1.82-1.61(m,4H),0.67-0.62(m,2H),0.52-0.48(m,2H)；C26H28F3IN4O3的MS(EI):629(MH+)。
实施例3(vvv).N2-{[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]甲基}-N-乙基-2-甲基丙氨酰胺乙酸盐:1H NMR(400MHz,DMSO):8.60(s,1H),7.60-7.72(m,1H),7.56(d,1H),7.38-7.30(m,2H),7.22-7.14(m,1H),6.69-6.63(m,1H),4.07-4.04(m,1H),3.95-3.90(m,2H),3.72-3.68(m,1H),3.05-3.01(m,2H),2.47(br s,2H),1.90(s,3H),1.09(s,6H),0.94(t,3H)；C23H26F3IN4O3的MS(EI):591(MH+)。
实施例3(www).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2-甲基肼基)甲基]吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,DMSO):8.54(s,1H),7.57(d,1H),7.38-7.30(m,2H),7.19-7.12(m,1H),6.69-6.63(m,1H),4.04-4.01(m,1H),3.92-3.84(m,2H),3.68-3.63(m,1H),2.55(s,2H),2.39(s,3H),1.90(s,3H)；C18H18F3IN4O2的MS(EI):507(MH+)。
实施例3(xxx).3-[(吖丁啶-3-基氨基)甲基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,DMSO):7.57(d,1H),7.39-7.30(m,2H),7.20-7.13(m,1H),6.70-6.65(m,1H),4.10-4.04(m,1H),3.90-3.83(m,2H),3.78-3.67(m,3H),3.61-3.53(m,1H),3.48-3.42(m,2H),2.61-2.54(m,2H),1.90(s,3H)；C20H20F3IN4O2的MS(EI):533(MH+)。
实施例3(yyy).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(1,3-噻唑-2-基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,DMSO):8.60(s,1H),7.57(d,1H),7.38-7.28(m,2H),7.20-7.13(m,1H),6.75(d,1H),6.70-6.64(m,1H),5.93(d,1H),4.26-4.22(m,1H),4.11-4.08(m,1H),4.00-3.88(m,3H),3.74-3.70(m,1H),1.90(s,3H)；C20H16F3IN4O2S的MS(EI):561(MH+)。
实施例3(zzz).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[3-(甲基氧基)苯基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,DMSO):8.57(s,1H),7.56(d,1H),7.38-7.30(m,2H),7.20-7.12(m,1H),6.95-6.91(m,1H),6.70-6.66(m,1H),6.21-6.17(m,2H),6.14-6.10(m,1H),5.94(s,1H),5.49-5.44(m,1H),4.14-4.10(m,1H),3.98-3.93(m,2H),3.78-3.75(m,1H),3.65(s,3H),3.21(d,2H)；C24H21F3IN3O3的MS(EI):584(MH+)。
实施例3(ab).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[4-(甲基氧基)苯基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,DMSO):8.56(s,1H),7.58(d,1H),7.39-7.30(d,2H),7.20-7.13(m,1H),6.71-6.66(m,3H),6.55(d,2H),5.93(s,1H),5.00-4.95(m,1H),4.14-4.08(m,1H),3.98-3.92(m,2H),3.79-3.74(m,1H),3.63(s,3H),3.13(d,2H)；C24H21F3IN3O3的MS(EI):584(MH+)。
实施例3(ac).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[2-(乙基氧基)乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.48-7.43(d,1H),7.36-7.33(d,1H),7.31-7.26(m,1H),7.08-7.00(q,1H),6.65-6.58(t,1H),4.24-4.16(d,1H),4.08-3.98(t,2H),3.92-3.85(d,1H),3.60-3.55(t,2H),3.54-3.47(q,2H),3.01-2.96(s,2H),2.94-2.89(t,2H),1.20-1.15(t,3H)；C21H23F3IN3O3的MS(EI):550(MH+)。
实施例3(ad).3-({[2,2-双(甲基氧基)乙基]氨基}甲基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.48-7.43(d,1H),7.37-7.32(d,1H),7.30-7.24(m,1H),7.08-7.00(q,1H),6.65-6.57(t,1H),4.48-4.42(t,1H),4.20-4.11(d,1H),4.02-3.93(t,2H),3.86-3.80(d,1H),3.38-3.34(s,6H),2.84-2.80(s,2H),2.75-2.70(d,2H),1.93-1.87(s,3H)；C21H23F3IN3O4的MS(EI):566(MH+)。
实施例3(ae).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(3-羟基丙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.48-7.43(d,1H),7.38-7.33(d,1H),7.32-7.26(m,1H),7.09-7.00(q,1H),6.66-6.58(t,1H),4.31-4.23(d,1H),4.16-4.05(t,2H),3.99-3.89(d,1H),3.70-3.64(t,2H),3.26-3.22(s,2H),3.11-3.04(t,2H),1.93-1.89(s,3H),1.89-1.82(t,3H)；C20H21F3IN3O3的MS(EI):536(MH+)。
实施例3(af).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-吡啶-4-基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):8.36-8.32(d,2H),7.38-7.33(d,1H),7.26-7.14(m,3H),7.00-6.91(q,1H),4.12-4.04(d,1H),3.96-3.88(t,2H),3.80-3.73(d,2H),2.92-2.74(m,6H),1.87-1.84(s,3H)；C24H22F3IN4O2的MS(EI):583(MH+)。
实施例3(ag).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[1-(苯基甲基)吡咯烷-3-基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.47-7.24(m,8H),7.08-7.00(q,1H),6.64-6.57(t,1H),4.19-4.11(d,1H),4.05-3.81(m,5H),3.52-3.44(m,1H),3.09-2.99(m,2H),2.91-2.76(m,3H),1.93-1.91(s,3H),1.82-1.71(m,1H)；C28H28F3IN4O2的MS(EI):637(MH+)。
实施例3(ah).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.47-7.42(d,1H),7.36-7.31(d,1H),7.30-7.24(m,1H),7.21-7.17(d,1H),7.08-7.00(q,1H),6.93-6.89(t,1H),6.86-6.83(d,1H),6.64-6.57(t,1H),4.18-4.11(d,1H),4.01-3.93(t,2H),3.85-3.78(d,1H),3.04-2.97(t,2H),2.92-2.87(t,2H),2.82-2.78(s,2H),1.92-1.87(s,3H)；C23H21F3IN3O2S的MS(EI):588(MH+)。
实施例3(ai).3-[({2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙基}氨基)甲基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.48-7.43(d,1H),7.36-7.33(d,1H),7.31-7.26(m,1H),7.08-7.00(q,1H),6.65-6.58(t,1H),4.18-4.13(d,1H),4.06-3.98(t,2H),3.88-3.82(d,2H),3.57-3.47(q,2H),3.05-2.99(t,2H),2.92-2.85(t,4H),1.92-1.88(s,3H),1.28-1.22(d,12H)；C25H32F3IN4O2的MS(EI):605(MH+)。
实施例3(aj).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[2-(苯基氧基)乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.36-7.31(d,1H),7.26-7.22(d,1H),7.20-7.13(m,3H),6.97-6.89(t,1H),6.86-6.80(m,3H),6.54-6.47(t,1H),4.13-4.07(d,1H),4.01-3.96(t,2H),3.79-3.74(d,1H),2.97-2.91(t,2H),2.84-2.79(s,2H),1.84-1.81(s,3H)；C25H23F3IN3O3的MS(EI):598(MH+)。
实施例3(ak).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-羟基丙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.48-7.43(d,1H),7.36-7.33(d,1H),7.31-7.26(m,1H),7.08-7.00(q,1H),6.65-6.58(t,1H),4.27-4.19(d,1H),4.10-4.00(m,2H),3.15-3.00(t,2H),3.57-3.47(q,2H),3.15-3.00(t,2H),2.87-2.81(d,1H),2.72-2.64(t,1H),1.94-1.91(s,3H),1.19-1.15(d,3H)；C20H21F3IN3O3的MS(EI):536(MH+)。
实施例3(am).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[({2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}氨基)甲基]吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.48-7.43(d,1H),7.36-7.33(d,1H),7.31-7.26(m,1H),7.08-7.00(q,1H),6.65-6.58(t,1H),4.21-4.13(d,1H),4.04-3.95(t,2H),3.88-3.82(d,1H),3.64-3.51(m,3H),2.89-2.84(s,2H),2.83-2.77(t,2H),1.91-1.89(s,3H),1.15-1.12(d,6H)；C22H25F3IN3O3的MS(EI):564(MH+)。
实施例3(an).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1-乙基哌啶-3-基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.48-7.43(d,1H),7.36-7.33(d,1H),7.31-7.26(m,1H),7.08-7.00(q,1H),6.65-6.58(t,1H),4.17-4.10(d,1H),4.04-3.95(t,2H),3.88-3.82(d,1H),3.24-3.06(m,2H),2.95-2.75(m,6H),2.76-2.46(m,2H),1.93-1.90(s,3H),1.74-1.62(m,1H),1.44-1.31(m,1H),1.28-1.20(t,3H)；C24H28F3IN4O2的MS(EI):589(MH+)。
实施例3(ao).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.48-7.43(d,1H),7.36-7.33(d,1H),7.31-7.26(m,1H),7.08-7.00(q,1H),6.65-6.58(t,1H),4.20-4.13(d,1H),4.00-3.90(t,2H),3.83-3.75(d,1H),2.84-2.78(s,2H),2.53-2.48(s,2H),1.93-1.87(s,3H)；C21H19F3IN5O3的MS(EI):574(MH+)。
实施例3(ap).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1-甲基丁基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.48-7.43(d,1H),7.38-7.33(d,1H),7.32-7.27(m,1H),7.09-7.01(q,1H),6.65-6.58(t,1H),4.25-4.19(d,1H),4.12-4.02(t,2H),3.96-3.90(d,1H),3.16-2.96(m,3H),1.91-1.89(s,3H),1.68-1.57(m,1H),1.49-1.29(m,3H),1.23-1.18(d,3H),0.99-0.92(t,3H)；C22H25F3IN3O2的MS(EI):548(MH+)。
实施例3(aq).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1-甲基丙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.48-7.43(d,1H),7.37-7.33(d,1H),7.32-7.26(m,1H),7.09-7.01(q,1H),6.65-6.58(t,1H),4.27-4.20(d,1H),4.14-4.03(t,2H),3.98-3.92(d,1H),3.20-3.16(s,2H),3.07-2.97(m,1H),1.91-1.89(s,3H),1.80-1.70(m,1H),1.54-1.41(m,1H),1.26-1.22(d,3H),1.00-0.94(t,3H)；C21H23F3IN3O2的MS(EI):534(MH+)。
实施例3(ar).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-甲基丁基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.48-7.43(d,1H),7.37-7.33(d,1H),7.32-7.26(m,1H),7.09-7.01(q,1H),6.65-6.58(t,1H),4.26-4.19(d,1H),4.10-4.01(t,2H),3.94-3.87(d,1H),3.05-2.99(s,2H),2.77-2.70(m,1H),2.61-2.54(m,1H),1.91-1.89(s,3H),1.73-1.61(m,1H),1.49-1.39(m,1H),1.24-1.12(m,1H),0.94-0.84(m,6H)；C22H25F3IN3O2的MS(EI):548(MH+)。
实施例3(as).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(戊基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.48-7.43(d,1H),7.37-7.33(d,1H),7.32-7.26(m,1H),7.09-7.01(q,1H),6.65-6.58(t,1H),4.29-4.23(d,1H),4.15-4.05(t,2H),3.98-3.90(d,1H),3.21-3.18(s,2H),2.93-2.86(m,2H),1.91-1.89(s,3H),1.70-1.60(m,2H),1.42-1.29(m,4H),0.97-0.90(t,3H)；C22H25F3IN3O2的MS(EI):548(MH+)。
实施例3(at).3-[(环己基氨基)甲基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.48-7.43(d,1H),7.38-7.34(d,1H),7.33-7.27(m,1H),7.09-7.01(q,1H),6.65-6.58(t,1H),4.25-4.19(d,1H),4.14-4.03(t,2H),3.98-3.90(d,1H),3.21-3.18(s,2H),2.93-2.86(m,1H),2.07-2.00(d,2H),1.92-1.90(s,3H),1.89-1.82(d,2H),1.73-1.66(d,1H),1.42-1.14(m,5H)；C23H25F3IN3O2的MS(EI):560(MH+)。
实施例3(au).3-[(氮杂环庚烷-3-基氨基)甲基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.48-7.43(d,1H),7.37-7.33(d,1H),7.32-7.26(m,1H),7.09-7.01(q,1H),6.65-6.58(t,1H),4.19-4.13(d,1H),4.05-3.95(t,2H),3.90-3.81(d,1H),3.37-3.34(s,2H),3.22-3.03(m,2H),2.91-2.64(m,3H),1.93-1.89(s,3H),1.88-1.52(m,6H)；C23H26F3IN4O2的MS(EI):575(MH+)。
实施例3(av).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[2-(2,3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.58-7.54(d,1H),7.48-7.43(d,1H),7.36-7.33(d,1H),7.31-7.26(m,1H),7.14-6.99(m,4H),6.65-6.58(t,1H),4.25-4.19(d,1H),4.10-4.02(t,2H),3.95-3.88(d,1H),3.23-3.03(m,9H),1.94-1.92(s,3H)；C27H26F3IN4O2的MS(EI):623(MH+)。
实施例3(aw).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(1,3,5-三嗪-2-基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):8.48-8.46(s,1H),8.36-8.34(s,1H),7.48-7.43(d,1H),7.37-7.33(d,1H),7.28-7.22(m,1H),7.06-6.98(q,1H),6.65-6.58(t,1H),4.24-4.18(d,1H),4.10-3.96(t,2H),3.84-3.78(d,1H),3.69-3.67(s,2H),1.99-1.97(s,3H)；C20H16F3IN6O2的MS(EI):557(MH+)。
实施例3(ax).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(4-羟基环己基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.48-7.43(d,1H),7.37-7.33(d,1H),7.32-7.26(m,1H),7.09-7.01(q,1H),6.65-6.58(t,1H),4.22-4.15(d,1H),4.08-3.99(t,2H),3.93-3.87(d,1H),3.56-3.47(m,1H),3.05-3.02(s,2H),2.76-2.68(m,1H),2.03-1.96(m,4H),1.93-1.89(s,3H),1.35-1.23(m,4H)；C23H25F3IN3O3的MS(EI):576(MH+)。
实施例3(ay).3-[(环戊-3-烯-1-基氨基)甲基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.48-7.43(d,1H),7.37-7.33(d,1H),7.32-7.26(m,1H),7.09-7.01(q,1H),6.65-6.58(t,1H),5.70-5.65(s,2H),4.20-4.14(d,1H),4.03-3.95(t,2H),3.90-3.81(d,1H),3.58-3.50(m,1H),2.90-2.86(s,2H),2.68-2.58(m,2H),2.26-2.16(m,2H),1.93-1.89(s,3H)；C22H21F3IN3O2的MS(EI):544(MH+)。
实施例3(az).N-[4-({[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]甲基}氨基)苯基]乙酰胺乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.48-7.43(d,1H),7.37-7.33(d,1H),7.27-7.20(m,3H),7.09-7.01(q,1H),6.65-6.55(m,3H),4.22-4.16(d,1H),4.08-3.98(t,2H),3.88-3.82(d,1H),3.28-3.24(s,2H),2.08-2.05(s,3H),2.91-2.64(m,3H),1.93-1.89(s,3H)；C25H22F3IN4O3的MS(EI):611(MH+)。
实施例3(ba).N-[3-({[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]甲基}氨基)苯基]乙酰胺乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.48-7.43(d,1H),7.36-7.33(d,1H),7.27-7.20(m,1H),7.04-6.96(m,3H),6.72-6.68(d,1H),6.65-6.58(t,1H),6.40-6.35(d,1H),4.24-4.18(d,1H),4.08-3.98(t,2H),3.87-3.81(d,1H),3.28-3.25(s,2H),2.10-2.07(s,3H),1.97-1.95(s,3H)；C25H22F3IN4O3的MS(EI):611(MH+)。
实施例3(bc).(1R,2S)-4-({[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]甲基}氨基)环戊烷-1,2-二醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,DMSO):8.58-8.54(s,1H),7.61-7.53(d,1H),7.39-7.28(m,2H),7.21-7.13(m,1H),6.71-6.63(t,1H),5.58-5.64(s,1H),5.63-5.58(s,1H),4.06-4.01(d,1H),3.90-3.84(t,2H),3.72-3.66(d,1H),3.31-3.26(m,3H),2.61-2.57(s,2H),2.46-2.36(m,2H),2.02-1.93(dd,2H),1.91-1.88(s,3H)；C22H23F3IN3O4的MS(EI):578(MH+)。
实施例3(bd).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[1-(羟基甲基)环己基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.48-7.43(d,1H),7.37-7.33(d,1H),7.32-7.26(m,1H),7.09-7.01(q,1H),6.65-6.58(t,1H),4.22-4.15(d,1H),4.08-3.99(t,2H),3.89-3.83(d,1H),3.49-3.45(s,2H),2.86-2.80(s,2H),1.91-1.89(s,3H),1.67-1.34(m,10H)；C24H27F3IN3O3的MS(EI):590(MH+)。
实施例3(be).3-{[(3-氯苯基)氨基]甲基}-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.48-7.43(d,1H),7.37-7.33(d,1H),7.32-7.26(m,1H),7.08-6.98(m,2H),6.65-6.55(m,3H),6.53-6.44(d,1H),4.22-4.15(d,1H),4.06-3.98(t,2H),3.88-3.82(d,1H),3.27-3.24(s,2H),1.91-1.89(s,3H)；C23H18ClF3IN3O2的MS(EI):588(MH+)。
实施例3(bf).3-{[(4-氯苯基)氨基]甲基}-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.45-7.40(d,1H),7.35-7.30(d,1H),7.28-7.22(m,1H),7.06-6.97(m,3H),6.62-6.54(m,3H),6.53-6.44(d,1H),4.22-4.15(d,1H),4.06-3.98(t,2H),3.88-3.82(d,1H),3.26-3.22(s,2H),1.96-1.94(s,3H)；C23H18ClF3IN3O2的MS(EI):588(MH+)。
实施例3(bg).3-[(5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.38-7.33(d,1H),7.28-7.24(d,1H),7.21-7.15(m,1H),6.98-6.90(q,1H),6.56-6.49(t,1H),5.16-5.14(s,1H),4.36-4.30(d,1H),4.22-4.16(d,1H),3.99-3.97(s,1H),3.95-3.90(d,1H),3.77-3.71(d,1H),1.96-1.92(s,3H),1.85-1.82(s,3H)；C21H19F3IN5O2的MS(EI):558(MH+)。
实施例3(bh).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.38-7.33(d,1H),7.28-7.24(d,1H),7.21-7.15(m,1H),6.98-6.90(q,1H),6.56-6.49(t,1H),5.22-5.19(s,1H),4.15-4.08(d,1H),4.02-3.88(m,2H),3.75-3.68(d,1H),3.20-3.18(s,2H),2.07-2.05(s,3H),1.85-1.82(s,3H)；C21H19F3IN5O2的MS(EI):558(MH+)。
实施例3(bi).3-[(二乙基氨基)甲基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.54(s,1H),7.58-7.55(dd,1H),7.38-7.35(dt,1H),7.33-7.31(m,1H),7.22-7.15(m,1H),6.69-6.64(m,1H),5.56(b,1H),4.06-4.04(d,1H),3.90-3.88(m,2H),3.72-3.69(d 1H),2.51-2.49(m,6H),0.86-0.83(t,6H)；C21H23F3IN3O2的MS(EI):534(MH+)。
实施例3(bj).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(二甲基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.56(s,1H),7.59-7.56(dd,1H),7.38-7.36(dt,1H),7.34-7.33(m,1H),7.21-7.14(m,1H),6.71-6.65(m,1H),5.55(b,1H),4.07-4.05(d,1H),3.89-3.84(t,2H),3.74-3.719(d,1H),2.46(m,2H),2.19(br s,6H)；C19H19F3IN3O2的MS(EI):506(MH+)。
实施例3(bk).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-羟基-1,1-二甲基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.40(s,1H),7.38(dd,1H),7.33-7.30(m,1H),7.12(m,1H),6.85-6.79(m,1H),6.63-6.57(m,1H),4.22-4.11(br m,4H),3.55(s,2H),3.15(s,2H),1.32(s,6H)；C21H23F3IN3O3的MS(EI):550(MH+)。
实施例3(bm).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(丙-2-烯-1-基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇):1H NMR(400MHz,CDCl3):8.47(s,1H),7.40(dd,1H),7.34-7.31(m,1H),7.12(m,1H),6.83-6.77(m,1H),6.64-6.59(m,1H),6.64-6.59(m,1H),5.88-5.78(m,1H),5.00-5.12(m,2H),4.13(br m,4H),3.26(d,2H),2.88(d,2H),2.02(s,1H)；C21H19F3IN3O2的MS(EI):518(MH+)。
实施例3(bn).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇):1H NMR(400MHz,CDCl3):8.45(s,1H),7.39(dd,1H),7.34-7.31(m,1H),7.14-7.10(m,1H),6.84-6.77(m,1H),6.63-6.58(m,1H),4.26-4.04(m,4H),3.95(dd,2H),3.35(t,2H),2.92(d,2H),2.67(m,2H),1.40-1.25(m,8H)；C24H27F3IN3O3的MS(EI):590(MH+)。
实施例3(bo).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1,1-二甲基丙-2-炔-1-基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇):1H NMR(400MHz,CDCl3):8.46(s,1H),7.39(dd,1H),7.33-7.30(m,1H),7.15-7.11(m,1H),6.84-6.77(m,1H),6.64-6.58(m,1H),4.20(br,1H),4.07(br,1H),2.92(s,2H),1.58(m,4H),0.92(dd,6h)；C22H21F3IN3O2的MS(EI):572(MH+)。
实施例3(bp).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇):1H NMR(400MHz,CDCl3):8.44(s,1H),7.33-7.14(m,3H),7.00(m,1H),6.67(dd,1H),6.59(s,1H),6.44(m,1H),3.93(d,2H),2.75(m,2H),2.60(m,1H),2.42(m,1H)2.02(AcOH；s,3H),1.86(m,4H)；C22H21F3IN5O2的MS(EI):572(MH+)。
实施例3(bq).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[3-(乙基氧基)丙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.49(s,1H),7.39(dd,1H),7.34-7.31(m,1H),7.14-7.10(m,1H),6.83-6.76(m,1H),6.64-6.58(m,1H),4.26-4.03(br m,4H),3.53-3.44(m,4H),2.92-2.73(m,4H),1.72(m,2H)1.18(t,3H)；C22H23F3IN3O3的MS(EI):564(MH+)。
实施例3(br).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(3,3-二甲基丁基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.46(s,1H),7.39(dd,1H),7.34-7.31(m,1H),7.14-7.10(m,1H),6.84-6.77(m,1H),6.63-6.58(m,1H),4.18(br,3H),3.15(s,2H),2.71(m,2H)2.05(AcOH；s,3H),1.43(m,2H),0.90(s,9H)；C23H27F3IN3O2的MS(EI):562(MH+)。
实施例3(bs).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.46(s,1H),7.39(dd,1H),7.34-7.30(m,1H),7.14-7.11(m,1H),6.84-6.77(m,1H),6.63-6.59(m,1H),4.27-3.61(br m,6H),2.98(m,2H),2.72(t,2H)2.05(AcOH；s,3H),1.61(m,1H),1.43(m,2H),0.90(d,6H)；C22H25F3IN3O2的MS(EI):547(MH+)。
实施例3(bt).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇:C22H26F3IN4O2的MS(EI):563(MH+)。
实施例3(bu).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.46(s,1H),7.53(s,1H),7.40(dd,1H),7.34-7.30(m,1H),7.14-7.09(m,1H),7.05(s,1H),6.89(s,1H),6.84-6.77(m,1H),6.63-6.59(m,1H),4.24-4.00(br m,6H),2.84(m,2H),2.61(m,2H),1.94(m,2H)；C23H21F3IN5O2的MS(EI):586(MH+)。
实施例3(bv).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[2-(甲基硫代)乙基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.49(s,1H),7.39(dd,1H),7.34-7.31(m,1H),7.14-7.11(m,1H),6.83-6.77(m,1H),6.63-6.59(m,1H),4.26-4.03(br m,4H),2.88(s,2H),2.82(t,2H),2.62(t,2H),2.08(s,3H)；C23H21F3IN3O2S的MS(EI):552(MH+)。
实施例3(bw).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1,1,3,3-四甲基丁基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.49(s,1H),7.38(dd,1H),7.34-7.30(m,1H),7.14-7.11(m,1H),6.83-6.77(m,1H),6.64-6.59(m,1H),4.25-4.01(br m,4H),2.82(s,2H),1.45(s,2H),1.15(s,6H),0.90(s,9H)；C25H31F3IN3O2的MS(EI):590(MH+)。
实施例3(bx).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1,1-二甲基丙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.50(s,1H),7.39(dd,1H),7.35-7.30(m,1H),7.15-7.11(m,1H),6.83-6.77(m,1H),6.65-6.59(m,1H),4.27-4.01(br m,4H),2.82(s,2H),1.46(s,2H),1.08(s,6H),0.89(s,3H)；C22H21F3IN4O3的MS(EI):548(MH+)。
实施例3(by).-{[(3-氨基-2-羟基丙基)氨基]甲基}-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇:的MS(EI)C23H22F3IN4O3:551(MH+)。
实施例3(bz).1-{[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]甲基}吡咯烷-3-醇l:C21H21F3IN3O3的MS(EI):548(MH+)。
实施例3(ca).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({(2S)-2-[(甲基氧基)甲基]吡咯烷-1-基}甲基)吖丁啶-3-醇:C23H25F3IN3O3的MS(EI):576(MH+)。
实施例3(cb).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-羟基苯基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.46(s,1H),7.41(dd,1H),7.35-7.30(m,1H),7.15-7.11(m,1H),6.89-5.98(m,6H),4.92(s,1H),4.28-4.05(br m,4H),3.44(s,2H)；C23H19F3IN3O3的MS(EI):570(MH+)。
实施例3(cd).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(4-羟基苯基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.46(s,1H),7.78(s,1H),7.40-7.05(m,4H),6.72(m,1H),6.62(d,1H),6.50(m,1H),6.42(d,1H)4.04-3.98(m,4H),3.18(s,2H)；C23H19F3IN3O3的MS(EI):570(MH+)。
实施例3(ce).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(3-羟基苯基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.52(s,1H),8.22(s,1H),7.39(dd,1H),7.34-7.31(m,1H),7.14-7.11(m,1H),6.85(dd,1H),6.84-6.77(m,1H),6.63-6.59(m,1H),6.15(d,1H)6.09-6.01(m,3H),4.16-3.95(br m,4H),3.22(d,2H)2.15(AcOH；s,3H)；C23H19F3IN3O3的MS(EI):570(MH+)。
实施例3(cf).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(苯基氧基)甲基]吖丁啶-3-醇:C23H18F3IN2O3的MS(EI):555(MH+)。
实施例3(cg).3-({[1-({3、4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]甲基}氨基)丙烷-1,2-二醇:C20H21F3IN3O4的MS(EI):552(MH+)。
实施例3(ch).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(苯基硫代)甲基]吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.46(s,1H),7.45-7.23(m,5H),7.14-7.05(m,1H),6.78(dd,1H),6.60(m,1H),4.14-3.92(br m,4H),3.33(s,2H)；C23H18F3IN2O2的MS(EI):571(MH+)。
实施例3(ci).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(4-羟基丁基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇):1H NMR(400MHz,CDCl3):8.43(s,1H),7.38(dd,1H),7.34-7.30(m,1H),7.14-7.10(m,1H),6.84-6.77(m,1H),6.63-6.58(m,1H),4.26-4.04(m,4H),3.61(m,2H),2.96(s,2H),2.73(s,2H)；C21H23F3IN3O3的MS(EI):550(MH+)。
实施例3(cj).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-羟基乙基)氧基]甲基}吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.51(s,1H),7.39(dd,1H),7.35-7.31(m,1H),7.14-7.11(m,1H),6.84-6.77(m,1H),6.63-6.59(m,1H),4.21-4.05(br m,4H),3.77(m,2H),3.66(m,2H)；C19H18F3IN2O4的MS(EI):523(MH+)。
实施例3(ck).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇):C23H25F3IN3O3的MS(EI):576(MH+)。
实施例3(cm).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1,1-二甲基-2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.49(s,1H),7.39(dd,1H),7.34-7.29(m,1H),7.14-7.11(m,1H),6.83-6.77(m,1H),6.64-6.59(m,1H),4.25-4.07(br m,4H),2.88(d,2H),2.62(m,4H),2.58(m,2H),1.78(m,4H),2.05(AcOH；s,3H)；C25H30F3IN4O2的MS(EI):603(MH+)。
实施例3(cn).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.50(s,1H),7.41-7.11(m,3H),7.12(m,1H),6.85-6.79(m,2H),4.12-3.98(br m,4H),3.78(s,2H),3.66(s,3H),2.95(s,2H),2.08(AcOH；s,4H),2.05(AcOH；s,3H)；C22H21F3IN5O2的MS(EI):572(MH+)。
实施例3(co).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.45(s,1H),7.47(s,1H),7.39(dd,1H),7.33-7.30(m,1H),7.15-7.10(m,1H),6.91(s,1H),6.87-6.77(m,1H),6.63-6.58(m,1H),4.18-4.02(m,4H),3.3.80(s,2H),3.62(s,3H),2.90(s,1H),2.05(AcOH；s,3H)；C22H21F3IN5O2的MS(EI):572(MH+)。
实施例3(cp).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(2S)-2-(甲基氧基)环戊基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇):C23H25F3IN3O3的MS(EI):576(MH+)。
实施例3(cq).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(1R)-2-羟基环己基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇):C23H25F3IN3O3的MS(EI):576(MH+)。
实施例3(cr).N-[3-({[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]甲基}氨基)苯基]甲磺酰胺:1H NMR(400MHz,CDCl3):7.33(dd,1H),7.22(m,1H),7.08(dd,1H),6.83-6.77(m,1H),6.03-5.98(m,2H),6.64-6.59(m,1H),4.08-3.77(br m,5H),2.88(s,3H)；C24H22F3IN4O4S的MS(EI):647(MH+)。
实施例3(cs).3-{[(4-氨基苯基)氨基]甲基}-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3)8.44(s,1H),7.39(dd,1H),7.34-7.30(m,1H),7.14-7.10(m,1H),6.84-6.77(m,1H),6.64-6.53(m,5H),4.22-4.04(br m,4H),3.34(s,2H)；C23H20F3IN4O2的MS(EI):569(MH+).
实施例3(ct).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-羟基-2-甲基环戊基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇:C23H25F3IN3O3的MS(EI):576(MH+)。
实施例3(cu).3-[(环戊基氨基)甲基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇l:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.44(dd,1H),7.36-7.31(m,1H),7.30-7.24(m,1H),7.09-6.99(m,1H),6.64-6.57(m,1H),4.17-4.10(m,1H),4.01-3.91(m,2H),3.87-3.79(m,1H),3.07-2.97(m,1H),2.75(s,2H),1.92-1.79(m,2H),1.75-1.62(m,2H),1.61-1.47(m,2H),1.37-1.22(m,2H)。C22H23F3IN3O2的MS(EI):546(MH+。
实施例3(cv).3-{[(环己基甲基)氨基]甲基}-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸酯(盐):1H NMR(400MHz,CD3OD):7.46(dd,1H),7.39-7.32(m,1H),7.31-7.25(m,1H),7.11-6.99(m,1H),6.67-6.57(m,1H),4.27-4.15(m,1H),4.12-3.97(m,2H),3.96-3.85(m,1H),3(s,2H),2.62(d,2H),1.90(s,3H),1.82-1.45(m,6H),1.40-1.07(m,3H),1.04-0.80(m,2H)。C24H27F3IN3O2的MS(EI):574(MH+)。
实施例3(cw).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(丙基氨基)甲基]吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.56(s,1H),7.57(dd,1H),7.37(dd,1H),7.32(m,1H),7.18(m,1H),6.67(m,1H),4.03(d,1H),3.89(m,2H),3.69(d,1H),2.59(s,2H),2.42(t,2H),1.90(s,3H),1.32(m,2H),0.81(t,3H)；C20H21F3IN3O2的MS(EI):520(MH+)。
实施例3(cx).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.56(s,1H),7.56(dd,1H),7.36(dd,1H),7.31(m,1H),7.18(m,1H),6.67(m,1H),4.02(d,1H),3.89(m,2H),3.70(d,1H),2.57(s,2H),2.27(d,2H),1.91(s,3H),1.55(m,1H),0.79(d,6H)；C21H23F3IN3O2的MS(EI):534(MH+)。
实施例3(cy).甲基(2xi)-2-脱氧-2-({[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]甲基}氨基)-β-D-葡萄糖-hexopyranoside:1H NMR(400MHz,d4-methanol,～3:1mixture of anomers):δ7.46(d,1H),7.34(d,1H),7.28(m,1H),7.04(q,1H),6.62(m,1H),4.19-5.92(m,4H),3.87-3.78(m,2H),3.68(m,1H),3.56-3.18(m,5H),2.99-2.82(m,3H),2.56(m,0.25H),2.29(m,0.75H)；C24H27F3IN3O7的MS(EI):652(M-H)。
实施例3(cz).3-({[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}甲基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.48-7.43(d,1H),7.38-7.33(d,1H),7.32-7.26(m,1H),7.09-7.00(q,1H),6.66-6.58(t,1H),4.24-4.16(d,1H),4.11-3.99(t,2H),3.92-3.85(d,1H),3.10-3.02(m,8H),2.99-2.96(s,2H),2.92-2.87(t,2H),1.93-1.87(s,3H),1.27-1.20(t,6H)；C24H30F3IN4O2的MS(EI):591(MH+)。
实施例4
1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-(2-羟基乙基)吖丁啶-3-羧酰胺
在使用类似于实施例1中的程序制备的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-羧酸(15毫克，0.03毫摩尔)在N,N-二甲基甲酰胺(2.00毫升)中的溶液中，加入HBTU(38毫克，0.10毫摩尔)。混合物在室温下搅拌12分钟，随后加入2-氨基乙醇(3.6微升，0.06毫摩尔)和N-甲基吗啉(110微升，1.00毫摩尔)。使混合物在室温下搅拌3天，随后用氯仿(20毫升)稀释该混合物，并用水洗涤(30毫升)。水相用氯仿(10毫升)反萃。合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤，滤液在真空中浓缩。残余物通过高压液相色谱法提纯，获得三氟乙酸盐形式的标题化合物(9.20毫克，58％)：1H NMR(400MHz,CDCl3):8.54(s,1H),7.41-7.37(m,1H),7.34-7.31(m,1H),7.18-7.14(m,1H),6.85-6.77(m,1H),6.64-6.58(m,1H),4.66(br,1H),4.40-4.24(br,3H),3.83-3.23(br m,7H),1.18(t,3H)；C19H17F3IN3O3的MS(EI):542(MNa+)。
使用相同或类似的合成技术，并在必要时换成替代性试剂，制备下列本发明的化合物。
实施例4(a):1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-(3,4-二羟基丁基)吖丁啶-3-羧酰胺:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.55(s,1H),7.40(dd,1H),7.31-7.35(m,1H),7.14-7.18(m,1H),6.78-6.84(m,1H),6.59-6.65(m,1H),6.14(br s,1H),4.50-4.60(m,1H),4.20-4.40(m,3H),3.60-3.80(m,3H),3.40-3.52(m,2H),3.20-3.32(m,2H),1.96(br s,1H),1.18-1.28(m,2H)。C21H21F3IN3O4的MS(EI):562(M-H)。
实施例4(b):N-丁基-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-羧酰胺:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.53(s,1H),7.39(dd,1H),7.33-7.31(m,1H),7.17-7.13(m,1H),6.83-6.77(m,1H),6.64-6.58(m,1H),5.50(m,1H),4.57(br,1H),4.29(br m,3H),3.27(m,3H),1.49(m,1H),1.33(m,2H),0.92(t,3H)；C21H21F3IN3O2的MS(EI):532(MH+),554(MNa+)。
1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-丙-2-烯-1-基吖丁啶-3-羧酰胺:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.54(s,1H),7.39(dd,1H),7.34-7.31(m,1H),7.17.7.12(m,1H),6.83-6.77(m,1H),6.64-6.58(m,1H),5.88-5.77(m,1H),5.57(br,1H),5.21-5.16(m,2H),4.59(br,1H),4.30(br m,3H),3.9(tt,2H),3.32-3.25(m,1H))；C20H17F3IN3O2的MS(EI):516(MH+),538(MNa+)。
实施例4(c):1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-乙基吖丁啶-3-羧酰胺:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.54(s,1H),7.38(dd,1H),7.33-7.30(m,1H),7.17-7.12(m,1H),6.83-6.77(m,1H),6.63-6.57(m,1H),5.55(br s,1H),4.57(br s,1H),4.28(br m,1H),3..36-3.29(m,2H),3.27-3..20(m,1H),1.15(t,3H)；C19H17F3IN3O2的MS(EI):504(MH+),526(MNa+)。
实施例4(d):1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-(2-羟基乙基)吖丁啶-3-羧酰胺:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.50(s,1H),7.39(dd,1H),7.33-7.30(m,1H),7.16-7.12(m,1H),6.84-6.77(m,1H),6.63-6.57(m,1H),4.57(br,1H),4.28(br,3H),3.73(t,2H),3.49-3.44(m,2H),3.33-3.27(m,1H),2.18(br,1H)；C19H17F3IN3O3的MS(EI):542(MNa+)。
实施例4(e):1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)吖丁啶-3-羧酰胺:1H NMR(400MHz,CDCl3):11.28(s,1H),8.55(s,1H),7.38(dd,1H),7.33-7.30(m,1H),7.15-7.10(m,1H),6.82-6.76(m,1H),6.63-6.58(m,1H),4.42(b,1H),4.26(br m,3H),3.68(br s,2H),3.58(br d,2H),3.36(br m,1H)3.17(br s,1H),2.63(m,4H),1.92(m,5H)；C24H26F3IN4O2的MS(EI):587(MH+)。
实施例4(f):1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-苯基吖丁啶-3-羧酰胺:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.52(s,1H),7.50(d,1H),7.41-7.27(m,4H),7.16(m,2H),6.85-6.78(m,1H),6.65-6.59(m,1H),4.37(br,3H),3.43(m,1H)；C23H17F3IN3O2的MS(EI):574(MNa+)。
实施例4(g):N-[2-(二乙基氨基)乙基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-羧酰胺:1H NMR(400MHz,CDCl3):11.43(s,1H),8.90(s,1H),8.55(s,1H),7.39(dd,1H),7.33-7.30(m,1H),7.15-7.10(m,1H),6.87-6.77(m,1H),6.63-6.58(m,1H),4.44-4.22(m,4H),3.65(m,2H),3.38(m,1H),3.19-3.13(m,5H),1.33(t,6H)；C21H21F3IN3O2的MS(EI):575(MH+)。
实施例4(h):1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-[(2,3-二羟基丙基)oxy]吖丁啶-3-羧酰胺:C20H19F3IN3O5的MS(EI):566(MH+)。
实施例4(i):1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-(2,3-二羟基丙基)吖丁啶-3-羧酰胺:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.40(br s,1H),7.35(dd,1H),7.30(br d,1H),7.16-7.09(m,1H),6.89-6.76(m,2H),6.58(ddd,1H),4.58-4.40(br,1H),4.27(br t,2H),4.22-4.14(br,1H),4.08-3.12(m,5H),2.18-1.82(br,2H)；C20H19F3IN3O4的MS(EI):550(MH+)。
实施例4(j):1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-羟基吖丁啶-3-羧酰胺:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.23-8.10(b,1H),7.35-7.28(m,2H),7.14-7.07(m,1H),6.86-6.80(m,1H),6.60-6.54(m,1H),4.52-4.38(b,1H),4.32-4.08(m,3H),3.30-3.21(m,1H)；C17H13F3IN3O3的MS(EI):492(MH+)。
实施例5
6-({3-[二甲基氨基]甲基]吖丁啶-1-基}羰基)-2,3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺
将使用类似于实施例中的程序制备的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-羧酸(196毫克，0.41毫摩尔)、三乙胺(58微升，0.41毫摩尔)、PyBOP(213毫克，0.41毫摩尔)和硼氢化钠(48毫克，1.24毫摩尔)在四氢呋喃(2毫升)中的混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物在真空中浓缩，所得残余物在20％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯之间分相。有机部分用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，获得无色残余物，其通过柱色谱法提纯。用60％在己烷中的乙酸乙酯洗脱，分离的产物在真空中浓缩，获得48毫克，0.11毫摩尔(25％)白色固体状的[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]甲醇。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.44(d,1H),7.34(d,1H),7.28-7.23(m,1H),7.04-6.97(m,1H),4.26-4.18(m,1H),4.02-3.94(m,2H),3.78-3.72(m,1H),3.03(d,2H),3.34(s,1H),2.80-2.71(m,1H)。C17H14F3IN2O的MS(EI):463(MH+)。
将1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]甲醇(48毫克，0.11毫摩尔)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(18毫克，0.16毫摩尔)和甲磺酰氯(10微升，0.13毫摩尔)在四氢呋喃(2毫升)中的溶液在室温下搅拌15分钟。随后将混合物在水和乙酸乙酯之间分相。有机部分用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，获得无色残余物，其通过柱色谱法提纯。用70％在己烷中的乙酸乙酯洗脱，分离的产物在真空中浓缩，获得28毫克，0.05毫摩尔(47％)作为无色残余物的[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]甲基甲磺酸酯，其立即溶解在乙二醇二甲醚(2毫升)中。向该溶液中加入二甲胺(过量)，将该溶液在密封管中在50℃下搅拌15小时。反应混合物在真空中浓缩，所得残余物通过制备反相HPLC法提纯。分离的产物在真空中浓缩，获得12毫克，0.02毫摩尔(40％)白色固体状的6-({3-[二甲基氨基]甲基}吖丁啶-1-基)羰基)-2,3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺乙酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO):8.54(br s,1H),7.58(d,1H),7.37(d,1H),7.33-7.28(m,1H),7.18-7.12(m,1H),6.70-6.64(m,1H),4.18-4.12(m,1H),3.99-3.76(m,1H),3.52-3.47(m,1H),2.52-2.48(m,1H),2.39(d,2H),1.85(s,6H)；C19H19F3IN3O的MS(EI):490(MH+)。
使用相同或类似的合成技术和/或在必要时换成替代性试剂，制备下列本发明的化合物。
实施例5(a):2,3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-6-[(3-{[(1-甲基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-1-基)羰基]苯胺:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.54(s,1H),7.40(dd,1H),7.31-7.33(m,1H),7.11-7.15(m,1H),6.76-6.82(m,1H),6.58-6.64(m,1H),4.23-4.30(m,2H),3.90-4.00(m,1H),3.76-3.84(m,1H),2.69-2.85(m,4H),1.05(d,6H).C20H21F3IN3O的MS(EI):502(M-H)。
实施例5(b):-({[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-2-基]甲基}氨基)乙醇:C19H19F3IN3O2的MS(EI):506(MH+)。
实施例5(c):N-{[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-2-基]甲基}乙烷-1,2二胺:C19H20F3IN4O的MS(EI):505(MH+)。
实施例5(d):6-({3-[二甲基氨基]甲基}吖丁啶-1-基)羰基)-2,3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺乙酸盐:1H NMR(400MHz,DMSO):8.54(br s,1H),7.58(d,1H),7.37(d,1H),7.33-7.28(m,1H),7.18-7.12(m,1H),6.70-6.64(m,1H),4.18-4.12(m,1H),3.99-3.76(m,1H),3.52-3.47(m,1H),2.52-2.48(m,1H),2.39(d,2H),1.85(s,6H)；C19H19F3IN3O的MS(EI):490(MH+)。
实施例6
1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-酮
将使用类似实施例1中的程序制备的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇(132毫克，0.295毫摩尔)溶解在二氯甲烷(8毫升)中，冷却至0℃。加入戴斯-马丁高价碘化物(187毫克，0.441毫摩尔)，将混合物在环境条件下搅拌2小时。该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液:10％硫代硫酸钠溶液(1:1；6毫升)淬灭，用乙酸乙酯稀释。有机部分用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，40-50％在己烷中的乙酸乙酯)产生1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-酮(122毫克，0.273毫摩尔，93％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3):8.43(br s,1H),7.44-7.38(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.27-7.20(m,1H),6.86(ddd,1H),6.64(ddd,1H),4.94-4.93(m,4H)；C16H10F3IN2O2的MS(EI):447(MH+)。
实施例7
1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(羟基甲基)吖丁啶-3-醇
用在四氢呋喃(5毫升)中的叔丁醇钾(159毫克，1.42毫摩尔)在0℃下处理甲基三苯基溴化鏻(508毫克，1.42毫摩尔)10分钟。将使用类似于实施例6中所述的程序制成的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-酮(270毫克，0.605毫摩尔)溶解在四氢呋喃(2毫升)中，并加入该混合物中。将混合物在环境条件下搅拌15小时，随后将混合物过滤，滤液在乙酸乙酯和水之间分相。含水部分用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，20％在己烷中的乙酸乙酯)产生2,3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-6-[(3-亚甲基吖丁啶-1-基)羰基]苯胺(57毫克，0.128毫摩尔，21％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3):8.56(br s,1H),7.39(dd,1H),7.35-7.30(m,1H),7.18-7.12(m,1H),6.86-6.76(m,1H),6.62(ddd,1H),5.14-5.00(br,2H),4.74(br d,4H)；C17H12F3IN2O的MS(EI):445(MH+)。
将2,3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-6-[(3-亚甲基吖丁啶-1-基)羰基]苯胺(56毫克，0.126毫摩尔)和4-甲基吗啉-N-氧化物(44毫克，0.376毫摩尔)溶解在丙酮/水(4:1；10毫升)中，并加入四氧化锇(在水中，4重量％；0.7毫升)。将溶液在环境条件下搅拌4小时，随后用饱和亚硫酸氢钠(2毫升)猝冷，并在真空中浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分相。有机部分用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，80％在己烷中的乙酸乙酯)和随后的反相HPLC法产生1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(羟基甲基)吖丁啶-3-醇(17毫克，0.036毫摩尔，28％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3):8.43(br s,1H),7.40(dd,1H),7.35-7.31(m,1H),7.16-7.10(m,1H),6.81(ddd,1H),6.61(ddd,1H),4.25-4.00(m,4H),3.78(s,2H)；C17H14F3IN2O3的MS(EI):479(MH+)。
实施例8
3-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇
在4-碘-2-(甲基硫代)嘧啶(2.00克，7.92毫摩尔)在四氢呋喃(4.00毫升)中的溶液中，加入氯化异丙基镁(815毫克，7.92毫摩尔)。使混合物在0℃下搅拌1小时，随后加入使用类似实施例3中所述的程序制备的3-oxoazetidiene-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(1.64克，9.60毫摩尔)。随后使反应混合物升温至室温并搅拌6小时。该混合物用1N盐酸(10毫升)淬灭，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。残余物通过柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)提纯，获得黄色油状的3-羟基-3-[2-(甲基硫代)嘧啶-4-基]吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(380毫克，16％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.62-8.59(d,1H),7.36-7.33(d,1H),5.14-5.11(s,1H),4.29-4.24(d,2H),4.13-4.08(d,2H),2.61-2.58(s,3H),1.50-1.47(s,9H)；C13H19N3O3S的MS(EI):298(MH+)。
将3-羟基-3-[2-(甲基硫代)嘧啶-4-基]吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(480毫克，1.62毫摩尔)和3-氯过苯甲酸(558毫克，3.23毫摩尔)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液在室温下搅拌22小时。反应混合物用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，并用碳酸钠将pH调节至7。分离有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。所得粗制3-羟基-3-[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(524毫克，98％)无需进一步提纯即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3):9.01-8.97(d,1H),7.96-7.93(d,1H),4.57-4.53(s,1H),4.31-4.27(d,2H),4.23-4.18(d,2H),3.42-3.39(s,3H),1.50-1.47(s,9H)；C13H19N3O5S的MS(EI):330(MH+)。
3-羟基-3-[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基]吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(215毫克，0.652毫摩尔)和氨水(7毫升，28％溶液)在二氧杂环已烷(15毫升)中的溶液在密封的钢弹釜中在80℃下加热4小时。混合物冷却至室温，并蒸发溶剂。残余物溶解在二氯甲烷和饱和碳酸钠溶液中。分离有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。所得粗制3-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-羟基吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(140毫克，100％)无需进一步提纯即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.38-8.35(d,1H),6.97-6.94(d,1H),5.30-5.28(s,2H),4.23-4.18(d,2H),4.08-4.04(d,2H),1.48-1.45(s,9H)。
在3-(2-氨基嘧啶-4-基)-3-羟基吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(140毫克，0.524毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(3毫升)。反应混合物在室温下搅拌2小时。混合物在真空中浓缩。所得粗3-(2-氨基嘧啶-4-基)吖丁啶-3-醇(87毫克，100％)无需进一步提纯即可使用。
将按照类似于US 7,019,033中所述的程序制成的3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(201毫克，0.512毫摩尔)、3-(2-氨基嘧啶-4-基)吖丁啶-3-醇(87毫克，0.52毫摩尔)、苯并三唑-1-基-氧基-三(吡咯啉并)六氟磷酸鏻(293毫克，0.563毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(270微升，2.82毫摩尔)在N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液在室温下搅拌20小时。混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分相。分离有机层，并用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，在真空中浓缩滤液。残余物通过反相HPLC提纯，获得标题化合物3-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇(22毫克，7％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.23-8.20(d,1H),7.48-7.43(d,1H),7.35-7.32(m,2H),7.09-7.00(m,1H),6.88-6.84(d,1H),6.70-6.63(t,1H),4.59-4.54(d,1H),4.45-4.40(d,1H),4.23-4.18(d,1H),3.04-3.99(t,1H)；C20H15F3IN5O2的MS(EI):542(MH+)。
使用相同或类似的合成技术并在必要时换成替代性试剂，制备下列本发明的化合物：
实施例8(a):1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-吡啶-2-基吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CD3OD):8.47(m,1H),7.80(m,1H),7.65(d,1H),7.44(m,1H),7.33(m,3H),7.04(m,1H),6.65(m,1H),4.61(d,1H),4.44(d,1H),4.29(d,1H),4.12(d,1H)。C21H15F3IN3O2的MS(EI):526(MH+)。
实施例8(b):1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1H-咪唑-2-基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.42(m,1H),7.37(m,1H),7.32(m,1H),7.02(m,3H),6.63(m,1H),4.65(d,1H),4.42(d,1H),4.33(d,1H),4.16(d,1H)。C19H14F3IN4O2的MS(EI):515(MH+)。
实施例8(c):3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}-羰基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.55(br s,2H),7.42(m,2H),7.33(m,1H),7.23(m,2H),7.04(m,1H),6.65(m,1H),4.76(d,1H),4.57(d,1H),4.43(d,1H),4.25(d,1H).MS(EI)for C23H16F3IN4O2:565(MH+).
实施例8(d):1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.41(m,1H),7.36(m,1H),7.31(m,1H),7.02(m,1H),6.67(br s,1H),6.63(m,1H),4.63(d,1H),4.39(d,1H),4.30(d,1H),4.13(d,1H),2.18(s,3H)。C20H16F3IN4O2的MS(EI):529(MH+).
实施例8(e):1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-丙-2-烯-1-基吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.47(br s,1H),7.40(dd,1H),7.35-7.31(m,1H),7.15-7.10(m,1H),6.81(ddd,1H),6.62(ddd,1H),5.84-5.72(m,1H),5.27-5.20(m,2H),4.22-3.94(m,4H),2.52(d,2H),2.25(s,1H)；C19H16F3IN2O2的MS(EI):489(MH+)。
实施例8(f):3-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]丙烷-1,2-二醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.43(br s,1H),7.39(dd,1H),7.35-7.30(m,1H),7.16-7.10(m,1H),6.82(ddd,1H),6.61(ddd,1H),4.31-3.91(m,5H),3.68(br d,1H),3.54-3.49(m,1H),2.01-1.80(m,2H)；C19H18F3IN2O4的MS(EI):523(MH+)。
实施例8(g):1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-乙烯基吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.48(br s,1H),7.40(dd,1H),7.35-7.31(m,1H),7.17-7.11(m,1H),6.81(ddd,1H),6.62(ddd,1H),6.15(dd,1H),5.39(d,1H),5.28(d,1H),4.30-4.10(m,4H)；C18H14F3IN2O2的MS(EI):475(MH+)。
实施例8(h):1-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]乙烷-1,2-二醇盐酸盐:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.66(d,1H),7.58(dd,1H),7.38(d,1H),7.33-7.27(m,1H),7.17(q,1H),6.74-6.65(m,1H),4.50-3.58(br,3H),4.29(dd,1H),4.14(dd,1H),3.87(t,1H),3.66(t,1H),3.56-3.32(m,3H)；C18H16F3IN2O4的MS(EI):509(MH+)。
实施例8(i):1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-乙基吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.23(br s,1H),7.40(d,1H),7.33(d,1H),7.15-7.10(m,1H),6.85-6.79(m,1H),6.64-6.58(m,1H),4.14-3.94(m,4H),1.78(q,2H),0.96(t,3H)；C18H16F3IN2O2的MS(EI):477(MH+)。
实施例8(j):1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-甲基吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.31(br s,1H),7.40(d,1H),7.33(d,1H),7.15-7.11(m,1H),6.85-6.78(m,1H),6.65-6.59(m,1H),4.24-4.04(m,4H),1.55(s,3H)；C17H14F3IN2O2的MS(EI):463(MH+)。
实施例8(k):3-(2-氨基嘧啶-4-基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):8.22-8.20(d,1H),7.48-7.43(d,1H),7.38-7.30(m,1H),7.09-7.01(q,1H),6.88-6.84(d,1H),6.70-6.61(t,1H),4.59-4.54(d,1H),4.44-4.39(d,1H),4.23-4.19(d,1H),4.05-3.99(d,1H),3.90-3.81(d,1H),1.99-1.97(s,3H)；C20H15F3I N5O2的MS(EI):542(MH+)。
实施例8(m):1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1H-吡咯-2-基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.37(dd,1H),7.31-7.23(m,2H),7.07-6.97(m,1H),6.73-6.68(m,1H),6.65-6.56(m,1H),6.06-5.98(m,2H),4.49-4.40(m,1H),4.32-4.18(m,2H),4.15-88-4.07(m,1H)。C20H15F3IN3O2的MS(EI):514(MH+)。
实施例8(n):1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.34(dd,1H),7.31-7.25(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.11-7.09(m,1H),7.06-6.97(m,1H),6.89-6.86(m,1H),6.62-6.55(m,1H),4.88-4.80(m,1H),4.52-4.44(m,1H),4.38-4.30(m,1H),4.21-4.12(m,1H),3.68(s,3H)。C20H16F3IN4O2的MS(EI):529(MH+)。
实施例9
1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(三氟甲基)吖丁啶-3-醇
将使用实施例6中所述的程序制成的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-酮(25毫克，0.056毫摩尔)放入DMF(0.5毫升)中，随后加入(三氟甲基)三甲基硅烷(40微升，0.28毫摩尔)和碳酸铯(22毫克，0.067毫摩尔)，将混合物在室温下搅拌1小时。混合物用乙醚和水分相，有机相用另外的水及随后的盐水洗涤三次，并在无水硫酸钠上干燥。过滤并浓缩，随后用己烷:乙酸乙酯3:2作为洗脱剂对残余物进行硅胶快速色谱法，获得无色结晶固体状的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(三氟甲基)吖丁啶-3-醇(19.8毫克，69％收率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.31-8.26(br,1H),7.40(d,1H),7.33(d,1H),7.13-7.10(m,1H),6.86-6.80(m,1H),6.65-6.60(m,1H),4.42(br s,2H),4.18(br s,2H)。C17H11F6IN2O2的MS(EI):517(MH+)。
实施例10
1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-酮肟
在使用类似于实施例6中所述的程序制成的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-酮(100毫克，0.22毫摩尔)在二氧杂环己烷(1.0毫升)中的溶液中，加入羟基胺(0.10毫升，50％水溶液，1.5毫摩尔)，所得溶液在60℃下加热18小时。将混合物冷却至室温，通过反相HPLC提纯粗产物，获得1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-酮肟(56毫克，54％收率):1HNMR(400MHz,CDCl3),8.43(br s),7.43-7.39(m,2H),7.35-7.32(dd,1H),7.19-7.15(m,1H),6.87-6.81(m,1H),6.65-6.59(m,1H),4.89(br s,2H),4.85(br s,2H)；C16H11F3IN3O2的MS(EI):462(MH+)。
实施例11
N-丁基-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺
在使用类似于实施例2中所述的程序制成的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺(0.09M在乙腈中，500微升，0.045毫摩尔)溶液中，加入三乙胺(20微升，0.135毫摩尔)和正丁基溴(6.14微升，0.054毫摩尔)，随后加入追加的乙腈(1.0毫升)。反应混合物在室温下搅拌16小时。此时通过反相HPLC法直接提纯以获得标题化合物(8.4毫克)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.50(s,1H),7.39(dd,1H),7.32(dd,1H),7.13-7.09(m,1H),6.84-6.77(m,1H),6.63-6.57(m,1H),4.35(br s,2H),4.00(br s,1H),3.87(br s,1H),3.74-3.68(m,1H),3.20(br s,3.5H),2.56(t,2H),2.03(s,2H),1.50-1.42(m,2H),1.39-1.29(m,2H),0.91(t,3H)。C20H21F3IN3O的MS(EI):504(MH+)。
实施例12
1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-甲基吖丁啶-3-胺
在使用类似于实施例2中所述的程序制成的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺(0.10M，在乙腈中，1.0毫升，0.09毫摩尔)在1:1比率的甲醇与四氢呋喃(2.0毫升)中的溶液中，加入甲醛(37重量％，6.7微升，0.09毫摩尔)，随后加入氰基硼氢化钠(11.0毫克，0.18毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，此时用饱和氯化铵水溶液淬灭。随后直接通过反相HPLC法提纯该溶液，获得标题化合物(14.9毫克)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.13(br s,1H),7.35(d,1H),7.30(d,1H),7.09-7.04(m,1H),6.84-6.78(m,1H),6.60-6.54(m,1H),4.46-4.33(br m,4H),3.93(br m,1H),2.64(s,3H)。C17H15F3IN3O的MS(EI):462(MH+)。
使用相同或类似的合成技术并在必要时换成替代性试剂，制备下列本发明的化合物：
实施例12(a).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-甲基吖丁啶-3-胺:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.13(br s,1H),7.35(d,1H),7.30(d,1H),7.09-7.04(m,1H),6.84-6.78(m,1H),6.60-6.54(m,1H),4.46-4.33(br m,4H),3.93(br m,1H),2.64(s,3H)。C17H15F3IN3O的MS(EI):462(MH+)。
实施例12(b).2-{[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]氨基}乙醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.20(s,1H),7.36(d,1H),7.30(d,1H),7.13-7.09(m,1H),6.85-6.79(m,1H),6.61-6.55(m,1H),4.43(br m,3H),3.98(br m,1H),3.87(br m,1H),3.02(br m,1H),1.24-1.20(m,1H)。C18H17F3IN3O2的MS(EI):492(MH+)。
实施例12(c).N-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]丙烷-1,3二胺:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.51(s,1H),7.39(d,1H),7.32(d,1H),7.14-7.10(m,1H),6.84-6.77(m,1H),6.63-6.57(m,1H),4.33(br s,2H),3.99(br s,1H),3.84(br s,1H),3.71-3.64(m,1H),2.91(t,2H),2.70-2.66(m,2H),2.01(s,4H),1.76-1.69(m,2H)。C19H20F3IN4O的MS(EI):505(MH+)。
实施例12(d).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-乙基吖丁啶-3-胺:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.47(s,1H),7.38(d,1H),7.31(d,1H),7.13-7.09(m,1H),6.83-6.77(m,1H),6.62-6.57(m,1H),4.49(br s,3H),4.36(br s,2H),4.08(br s,1H),3.94(br s,1H),3.77-3.72(m,1H),2.69-2.63(m,2H),1.99(s,2H),1.14(t,3H)。C18H17F3IN3O的MS(EI):476(MH+)。
实施例12(e).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-(2-甲基丙基)吖丁啶-3-胺:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.50(s,1H),7.38(d,1H),7.31(d,1H),7.14-7.09(m,1H),6.83-6.76(m,1H),6.63-6.57(m,1H),4.34(br s,2H),4.00(br s,1H),3.86(br s,1H),3.71-3.66(m,1H),3.42(br s,2H),2.36(d,2H),2.00(s,1H),1.75-1.65(m,1H),0.91(d,6H)。C20H21F3IN3O的MS(EI):504(MH+)。
实施例12(f).N-(环丙基甲基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.48(s,1H),7.39(d,1H),7.32(d,1H),7.13-7.09(m,1H),6.84-6.77(m,1H),6.63-6.57(m,1H),5.78(s,3H),4.36(br s,2H),4.10(br s,1H),3.94(br s,1H),3.81-3.75(m,1H),2.49(d,2H),2.01(s,4H),0.94-0.86(m,1H),0.53(d,2H),0.13(d,2H)。C20H19F3IN3O的MS(EI):502(MH+)。
实施例12(g).N-(环己基甲基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.48(s,1H),7.38(dd,1H),7.31(d,1H),7.13-7.08(m,1H),6.83-6.77(m,1H),6.63-6.57(m,1H),4.55(br s,2H),4.33(br m,2H),4.02(br s,1H)3.87(br s,1H),3.71-3.65(m,1H),2.38(d,2H),1.74-1.68(m,4H),1.46-1.36(m,1H),1.27-1.12(m,3H),0.94-0.84(m,2H)。C23H25F3IN3O的MS(EI):544(MH+)。
实施例12(h).N-(环戊基甲基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.32(s,1H),7.37(d,1H),7.31(d,1H),7.11-7.07(m,1H),6.84-6.77(m,1H),6.63-6.57(m,1H),4.44-4.37(m,3H),4.02-3.96(m,1H),2.84(d,2H),2.54(br s,5H),2.20-2.12(m,1H),1.88-1.81(m,2H),1.68-1.54(m,4H),1.24-1.15(m,2H)。C22H23F3IN3O的MS(EI):530(MH+)。
实施例13
1-({2,4-二氟-6-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺
将2,4,6-三氟苯甲酸(643毫克，3.65毫摩尔)和2-氟-4-碘苯胺(1.0克，4.22毫摩尔)加入乙腈(30毫升)中，随后加入氨基化锂(290毫克，12.7毫摩尔)，将混合物在氮气气氛下加热至60℃1小时。冷却至室温后，将混合物加入1N盐酸水溶液(100毫升)中，过滤收集形成的沉淀物，用水再用己烷洗涤一次，在真空中干燥，获得棕褐色固体状的2,4-二氟-6-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(849毫克，59％收率)。1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):13.72(br s,1H),9.46(s,1H),7.75(d,1H),7.56(d,1H)7.28(tr,1H),6.73-6.67(m,1H),6.53(d,1H)。
将2,4-二氟-6-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(100毫克，0.25毫摩尔)加入DMF(1毫升)中，随后加入PyBOP(137毫克，0.26毫摩尔)，将混合物搅拌15分钟，随后加入NMM(60微升，0.5毫摩尔)和市售吖丁啶-3-基氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯(43毫克，0.25毫摩尔)。使混合物在室温下搅拌12小时，随后用乙酸乙酯和水分相。有机相用追加的水和随后的盐水洗涤三次，并在无水硫酸钠上干燥。过滤并浓缩，随后用己烷:乙酸乙酯3:1作为洗脱剂进行残余物的硅胶快速色谱法，获得无色油状的[1-({2,4-二氟-6-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯(125毫克)。
将该油加入三氟乙酸(1毫升)中，使其在室温下放置5分钟，随后在真空中浓缩。残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分相，有机相用盐水洗涤，随后在无水硫酸钠上干燥。将有机溶液过滤并浓缩，随后将残余物加入甲醇(1毫升)中，随后加入4N在二氧杂环己烷中的HCl，直到溶液为酸性。浓缩该溶液，残余物用乙醚研制，获得粘稠沉淀物。过滤收集固体，并在真空中干燥，获得1-({2,4-二氟-6-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺盐酸盐(58毫克，48％总收率)。1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):8.67(br s,3H),8.45(s,1H),7.71(d,1H),7.54(d,1H),7.25(tr,1H),6.77(tr,1H),6.48(d,1H),4.28-4.23(m,2H),4.13-4.06(m,3H)。C16H13F3IN3O的MS(EI):448(MH+)。
实施例14
1-({4,5-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺
将2,4,5-三氟苯甲酸(643毫克，3.65毫摩尔)和2-氟-4-碘苯胺(1.0克，4.22毫摩尔)加入乙腈(30毫升)中，随后加入氨基化锂(290毫克，12.7毫摩尔)，将混合物在氮气气氛下加热至60℃1小时。冷却至室温后，将混合物加入1N盐酸水溶液(100毫升)中，过滤收集形成的沉淀物，用水和随后的己烷洗涤一次，在真空中干燥，获得棕褐色固体状的4,5-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(624毫克，43％收率)。1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):13.65(br s,1H),9.63(s,1H),7.84(tr,1H),7.71(d,1H),7.52(d,1H),7.32(tr,1H),7.03-6.98(dd,1H)。
将4,5-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(100毫克，0.25毫摩尔)加入DMF(1毫升)中，随后加入PyBOP(137毫克，0.26毫摩尔)，将混合物搅拌15分钟，随后加入NMM(60微升，0.5毫摩尔)和市售吖丁啶-3-基氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯(43毫克，0.25毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌12小时，随后用乙酸乙酯和水分相。有机相用追加的水和随后的盐水洗涤三次，并在无水硫酸钠上干燥。过滤并浓缩，随后使用己烷:乙酸乙酯3:1作为洗脱剂进行残余物的硅胶快速色谱法，获得无色油状的[1-({4,5-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-基]氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯(131毫克)。将该油加入三氟乙酸(1毫升)中，使其在室温下静置5分钟，随后在真空中浓缩。残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分相，有机相用盐水洗涤，随后在无水硫酸钠上干燥。过滤并浓缩有机溶液，随后加入4N在二氧杂环己烷中的HCl，直到溶液为酸性。浓缩该溶液，残余物用乙醚研制，获得粘稠沉淀物。过滤收集固体，在真空中干燥，获得1-({4,5-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-胺盐酸盐(67毫克，55％总收率)。1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):9.02(s,1H),8.54(br s,3H),7.68(dd,1H),7.53-7.47(m,2H),7.22(tr,1H),7.16(dd,1H),4.60(br s,1H),4.23(br s,2H),4.03(br m,2H)。C16H13F3IN3O的MS(EI):448(MH+)。
实施例15
1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-(2,3-二羟基丙基)-3-羟基吖丁啶-3-羧酰胺
在0℃下将使用类似于对一般合成部分的合成方案1所述的程序制成的1-(二苯基甲基)吖丁啶-3-醇盐酸盐(2.75克，9.98毫摩尔))、分子筛和4-甲基吗啉(1.1毫升，10.0毫摩尔)悬浮在二氯甲烷(20毫升)中。加入4-甲基吗啉N-氧化物(2.93克，25.0毫摩尔)和过钌酸四丙基铵(140毫克，0.399毫摩尔)，并将混合物在环境条件下搅拌24小时。使用5％在乙酸乙酯中的三乙胺作为洗脱剂通过二氧化硅塞过滤该混合物。滤液在真空中浓缩，残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分相。有机部分用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，8:1己烷:乙酸乙酯)获得1-(二苯基甲基)吖丁啶-3-酮(871毫克，3.68毫摩尔，37％产率)：1H NMR(400MHz,CDCl3):7.50-7.46(m,4H),7.33-7.27(m,4H),7.27-7.19(m,2H),4.59(s,1H),4.01(s,4H)；C16H15NO的MS(EI):238(MH+)。
1-(二苯基甲基)吖丁啶-3-酮(600毫克，2.53毫摩尔)溶解在二氯甲烷(1毫升)中，用三乙胺(0.5毫升，3.59毫摩尔)和三甲基甲硅烷腈(0.8毫升，6.01毫摩尔)在环境条件下处理2小时，随后将混合物在真空中浓缩产生黄色固体状的1-(二苯基甲基)-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]吖丁啶-3-腈(774毫克，2.30毫摩尔，91％产率)。1-(二苯基甲基)-3-[(三甲基甲硅烷基)氧基]吖丁啶-3-腈(250毫克，0.744毫摩尔)在0℃下溶解在二氯甲烷(2毫升)中，并逐滴加入浓硫酸(0.2毫升)。混合物在环境条件下搅拌2小时，随后冷却到0℃，小心地逐滴加入25％氢氧化铵溶液至pH约10-11。混合物用二氯甲烷萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，获得残余物，将其用己烷/醚研制以产生灰白色固体状的1-(二苯基甲基)-3-羟基吖丁啶-3-羧酰胺(160毫克，0.567毫摩尔，76％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3):7.92(br s,1H),7.39-7.34(m,4H),7.33-7.27(m,4H),7.27-7.19(m,2H),5.61(br s,1H),4.45(s,1H),4.34(s,1H),3.50(dd,2H),3.20(dd,2H)；C17H18N2O2的MS(EI):283(MH+)。
1-(二苯基甲基)-3-羟基吖丁啶-3-羧酰胺(1.1克，3.90毫摩尔)用10％在乙醇(15毫升)和水(2毫升)中的氢氧化钠在回流下处理2小时，随后在真空中浓缩。残余物用1N盐酸中和(pH～7)，过滤收集沉淀物并冻干，获得1-(二苯基甲基)-3-羟基吖丁啶-3-羧酸(假定为3.90毫摩尔)，其不经进一步提纯即使用：1H NMR(400MHz,d6-DMSO):7.45-7.40(m,4H),7.31-7.25(m,4H),7.21-7.15(m,2H),4.52(s,1H),3.46(dd,2H),3.02(dd,2H)；C17H17NO3的MS(EI):284(MH+)。
1-(二苯基甲基)-3-羟基吖丁啶-3-羧酸(假定为3.90毫摩尔)悬浮在甲醇(40毫升)中，加入4N在二氧杂环己烷中的盐酸(1毫升，4毫摩尔)。将碳上的20重量％氢氧化钯(100毫克)加入溶液中，并将该混合物用氢气在40psi下处理2小时。过滤混合物，滤液在真空中浓缩，获得3-羟基吖丁啶-3-羧酸盐酸盐，将其溶解在四氢呋喃(5毫升)和水(5毫升)中，并用碳酸钾(1.615克，11.7毫摩尔)处理，并加入二碳酸二叔丁酯(935毫克，4.29毫摩尔)。将混合物在环境条件下搅拌17小时，随后混合物在乙酸乙酯和水之间分相。含水部分用乙酸乙酯萃取，随后酸化至pH约3-4，再用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，获得1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-羟基吖丁啶-3-羧酸，将其溶解在DMF(3毫升)中。加入苯并三唑-1-基氧基三(吡咯啉)六氟磷酸鏻(2.028克，3.90毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(0.7毫升，4.03毫摩尔)。混合物在环境条件下搅拌5分钟，随后加入烯丙基胺(0.6毫升，8.03毫摩尔)，将混合物搅拌17小时。混合物在乙酸乙酯和5％氯化锂之间分相。有机部分用20％柠檬酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，随后在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯)产生3-羟基-3-[(丙-2-烯-1-基氨基)羰基]吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(782毫克，3.05毫摩尔，由1-(二苯基甲基)-3-羟基吖丁啶-3-羧酰胺计收率为78％)。3-羟基-3-[(丙-2-烯-1-基氨基)羰基]吖丁啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(782毫克，3.05毫摩尔)溶解在甲醇(10毫升)中，加入在二氧杂环己烷中的4N盐酸(2毫升，8毫摩尔)。将混合物回流15分钟，随后在真空中浓缩，获得3-羟基-N-丙-2-烯-1-基吖丁啶-3-羧酰胺盐酸盐(3.05毫摩尔)。
将使用类似于US 7,019,033中所述的程序制成的3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(1.20克，3.05毫摩尔)、4-(二甲基氨基)吡啶(1.20克，9.86毫摩尔)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(701毫克，3.66毫摩尔)溶解在DMF(10毫升)中。将混合物在环境条件下搅拌5分钟，随后加入在DMF(5毫升)中的3-羟基-N-丙-2-烯-1-基吖丁啶-3-羧酰胺盐酸盐(3.05毫摩尔)，将混合物搅拌15小时。混合物在乙酸乙酯和5％氯化锂之间分相。有机部分用20％柠檬酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，随后在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，60-85％在己烷中的乙酸乙酯)和随后的反相HPLC法产生1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基-N-丙-2-烯-1-基吖丁啶-3-羧酰胺(150毫克，0.282毫摩尔，9％收率)：1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.64(br s,1H),8.13(t,1H),7.58(dd,1H),7.38(dd,1H),7.34-7.28(m,1H),7.21-7.12(m,1H),6.84(br s,1H),6.72(ddd,1H),5.83-5.72(m,1H),5.10-4.99(m,2H),4.38(d,1H),4.20(d,1H),4.02(d,1H),3.86(d,1H),3.73-3.68(m,2H)；C20H17F3IN3O3的MS(EI):532(MH+)。
1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基-N-丙-2-烯-1-基吖丁啶-3-羧酰胺(88毫克，0.166毫摩尔)和4-甲基吗啉N-氧化物(58毫克，0.496毫摩尔)溶解在丙酮/水(4:1；10毫升)中，并加入四氧化锇(2.5重量％在水中；0.1毫升)。该溶液在环境条件下搅拌15小时，随后用饱和亚硫酸氢钠(2毫升)淬灭，并在真空中浓缩。残余物在乙酸乙酯和盐水之间分相。含水部分用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过反相HPLC法提纯，获得1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-N-(2,3-二羟基丙基)-3-羟基吖丁啶-3-羧酰胺(68毫克，0.120毫摩尔，72％收率)：1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.65(br s,1H),7.72(t,1H),7.58(dd,1H),7.41-7.36(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.21-7.12(m,1H),6.92(br s,1H),6.72(ddd,1H),5.00-4.10(br,2H),5.10-4.99(m,2H),4.39(d,1H),4.20(d,1H),4.02(d,1H),3.54-3.45(m,1H),3.34-3.21(m,2H),3.06-2.96(m,1H)；C20H19F3IN3O5的MS(EI):566(MH+)。
实施例15(a).使用相同或类似的合成技术，并在必要时换成替代性试剂，制备下列本发明的化合物：1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-羧酰胺:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.63(br s,1H),7.58(dd,1H),7.42-7.36(m,3H),7.34-7.28(m,1H),7.22-7.12(m,1H),6.76-6.68(m,2H),4.39(d,1H),4.19(d,1H),4.00(d,1H),3.83(d,1H)；C17H13F3IN3O3的MS(EI):492(MH+)。
实施例16
6-{[3-(氨基甲基)-3-(甲基氧基)吖丁啶-1-基]羰基}-2,3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺
将在THF(1毫升)中的使用类似于参考3中所述的程序制成的苯基甲基1-氧杂-5-氮杂螺[2.3]己烷-5-羧酸苯基甲酯(165毫克，0.75毫摩尔)加入在THF(10毫升)中饱和的无水氨中，使混合物在密封釜中在室温下搅拌超过24小时。随后浓缩该溶液，并加回THF(1毫升)中，随后加入二碳酸二叔丁酯(164毫克，0.75毫摩尔)并在室温下搅拌1小时。随后浓缩混合物，残余物通过硅胶快速色谱法用己烷:乙酸乙酯(1:1)作为洗脱剂提纯，获得3-[({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)甲基]-3-羟基吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(16.5毫克，7％收率)和未反应的环氧化物(120毫克，73％回收率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.34(m,5H),5.10(br,1H),5.09(s,2H),4.68(s,1H),3.90(dd AB,4H),3.41(d,2H),1.44(s,9H)。
将3-[({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)甲基]-3-羟基吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(16.5毫克，0.05毫摩尔)和10％Pd/C(8毫克)加入甲醇(2毫升)中，并在环境压力下氢化超过12小时。过滤去除催化剂，滤液浓缩，并在真空中干燥。将残余物加入THF(1毫升)中，随后加入DIPEA(10毫升，.06毫摩尔)和使用类似于参考1中所述的程序制成的3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰氟(19.8毫克，0.05毫摩尔)，该溶液在室温下搅拌30分钟。浓缩并通过使用己烷:乙酸乙酯(1:1.5)的硅胶快速色谱法提纯残余物，获得{[1-({3,4-二氟-2[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]甲基}氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(19毫克，66％收率)。
将{[1-({3,4-二氟-2[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]甲基}氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯(8.0毫克，0.014毫摩尔)和氧化银(I)(12毫克，0.05毫摩尔)加入碘代甲烷(0.5毫升)中，使混合物回流4小时。随后将悬浮液冷却至室温，用过量乙醚稀释，随后过滤。滤液浓缩，并通过使用己烷:乙酸乙酯(1:1)作为洗脱剂的硅胶快速色谱法提纯，获得{[1-({3,4-二氟-2[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(甲基氧基)吖丁啶-3-基]甲基}氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯(2毫克)。将该材料加入TFA(0.5毫升)中，使其静置5分钟，随后在真空中浓缩。残余物从甲醇(2毫升)中共沸并将残余物在真空中干燥以获得作为无定形固体的6-{[3-(氨基甲基)-3-(甲基氧基)吖丁啶-1-基]羰基}-2,3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺三氟乙酸盐(2.3毫克，27％收率)。C18H17F3IN3O的MS(EI):492(MH+)。
实施例17
1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}吖丁啶-3-醇
将乙酸叔丁酯(566毫升，4.2毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液冷却至-78℃。在该溶液中加入LHMDS(5.25毫升，1.0M己烷溶液，5.25毫摩尔)，所得混合物在-78℃下搅拌20分钟。在该溶液中加入使用类似实施例15中所述的程序制成的1-(二苯基甲基)吖丁啶-3-酮(500毫克，2.1毫摩尔)。搅拌1小时后，加入饱和氯化铵水溶液，将混合物升温至室温。加入水和醚，所得两相混合物分相。水相用醚萃取一次。合并的有机萃取物在硫酸镁上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(80％己烷:20％乙酸乙酯)提纯残余物以提供浅黄色固体状的[1-(二苯基甲基)-3-羟基吖丁啶-3-基]乙酸-1,1-二甲基乙酯(644毫克，1.8毫摩尔，87％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(m,4H),7.26(m,4H),7.19(m,2H),4.40(s,1H),4.02(s,1H),3.15(m,2H),3.05(m,2H),2.83(s,2H),1.45(s,9H)。
在0℃下在[1-(二苯基甲基)-3-羟基吖丁啶-3-基]乙酸-1,1-二甲基乙酯(333毫克，0.94毫摩尔)在THF(3毫升)中的溶液中加入氢化铝锂(940毫升1.0M的THF溶液，0.94毫摩尔)。混合物在升温至室温的同时搅拌3小时20分钟。小心地将在溶液中加入水(36毫升)，随后加入15％氢氧化钠(36毫升)和更多水(108毫升)。通过C盐过滤去除所得沉淀物，并将滤液浓缩至干，获得无色浆料1-(二苯基甲基)-3-(2-羟乙基)吖丁啶-3-醇(228毫克，0.80毫摩尔，85％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(m,4H),7.26(m,4H),7.19(m,2H),4.37(s,1H),3.92(m,2H),3.32(m,2H),2.96(m,2H),2.07(m,2H)。
将氢氧化钯(100毫克)悬浮在1-(二苯基甲基)-3-(2-羟乙基)吖丁啶-3-醇(228毫克，0.80毫摩尔)在甲醇(15毫升)中的溶液中，将混合物置于50psi的氢气气氛下4小时。随后经C盐过滤除去催化剂，滤液在真空中浓缩以提供3-(2-羟基乙基)吖丁啶-3-醇。该材料不经提纯即用在随后反应中。在使用类似于US 7,019,033中所述的程序制成的3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(314毫克，0.80毫摩尔)在DMF(4毫升)中的溶液中，加入PyBOP(416毫克，0.80毫摩尔)和三乙胺(223毫升，1.6毫摩尔)。最后，加入未提纯的3-(2-羟基乙基)吖丁啶-3-醇，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。加入水和乙酸乙酯并分层。水相用乙酸乙酯再萃取一次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯残余物，提供无色油状的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(2-羟基乙基)吖丁啶-3-醇(303毫克，0.62毫摩尔，78％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.46(s,1H),7.39(dd,1H),7.32(m,1H),7.13(m,1H),6.81(m,1H),6.60(m,1H),4.37(br s,1H),4.28(br m,4H),3.94(br s,2H),2.19(br s,1H),2.02(m,2H)；C18H16F3IN2O3的MS(EI):491(M-H)。
将乙二酰氯(13毫升，0.15毫摩尔)在二氯甲烷(1毫升)中的溶液冷却至-78℃，随后加入DMSO(22毫升，0.31毫摩尔)。在该混合物中加入悬浮在二氯甲烷(1毫升)中的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(2-羟基乙基)吖丁啶-3-醇(67.8毫克，0.14毫摩尔)。在-78℃下搅拌10分钟后，加入三乙胺(78毫升，0.56毫摩尔)，并使混合物升温至室温。溶液用二氯甲烷稀释，用0.5N HCl洗涤。水相洗涤液随后用二氯甲烷萃取。合并有机萃取物，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法提纯残余物以提供白色固体状的[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]乙醛(22.1毫克，0.045毫摩尔，32％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.82(s,1H),8.46(s,1H),7.39(m,1H),7.33(m,1H),7.11(m,1H),6.81(m,1H),6.61(m,1H),4.32-3.96(br m,4H),3.41(t,2H),3.07(s,1H)；C18H14F3IN2O3的MS(EI):491(MH+)。
在[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]乙醛(38.0毫克，0.078毫摩尔)在1,2-二氯甲烷(1毫升)中的溶液中，加入三异丙胺(27微升，0.31毫摩尔)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(26毫克，0.12毫摩尔)。将该混合物浓缩至干，然后通过制备HPLC提纯以提供浅黄色固体状的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}吖丁啶-3-醇(21.5毫克)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.54(s,1H),7.57(dd,1H),7.38(dd,1H),7.31(m,1H),7.17(m,1H),6.67(m,1H),4.02(m,1H),3.89(m,2H),3.71(m,1H),2.70(m,1H),2.63(m,2H),1.86(s,3H),1.75(m,2H),0.97(d,6H)；C21H23F3IN3O2的MS(EI):534(MH+)。
实施例18
1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{1,1-二甲基-2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}吖丁啶-3-醇
在冷却至0℃的，使用类似于实施例6中所述的程序制成的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-酮(500毫克，1.12毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中，加入四氯化钛(125微升，1.12毫摩尔)。将该深棕色溶液在0℃下搅拌45分钟，然后加入在0℃的甲基三甲基甲硅烷基二甲基烯酮缩醛(550微升，2.24毫摩尔)。在添加后，使该溶液升温至室温，并搅拌1小时。然后使反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分相。含水部分用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机部分用水、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，产生棕色油，其通过柱色谱法提纯。用10％在二氯甲烷中的二乙醚洗脱，将分离的产物在真空中浓缩以获得520毫克，0.95毫摩尔(85％)白色泡沫状的2-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]-2-甲基丙酸甲酯。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.34(s,1H),7.38(d,1H),7.31(d,1H),7.13-7.08(m,1H),6.85-6.77(m,1H),6.63-6.56(m,1H),4.26-4.20(m,2H),4.13-4.09(m,1H),4.00-3.93(m,1H),3.70(s,3H),1.23(s,6H)。(EI)C21H20F3IN2O4的MS:547(MH-)。
将2-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]-2-甲基丙酸甲酯(520毫克，0.95毫摩尔)在4N氢氧化钾水溶液(5毫升)中的溶液在50℃下搅拌1小时。使用浓盐酸水溶液，将反应混合物酸化至pH5并用乙酸乙酯分相。将含水部分用乙酸乙酯萃取两次并将合并的有机部分用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩以获得300毫克，0.56毫摩尔(59％)白色固体状的2-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]-2-甲基丙酸。1H NMR(400MHz,DMSO):8.49(s,1H),7.57-7.52(m,1H),7.37-7.25(m,2H),7.17-7.13(m,1H),6.68-6.58(m,1H),3.98-3.94(m,2H),3.80-3.77(m,1H),3.55-3.52(m,1H),0.88(s,6H)。C20H18F3IN2O4的MS(EI):535(MH+)。
在2-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]-2-甲基丙酸(300毫克，0.56毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中的溶液中，加入三乙胺(80微升，0.56毫摩尔)，然后加入PyBOP(295毫克，0.56毫摩尔)，并最终加入硼氢化钠(64毫克，1.68毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌1小时。通过加入20％柠檬酸水溶液，将反应混合物淬灭，然后用乙酸乙酯分相。有机部分用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩以提供白色固体，将其通过柱色谱法提纯。用60％在己烷中的乙酸乙酯洗脱，分离的产物在真空中浓缩以提供238毫克，0.46毫摩尔(82％)白色固体状的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)吖丁啶-3-醇。1H NMR(400MHz,DMSO):8.53(s,1H),7.57(d,1H),7.38-7.28(m,2H),7.22-7.15(m,1H),6.70-6.64(m,1H),5.61(s,1H),4.57(br s,1H),4.30-4.27(m,1H),4.18-4.15(m,1H),3.80-3.77(m,1H),3.68-3.64(m,1H),3.25(s,2H),0.76(d,6H)；C20H20F3IN2O3的MS(EI):521(MH+)。
将1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)吖丁啶-3-醇(200毫克，0.38毫摩尔)和戴斯-马丁高价碘化物(240毫克，0.57毫摩尔)在二氯甲烷(2毫升)中的混合物在室温下搅拌2小时。加入10％硫代硫酸钠水溶液(2毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(2毫升)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物分相并将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机部分用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，以获得白色固体，其通过柱色谱法提纯。用30％在己烷中的乙酸乙酯洗脱，分离的产物在真空中浓缩以提供100毫克，0.20毫摩尔(53％)白色固体状的2-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]-2-甲基丙醛，其立即溶解在四氢呋喃(2毫升)中。在该溶液中加入异丙胺(34微升，0.40毫摩尔)，然后加入三乙酰氧基硼氢化物(212毫克，1.0毫摩尔)。将该溶液在室温下搅拌15小时。将反应混合物在真空中浓缩并在20％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯之间分相。水部分用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机部分用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩以提供黄色油，其通过制备反相HPLC提纯。分离的产物在真空中浓缩以提供50毫克，0.07毫摩尔(36％)白色固体状的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{1,1-二甲基-2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基}吖丁啶-3-醇乙酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO):8.47(br s,1H),7.55(d,1H),7.36-7.29(m,2H),7.22-7.15(m,1H),6.68-6.63(m,1H),4.17-4.08(m,2H),3.76-3.73(m,1H),3.56-3.52(m,1H),2.58-2.51(m,1H),2.45-2.37(m,2H),0.92(t,6H),0.78(d,6H)；C23H27F3IN3O2的MS(EI):562(MH+)。
实施例19
1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1-甲基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-胺
在使用类似于Kozikowski and Fauq Synlett 1991,11,783-4中所述的程序制成的1-(二苯基甲基)-3-[(苯基甲基)氨基]吖丁啶-3-腈(0.80克，2.2毫摩尔)在乙醇(30毫升)中的溶液中加入固体氢氧化钠(7.5毫摩尔)，所得混合物在室温下搅拌3天。向反应混合物中加入水(6毫升)，在90℃下继续搅拌2小时。用浓盐酸将反应混合物的pH值调节至5，白色固体沉淀。将混合物冷却，用水(50毫升)稀释，收集固体，用水洗涤，随后在真空中干燥，获得1-(二苯基甲基)-3-[(苯基甲基)氨基]吖丁啶-3-羧酸(0.75克，88％收率)，C24H24N2O2的MS(EI):373(MH+)。
在1-(二苯基甲基)-3-[(苯基甲基)氨基]吖丁啶-3-羧酸(0.50克，1.34毫摩尔)、N,N-二异丙基乙胺(0.47毫升，2.68毫摩尔)在DMF(3毫升)中的混合物中加入1-苯并三唑基氧基三吡咯烷基六氟磷酸鏻(1.34克，2.68摩尔)，将所得混合物在室温下搅拌10分钟。在该混合物中加入2-丙胺(0.22毫升，2.68毫摩尔)，并继续搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯(100毫升)稀释，用2％柠檬酸水溶液、5％氯化锂和盐水溶液(各50毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，产生油状残余物，将其通过快速色谱法(硅胶，用15-25％乙酸乙酯-己烷洗脱)提纯，获得1-(二苯基甲基)-N-(1-甲基乙基)-3-[(苯基甲基)氨基]吖丁啶-3-羧酰胺(0.51克，92％收率)，C27H31N3O的MS(EI):414(MH+)。
在室温下在1-(二苯基甲基)-N-(1-甲基乙基)-3-[(苯基甲基)氨基]吖丁啶-3-羧酰胺(0.40克，0.97毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液中加入氢化锂铝在四氢呋喃中的溶液(1M，2.90毫升，2.90毫摩尔)，所得混合物在50℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用20％氢氧化物水溶液(1毫升)淬灭，用醚(50毫升)稀释并过滤。滤液用盐水溶液(各20毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，产生油状残余物，其通过快速色谱法(硅胶，用5％甲醇-二氯甲烷洗脱)提纯以产生1-(二苯基甲基)-3-{[(1-甲基乙基)氨基]甲基}-N-(苯基甲基)吖丁啶-3-胺(0.35克，90％收率)，1H NMR(400MHz,CDCl3):7.42-7.14(m,15H),4.34(s,1H),3.66(s,2H),3.22-3.18(d,2H),2.97(s,2H),2.90-2.86(d,2H),2.68-2.62(p,1H),1.09-1.07(d,6H)；C27H33N3的MS(EI):400(MH+)。
在1-(二苯基甲基)-3-{[(1-甲基乙基)氨基]甲基}-N-(苯基甲基)吖丁啶-3-胺(0.35克，0.88毫摩尔)在甲醇中的溶液中加入氯化氢在二氧杂环己烷中的溶液(4摩尔溶液，0.96毫升，4.40毫摩尔)，将所得混合物浓缩产生白色固体，将其放回甲醇中。在该溶液中加入氢氧化钯(在碳上，20％，0.50克，0.19毫摩尔)，所得混合物在50psi下在Parr装置中摇振3小时。将反应混合物过滤并浓缩产生固体，用醚洗涤并在真空中干燥，获得白色固体状的3-{[(1-甲基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-胺盐酸盐(0.18克，81％收率)。C7H17N3的MS(EI):144(MH+)。
在3-{[(1-甲基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-胺盐酸盐(20毫克，0.079毫摩尔)在饱和碳酸氢钠溶液(1.0毫升)和二氧杂环己烷(1.0毫升)中的混合物中，加入使用类似于参考1中所述的程序制成的3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰氟(31毫克，0.079毫摩尔)，所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用水(5毫升)稀释，并用乙酸乙酯(3×5毫升)萃取。合并的萃取物用水和随后用盐水溶液(各5毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，获得油状残余物，其通过反相HPLC提纯以产生1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{[(1-甲基乙基)氨基]甲基}吖丁啶-3-胺(15毫克，37％收率)。1H NMR(400MHz,d4-Methanol):7.46-7.43(dd,1H),7.35-7.33(dd,1H),7.31-7.27(m,1H),7.08-7.01(dd,1H),6.63,6.58(td,1H),4.09-4.07(d,1H),3.91-3.85(dd,2H),3.76-3.73(d,1H).2.80-2.74(m,1H),2.73(s,2H),1.07-1.05(d,6H)；C20H22F3IN4O的MS(EI):519(MH+)。
实施例20
3-(1-氨基-2-甲基丙基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇
将使用类似于实施例3中所述的程序制成的3-氧吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(677.2毫克，3.96毫摩尔)加入2-甲基-1-硝基丙烷(5毫升)中，然后冷却至0℃，然后加入叔丁醇钾(444毫克，3.96毫摩尔)并使所得混合物经过30分钟升温至室温。使混合物在乙酸乙酯和0.5N盐酸水溶液中分相，然后用水和盐水洗涤一次，然后在无水硫酸镁上干燥。过滤并浓缩，产生残余物(1.5克)，其通过使用3:1己烷:乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶快速色谱法进一步提纯，以产生作为无色结晶固体的3-羟基-3-(2-甲基-1-硝基丙基)吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(730毫克，67％收率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):4.50(d,1H),3.93(dd AB,2H),3.85(s,2H),3.58(s,1H),2.54-2.48(m,1H),1.44(s,9H),1.04(d,6H)。
将3-羟基-3-(2-甲基-1-硝基丙基)吖丁啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(105毫克，0.38毫摩尔)加入甲醇(1毫升)中，然后加入在二氧杂环己烷中的4N无水氯化氢(1毫升)，并使酸性溶液在室温下静置15分钟，然后浓缩并在真空中干燥成无水残余物。将使用类似于US 7,019,033中所述的程序制成的3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(150毫克，0.38毫摩尔)加入DMF(0.7毫升)中，然后加入PyBOP(198毫克，0.38毫摩尔)，并使溶液在室温下搅拌10分钟。加入上述胺盐酸盐和在DMF溶液(0.7毫升)中的DIPEA(190微升，1.1毫摩尔)，将混合物在室温下搅拌1小时。使混合物在乙酸乙酯和0.5N盐酸水溶液之间分相，有机相用水然后用盐水洗涤三次，并在无水硫酸镁上干燥。过滤和浓缩产生残余物，其通过使用1.5:1己烷:乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶快速色谱法进一步提纯以产生无定形固体状的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(2-甲基-1-硝基丙基)吖丁啶-3-醇(189毫克，90％收率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.41(br s,1H),7.41(dd,1H),7.34(d,1H),7.09(br m,1H),6.81(q,1H),6.65-6.60(m,1H),4.49(d,1H),4.15-4.09(m,4H),3.66(s,1H),2.56-2.46(m,1H)1.03(d,6H)。
将1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(2-甲基-1-硝基丙基)吖丁啶-3-醇(189毫克，0.34毫摩尔)加入4:1THF:水(5毫升)中，然后加入铁粉(192毫克，3.4毫摩尔)和甲酸铵(429毫克，6.8毫摩尔)，并将混合物加热至回流。在4小时后，加入追加的铁粉(192毫克，3.4毫摩尔)和甲酸铵(429毫克，6.8毫摩尔)等分试样并将该混合物再回流12小时。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释然后过滤。滤液用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分相，然后用盐水洗涤有机层，并在无水硫酸钠上干燥。过滤和浓缩产生残余物，其通过使用乙酸乙酯/在二氯甲烷中的10％甲醇作为洗脱剂的硅胶快速色谱法进一步提纯，产生残余物(36.5毫克)，其通过制备反相HPLC进一步提纯以产生在合并的纯馏分冻干后作为无色无定形固体的3-(1-氨基-2-甲基丙基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇三氟乙酸盐(7.9毫克)。1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):8.63(s,1H),7.58(dd,1H),7.37(d,1H),7.35-7.31(m,1H),7.17(q,1H),6.71-6.66(m,1H),4.23(dd,1H),4.03(dd,1H),3.80(dd,1H),3.66(dd,1H),2.34(dd,1H),1.79-1.70(m,1H),0.84-0.77(m,6H)。C20H21F3IN3O2的MS(EI):520(MH+)。
使用相同或类似的合成技术并在必要时换成替代性试剂，制备下列本发明的化合物：
实施例20(a).3-(1-氨基乙基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.56(s,1H),7.91(br s,2H),7.58(d,1H),7.39(d,1H),7.36-7.32(m,1H),7.24-7.17(m,1H),6.72-6.65(m,2H),4.33-4.29(m,1H),4.23-4.19(m,1H),4.16-4.14(m,1H),4.07-3.94(m,1H),3.82-3.77(m,1H),3.51-3.45(m,1H),1.15-1.12(m,1H),1.10-1.08(m,1H)。C18H17F3IN3O2的MS(EI):492(MH+)。
实施例20(b).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[1-(乙基氨基)乙基]吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.61(d,1H),8.50(s,1H),8.20(s,1H),7.59(d,1H),7.39(d,1H),7.36-7.32(m,1H),7.24-7.17(m,1H),6.82(s,1H),6.74-6.67(m,1H),4.38(d,1H),4.27(d,1H),4.18(d,1H),4.06(d,2H),3.99(d,1H),3.89(d,1H),3.82(d,1H),3.49-3.43(m,1H),3.04-2.80(m,4H),1.21-1.12(m,6H)。C20H21F3IN3O2的MS(EI):520(MH+)。
实施例20(c).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1-硝基乙基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.57(d,1H),7.58(d,1H),7.38(d,1H),7.37-7.33(m,1H),7.22-7.17(m,1H),6.73-6.66(m,1H),6.57(s,1H),5.06-4.97(m,1H),4.54(d,0.5H),4.37(d,0.5H),4.29(d,0.5H),4.14(d,0.5H),4.05(d,0.5H),3.95(d,0.5H),3.86(d,0.5H),3.80(d,0.5H),1.44-1.38(m,3H)。C18H16F3IN3O4的MS(EI):523(MH+)。
实施例20(d).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[1-(甲基氨基)乙基]吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.63-8.55(m,1H),8.44-8.23(m,1H),7.79(br s,1H),7.60(d,1H),7.39(d,1H),7.36-7.31(m,1H),7.24-7.17(m,1H),6.82(br s,0.5H),6.73-6.65(m,1H),4.38-3.77(m,4H),1.18-1.07(m,3H).C19H19F3IN3O2的MS(EI):505(M+)。
实施例20(e).{1-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]乙基}氨基甲酸甲酯:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.59(d,1H),7.58(d,1H),7.41-7.05(m,4H),6.72-6.64(m,1H),5.84(d,1H),4.20(d,0.5H),4.08-4.04(m,1H),3.92-3.85(m,1.5H),3.76-3.71(m,1H),3.69-3.63(m,1H),3.46(d,2H),0.99-0.95(m,3H)。C20H19F3IN3O4的MS(EI):550(MH+)。
实施例20(f).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):9.45(s,1H),8.61(d,1H),7.60(d,1H),7.39(d,1H),7.38-7.33(m,1H),7.24-7.18(m,1H),7.05(s,1H),6.73-6.66(m,1H),4.48(d,0.5H),4.36(d,0.5H),4.26(d,0.5H),4.16-4.11(m,1H),4.00-3.94(m,1H),3.86(d,0.5H),3.60-3.54(m,1H),2.75-2.70(m,3H),2.66-2.62(br s,3H),1.22(dd,3H).C20H21F3IN3O2的MS(EI):520(MH+)。
实施例20(g).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1-硝基丙基)-吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.46(m,1H),7.35(m,1H),7.28(m,1H),7.07(m,1H),6.61(m,1H),4.65(m,1H),4.44(m,1H),4.25(m,1H),4.02(m,1H),3.86(m,1H),2.04(m,1H),1.76(m,1H),0.94(m,3H)。C19H17F3IN3O4的MS(EI):536(MH+)。
实施例20(h).3-(1-氨基丙基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.45(m,1H),7.34(m,1H),7.28(m,1H),7.05(m,1H),6.61(m,1H),4.21(m,1H),4.09-3.86(m,2H),3.78(m,1H),2.63(m,1H),1.50(m,1H),1.24(m,1H),0.98(m,3H)。C19H19F3IN3O2的MS(EI):506(MH+)。
实施例20(i).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[1-(乙基氨基)-丙基]吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.45(m,1H),7.34(m,1H),7.28(m,1H),7.05(m,1H),6.61(m,1H),4.23(m,1H),4.02(m,1H),3.90(m,1H),3.79(m,1H),2.70(m,1H),2.54(m,1H),1.53(m,1H),1.40(m,1H),1.05(m,3H),0.95(m,3H)。C21H23F3IN3O2的MS(EI):534(MH+)。
实施例20(j).3-[1-(二乙基氨基)丙基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.44(m,1H),7.33(m,1H),7.27(m,1H),7.07(m,1H),6.60(m,1H),4.21(m,1H),4.10(m,1H),4.03-3.70(m,2H),2.71-2.45(m,5H),1.67(m,1H),1.49(m,1H),0.94(m,9H)。C23H27F3IN3O2的MS(EI):562(MH+)。
实施例20(k).3-[氨基(苯基)甲基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇):C23H19F3IN3O2的MS(EI):554(MH+).
实施例20(m).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(3-甲基-1-硝基丁基)吖丁啶-3-醇):1H NMR(400MHz,CDCl3):8.38(s,1H),7.39(dd,1H),7.34-7.31(m,1H),7.14-7.10(m,1H),6.84-6.77(m,1H),6.63-6.58(m,1H),4.68(dd,1H),4.23-4.04(br m,4H),2.13(t,2H),1.64-1.44(br m,3H),0.93(d,6H)；C21H21F3IN3O4的MS(EI):564(MH+)。
实施例20(n).3-(1-氨基丁基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.48-7.43(d,1H),7.38-7.33(d,1H),7.32-7.26(m,1H),7.09-7.00(q,1H),6.66-6.58(t,1H),4.33-4.22(d,1H),4.13-3.81(m,3H),3.17-3.09(t,1H),1.93-1.89(s,3H),1.89-1.82(t,3H),1.56-1.24(m,4H),0.97-0.88(t,3H)；C20H21F3IN3O2的MS(EI):520(MH+)。
实施例20(o).3-(1-氨基环戊基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.27-8.21(s,1H),7.42-7.36(d,1H),7.34-7.29(d,1H),7.15-7.09(t,1H),7.09-7.01(q,1H),6.88-6.79(q,1H),6.63-6.53(m,1H),4.18-3.92(m,4H),2.12-2.08(s,3H),2.06-1.70(m,7H),0.92-0.68(m,4H)；C21H21F3IN3O2的MS(EI):532(MH+)。
实施例20(p).N-{1-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]乙基}乙酰胺:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.42(s,1H),7.41-7.38(dd,1H),7.34-7.32(dt,1H),7.12-7.09(m,1H),6.85-6.78(m,1H),6.63-6.57(m,1H),5.76(b,1H),4.28-3.98(m,5H),2.00(s,3H),1.20-1.19(d,3H)；C20H19F3IN3O3的MS(EI):534(MH+)。
实施例20(q).(2R)-N-{1-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]乙基}-3,3,3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙酰胺:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.47(s,1H),7.45-7.40(m,5H),7.33-7.31(m,1H),7.21-7.19(m,1H),7.12-7.05(m,1H),6.85-6.76(m,1H),6.63-6.58(m,1H),4.20-3.99(m,5H),3.36(s,1.5H),3.34(s,1.5H),1.27-1.25(d,1.5H),1.24-1.22(d,1.5H)；C28H24F6IN3O4的MS(EI):708(MH+)。
实施例20(r).(2R)-N-{(1R)-1-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]乙基}-3,3,3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙酰胺:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.49(s,1H),7.46-7.391(m,5H),7.33-7.31(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.14-7.10(m,1H),6.85-6.79(m,1H),6.64-6.58(m,1H),4.24-4.00(m,5H),3.35(s,3H),1.25-1.23(d,3H)；C28H24F6IN3O4的MS(EI):708(MH+)。
实施例20(s).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1-甲基-1-硝基乙基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.28(s,1H),7.41-7.38(dd,1H),7.34-7.32(dt,1H),7.14-7.10(m,1H),6.87-6.81(m,1H),6.64-6.59(m,1H),4.33-4.15(m,4H),1.64(s,6H)；C19H17F3IN3O4的MS(EI):536(MH+)。
实施例20(t).3-(1-氨基-1-甲基乙基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.30(s,1H),7.39-7.36(dd,1H),7.32-7.30(dt,1H),7.13-7.09(m,1H),6.85-6.79(m,1H),6.62-6.56(m,1H),4.25-3.97(m,4H),1.14(s,6H)；C19H19F3IN3O2的MS(EI):506(MH+)。
实施例21
1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{1-[(反式-4-羟基环己基)氨基]乙基}吖丁啶-3-醇盐酸盐
将叔丁醇钾(1.672克，14.9毫摩尔)和乙基三苯基溴化鏻(5.538克，14.9毫摩尔)在醚(30毫升)中在环境条件下搅拌1小时。加入使用类似于实施例3中所述程序制备的3-氧代吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(954毫克，6.0毫摩尔)，混合物为35℃4.5小时。经C盐过滤混合物，用醚洗涤固体。滤液用水、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，20％在己烷中的醚)产生3-亚乙基吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(506毫克，2.76毫摩尔，49％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3):5.37-5.28(m,1H),4.47-4.39(m,4H),1.56-1.51(m,3H),1.45(s,9H)。
将3-亚乙基吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(506毫克，2.76毫摩尔)和4-甲基吗啉N-氧化物(1.04克，8.89毫摩尔)溶解在丙酮/水(4:1；30毫升)中，加入四氧化锇(2.5重量％在叔丁醇中；0.2毫升)。溶液在环境条件下搅拌5天，随后用饱和亚硫酸氢钠(2毫升)淬灭，并在真空中浓缩。残余物在乙酸乙酯和盐水之间分相。含水部分用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯)产生3-羟基-3-(1-羟基乙基)吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(375毫克，1.73毫摩尔，63％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3):4.00-3.77(m,5H),2.65(br s,1H),1.86,(br s,1H),1.44(s,9H),1.25(d,3H)。
3-羟基-3-(1-羟基乙基)吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(200毫克，0.922毫摩尔)溶解在甲醇(5毫升)中，并加入4N的二氧杂环己烷中的盐酸(1毫升，4毫摩尔)。混合物回流15分钟，随后在真空中浓缩，获得3-(1-羟基乙基)吖丁啶-3-醇盐酸盐(0.922毫摩尔)。
将使用类似US 7,019,033中所述程序制备的3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(362毫克，0.921毫摩尔)、4-(二甲基氨基)吡啶(337毫克，2.76毫摩尔)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(212毫克，1.11毫摩尔)溶解在DMF(3毫升)中。混合物在环境条件下搅拌5分钟，随后加入在DMF(2毫升)中的3-(1-羟基乙基)吖丁啶-3-醇盐酸盐(0.922毫摩尔)，混合物搅拌15小时。混合物在乙酸乙酯和5％的氯化锂之间分相。有机部分用20％柠檬酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，随后在污水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，80％在己烷中的乙酸乙酯)产生1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1-羟基乙基)吖丁啶-3-醇(296毫克，0.602毫摩尔，65％收率)：C18H16F3IN2O3的MS(EI):493(MH+)。
1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1-羟基乙基)吖丁啶-3-醇(267毫克，0.543毫摩尔)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，用4-(二甲基氨基)吡啶(80毫克，0.661毫摩尔)和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(183毫克，0.604毫摩尔)在环境条件下处理15小时。加入三乙胺(0.076毫升，0.545毫摩尔)毫升，0.545毫摩尔)，混合物在环境条件下搅拌3小时，随后在35℃下4小时，随后再在环境条件下15小时。加入2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(110毫克，0.363毫摩尔)，混合物在35℃下搅拌3小时，随后加入4-(二甲基氨基)吡啶(80毫克，0.661毫摩尔)，混合物在35℃下搅拌2小时。2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(303毫克，1.0毫摩尔)，混合物在35℃下再搅拌18小时。混合物吸附到二氧化硅上，通过柱色谱法(硅胶，30-50％在己烷中的乙酸乙酯)提纯，产生1-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]乙基2,4,6-三(1-甲基乙基)苯磺酸酯(201毫克，0.265mmol，49％收率)：C33H38F3IN2O5S的MS(EI):759(MH+)。
1-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]乙基2,4,6-三(1-甲基乙基)苯磺酸酯(194毫克，0.256毫摩尔)溶解在四氢呋喃(2毫升)中，并冷却至0℃。加入氢化钠(60重量％分散在油中；31毫克，0.775毫摩尔)，混合物在0℃下搅拌15分钟。混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯分相。含水部分用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，50％在己烷中的乙酸乙酯)产生2,3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-6-[(2-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.3]己-5-基)羰基]苯胺(120毫克，0.253毫摩尔，99％收率)：C18H14F3IN2O2的MS(EI):475(MH+)。
2,3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-6-[(2-甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.3]己-5-基)羰基]苯胺(50毫克，0.105毫摩尔)溶解在二甲亚砜(0.8毫升)中，并用反式-4-环己醇胺(70毫克，0.609毫摩尔)用100W微波功率在100℃下处理45分钟。通过反相HPLC提纯混合物，合并清洁部分，用饱和碳酸氢钠溶液中和，在真空中除去有机溶剂。残余的含水残余物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，产生残余物，残余物用盐酸水溶液处理，随后冷冻干燥，获得1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{1-[(反式-4-羟基环己基)氨基]乙基}吖丁啶-3-醇盐酸盐(36毫克，0.058毫摩尔，55％收率)：1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.61(br s,0.5H),8.55(br s,0.5H),8.49-8.33(m,1H),8.08-7.90(m,1H),7.59(dd,1H),7.39(br d,1H),7.37-7.30(m,1H),7.21(br q,1H),6.81(br d,1H),6.77-6.65(m,1H),4.20(br d,1H),4.09-4.02(m,1H),3.97(br d,1H),3.93-3.80(m,1H),3.62-3.47(m,1H),3.03-2.90(m,1H),2.07-1.93(m,2H),1.93-1.77(m,2H),1.54-1.06(m,8H)；C24H27F3IN3O3的MS(EI):590(MH+)。
实施例21(a).使用相同或类似的合成技术并在必要时换成替代性试剂，制备下列化合物：1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{1-[(1,1-二甲基乙基)氨基]乙基}吖丁啶-3-醇：1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.63(br s,0.4H),8.53(br s,0.6H),7.56(dt,1H),7.40-7.34(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.25-7.13(m,1H),6.72-6.62(m,1H),5.43(br s,1H),4.14-3.56(m,4H),2.69-2.53(m,1H),1.00-0.85(br,12H)；C22H25F3IN3O2的MS(EI):548(MH+)。
实施例22(a)和22(b)
1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2R)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇
和
1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇
向使用类似于参考5中所述程序制备的2-(3-羟基-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(368毫克，0.94毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中加入DMAP(115毫克，0.94毫摩尔)，所得溶液冷却至0℃。将(R)-(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯(105微升，0.56毫摩尔)通过注射器加入到溶液中，令混合物升温至室温，随后再搅拌12小时。随后用碳酸氢钠水溶液将该溶液分相，有机相在无水硫酸镁上干燥，随后过滤并浓缩为油状残余物。使用己烷:乙酸乙酯3:1作为洗脱剂的硅胶快速色谱法获得极性较弱的(2R)-2-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙酰基]氧基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(27.5毫克，5％收率)，极性较高的(2S)-2-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙酰基]氧基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(105毫克，19％收率)和原材料(253毫克，69％回收)。
将由此回收的原材料加入到二氯甲烷(3毫升)中，随后加入DMAP(115毫克，0.94毫摩尔)和(R)-(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯(105微升，0.56毫摩尔)，令混合物在室温下搅拌超过12小时。如前进行，获得混合的(2R)-2-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙酰基]氧基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙基酯(46.6毫克，8％收率)，极性较高的(2S)-2-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙酰基]氧基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(228毫克，41％收率)和原材料(100.8毫克，27％回收)。
将由此回收的原材料加入到四氢呋喃:二氯甲烷(1:1，2毫升)中，随后加入DMAP(47毫克，0.39毫摩尔)和(R)-(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰氯(80微升，0.43毫摩尔)，混合物加热至60℃超过12小时。如前进行，获得混合的极性较低的(2R)-2-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙酰基]氧基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(144毫克，26％收率)。由此获得的手性酯衍生物再次用己烷:乙酸乙酯3:1作为洗脱剂施以硅胶快速色谱法，产生均为无色无定形残余物的纯的极性较低的(2R)-2-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙酰基]氧基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(122.8毫克，22％收率)和极性较高的(2S)-2-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙酰基]氧基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(177.6毫克，32％收率)。
将(2R)-2-(1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙酰基]氧基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(122.8毫克，0.21毫摩尔)加入到甲醇(4毫升)中，随后加入1M的氢氧化钠水溶液(1毫升)，所得溶液在室温下搅拌1小时。该溶液随后用乙酸乙酯和1N盐酸水溶液分相。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，随后过滤并浓缩。用己烷:乙酸乙酯2:1作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱法提纯残余物，产生无色无定形固体的(2R)-2-(3-羟基-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(60.8毫克，81％收率)。类似地制备(2S)-2-(3-羟基-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(87.4毫克，75％收率)。
将(2R)-2-(3-羟基-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(60.8毫克，0.16毫摩尔)和10％的Pd/C(30毫克)加入到甲醇(2毫升)中，混合物在环境压力下氢化1小时。随后经C盐垫过滤悬浮液，并浓缩，随后在真空中干燥为无色固体。将该固体胺加入到THF(1毫升)中，随后加入DIPEA(42微升，0.24毫摩尔)和使用类似于参考1中所述程序制备的3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰氟(63毫克，0.16毫摩尔)，混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯和1N盐酸水溶液分相，有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，随后过滤并浓缩。使用己烷:乙酸乙酯3:2作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱法提纯残余物，获得无定形固体的(2R)-2-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(74.9毫克，74％收率)。(2R)-2-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]哌啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯1H NMR(400MHz,CDCl3):8.53(br s,0.5H),8.40(br s,0.5H),7.41-7.38(dd,1H),7.34-7.31(dt,1H),7.17-7.14(m,1H),6.86-6.79(m,1H),6.63-6.587(m,1H),4.24-3.90(m,4H),3.37-3.23(m,1H),2.90-2.80(m,1H),1.85-1.54(m,7H),1.43(s,9H)；C26H29F3IN3O4的MS(EI):576(M-C4H9+)。
将(2R)-2-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(74.9毫克，0.12毫摩尔)加入到甲醇(1毫升)中，随后加入4N的在二氧杂环己烷中的HCl(1毫升)，该溶液在室温下搅拌1小时。随后将该溶液浓缩，残余物用氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液分相。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，随后过滤并浓缩。使用乙酸乙酯和随后的氯仿与甲醇中的浓氨水(0.1:10:1)作为洗脱剂，通过硅胶快速色谱法提纯残余物，获得无色无定形固体的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2R)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇(57.3毫克)。将游离碱加入到甲醇(1毫升)中，随后加入4N的在二氧杂环己烷中的HCl将pH调至1，浓缩该溶液。残余物用乙酸乙酯研制，获得悬浮液。过滤收集固体，获得无色固体的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2R)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇盐酸盐(49毫克，72％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.43-8.39(d,1H),7.41-7.38(dd,1H),7.33-7.31(dt,1H),7.14-7.10(m,1H),6.84-6.80(m,1H),6.63-6.57(m,1H),4.12-3.99(m,4H),3.10-3.08(d,1H),2.72-2.69(d,1H),2.64-2.62(m,1H),1.61-1.58(m,2H),1.36-1.16(m,4H)；C21H21F3IN3O2的MS(EI):532(MH+)。
使用相同或类似的合成技术并在必要时换成替代性试剂，制备下列本发明的化合物：
实施例22(c).(2S)-2-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.52(br s,0.5H),8.39(br s,0.5H),7.41-7.38(dd,1H),7.34-7.31(dt,1H),7.17-7.12(m,1H),6.85-6.79(m,1H),6.63-6.57(m,1H),4.25-3.88(m,4H),3.34-3.26(m,1H),2.80-2.90(m,1H),1.85-1.54(m,7H),1.43(s,9H)；C26H29F3IN3O4的MS(EI):576(M-C4H9+)。
实施例22(d).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇盐酸盐:1H NMR(400MHz,d4-Methanol):7.49-7.46(dd,1H),7.37-7.35(dt,1H),7.35-7.30(m,1H),7.10-7.04(m,1H),6.64-6.59(m,1H),4.39-4.32(dd,1H),4.21-4.18(dd,1H),4.13-4.07(m,1H),3.97-3.88(dd,1H),3.57-3.32(m,1H),3.02-2.96(dd,1H),1.90-1.50(m,7H)；C21H21F3IN3O2的MS(EI):532(MH+)。
实施例22(e).1-({2-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-3,4-二氟苯基}羰基)-3-哌啶-2-基吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.56(d,1H),7.29-7.38(m,2H),7.08-7.16(m,1H),6.64-6.70(m,1H),4.30-4.40(m,1H),4.18-4.26(m,1H),4.04-4.14(m,1H),3.90-4.00(m,1H),3.16-3.26(m,2H),2.86-2.96(m,1H),1.91(s,3H),1.76-1.88(m,3H),1.44-1.64(m,3H)。C21H21BrClF2N3O2的MS(EI):500(M-H)。
实施例22(f).1-({2-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-3,4-二氟苯基}羰基)-3-哌啶-2-基吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,DMSO):8.52(br s,1H),7.50(d,1H),7.35-7.15(m,3H),6.88-6.79(m,1H),4.15-3.96(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.68-3.63(m,1H),2.95-2.88(m,1H),2.48-2.40(m,2H),1.71-1.42(m,3H),1.25-1.14(m,2H),1.03-0.90(m,1H)；C21H21BrF3N3O2的MS(EI):485(MH+)。
实施例22(g).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-吡咯烷-2-基吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.45(dd,1H),7.37-7.31(m,1H),7.30-7.25(m,1H),7.13-6.99(m,1H),6.67-6.54(m,1H),4.20-4.09(m,1H),4.08-3.91(m,2H),3.88-3.79(m,1H),3.27(t,1H),2.99-2.89(m,1H),2.88-2.81(m,1H),1.93-1.67(m,3H),1.55-1.42(m,1H)。C20H19F3IN3O2的MS(EI):518(MH+)。
实施例22(h).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)吖丁啶-3-醇乙酸酯(盐):1H NMR(400MHz,CD3OD):7.46(dd,1H),7.38-7.26(m,2H),7.12-6.99(m,1H),6.66-6.56(m,1H),4.37-3.87(m,4H),2.94-2.82(m,1H),2.75-2.63(m,3H),2.20-2.06(m,1H),2.00-1.67(m,8H)。C21H21F3IN3O2的MS(EI):532(MH+)。
实施例22(i).1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1-乙基吡咯烷-2-基)吖丁啶-3-醇乙酸酯(盐):1H NMR(400MHz,CD3OD):7.46(d,1H),7.38-7.33(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.12-7.01(m,1H),6.66-6.57(m,1H),4.34-3.89(m,4H),3.57(t,1H),3.51-3.40(m,1H),3.28-2.81(m,3H),2.25-1.72(m,8H),1.31-1.18(m,3H)。C22H23F3IN3O2的MS(EI):546(MH+)。
实施例22(j).1-({4-氟-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,d4-MeOH):8.30(s,1H),7.56(s,1H),7.42(d,1H),7.24(d,1H),6.34(m,1H),4.20(d,2H),3.92(s,3H),3.38-3.24(m,3H),3.08(bs,1H),2.88(bs(1H),1.90-1.70(m,3H),1.66-1.32(m,3H)；C23H24F2IN5O2的MS(EI):568(MH+)。
实施例22(k).1-({7-氟-6-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇乙酸盐:1H NMR(400MHz,d4-MeOH):8.22(s,1H),7.60(s,1H),7.42(d,1H),7.26(d,1H),6.46(m,1H),4.21(d,2H),4.06(s,3H),3.88(m,1H),3.38-3.24(m,3H),3.10(bs,1H),2.88(bs(1H),1.88-1.70(m,3H),1.64-1.28(m,3H)；C23H24F2IN5O2的MS(EI):568(MH+)。
实施例22(m).4-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-3-氟-5-({3-羟基-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-1-基}羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮:C21H23BrF2N4O3的MS(EI):498(MH+)。
实施例22(n).1-({8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.79(s,1H),8.04(d,1H),7.91(d,1H),7.64(dd,1H),7.55(d,1H),6.95-7.02(m,1H),4.38(d,1H),4.15(dd,1H),3.99(dd,1H),3.72(q,1H),3.32-3.39(m,1H),3.00-3.12(m,1H),1.93(t,3H),1.51-1.70(m,3H)；C22H22ClFIN5O2的MS(EI):532(MH+)。
实施例22(o).1-({7-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d4-MeOH):8.85(s,1H),8.06(d,1H),7.91(d,1H),7.71(d,1H),7.45(d,1H),7.01(d,1H),4.48(d,1H),4.10-4.27(m,2H),3.87(q,1H),3.37(d,2H),3.02(s,1H),1.88-1.94(m,3H),1.58-1.69(m,3H)；C22H22BrCl2N5O2:540(MH+)。
实施例22(p).1-({6-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-7-氟-3-甲基-1,2-benz异噁唑-5-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):8.50(m,1H),7.51(d,1H),7.42(s,1H),7.26(dd,1H),6.79(dd,1H),4.20-3.98(br m,4H),3.11(d,1H),2.77-2.50(br m,5H),1.80-1.15(br m,6H)；C23H23BrClFN4O3的MS(EI):537(MH+)。
实施例22(q).1-({3-氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d4-MeOH):7.53(2d,1H),7.46(m,2H),7.16(t,1H),6.86(m,1H),6.63(m,1H),4.36(m,1H),4.22(m,1H),4.02(m,1H),3.88(m,1H),3.08(d,1H),2.66(dd,1H),2.56(m,1H),1.82(bs,1H),1.66(d,1H),1.58(d,1H),1.38(m,2H),1.22(m,1H)；C21H22F2IN3O2的MS(EI):514(MH+)。
实施例22(r).1-({4-氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,d4-MeOH):7.42(2d,1H),7.34-7.18(m,4H),6.46(m,1H),4.10(m,2H),3.84(m,2H),3.04(d,1H),2.52(dd,2H),1.76(bs,0.5H),1.58(m,2.5H),1.32(m,2H),1.18(m,0.5H),1.04(m,0.5H)；C21H22F2IN3O2的MS(EI):514(MH+)。
实施例22(s).5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-({3-羟基-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-1-基}羰基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮:1H NMR(400MHz,d6-DMSO):10.19(s,1H),7.78(dd,1H),7.59(d,1H),7.32(t,1H),5.95(s,1H),4.59(q,1H),4.13-4.27(m,2H),3.77(d,1H),3.62(s,3H),3.02(d,2H),2.71(d,1H),1.78(s,1H),1.68(d,1H),1.53(d,1H),1.32(s,2H),1.17(t,1H)；C20H23FIN5O3的MS(EI):528(MH+)。
实施例23
1-{[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]甲基}-3-硝基胍盐酸盐
向使用类似于实施例21中所述程序制备的2,3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-6-(1-氧杂-5-氮杂螺[2,3]己-5-基羰基)苯胺(0.15克，0.33毫摩尔)和硝基胍(0.1克，1.00毫摩尔)在四氢呋喃(30毫升)中的混合物中加入氢氧化钠的水溶液(1.0毫升，2.0毫摩尔)，反应混合物在70℃下搅拌16小时。反应混合物在真空中浓缩。通过反相制备HPLC法提纯粗产物。收集部分并浓缩溶剂。残余物用乙酸乙酯分相。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。过滤并浓缩，得到无定形残余物，将其溶解在甲醇和4N的在二氧杂环己烷中的HCl(80微升，0.33毫摩尔)中。形成白色沉淀，过滤收集。用己烷洗涤该固体，并干燥获得76毫克(38％)1-{[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]甲基}-3-硝基胍盐酸盐。1H NMR(400MHz,d4-MeOH):7.46(2d,1H),7.36(m,1H),7.29(m,1H),7.02(m,1H),6.63(m,1H),4.22(m,1H),4.01(m,2H),3.86(m,1H),3.51(d,2H)；C18H16F3IN6O4的MS(EI):565(MH+)。
实施例23(a).使用相同或类似的合成技术并在必要时换成替代性试剂，制备下列本发明的化合物：1-氰基-3-{[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]甲基}胍盐酸盐。1H NMR(400MHz,d4-MeOH):7.47(2d,1H),7.36(m,1H),7.27(m,1H),7.03(m,1H),6.63(m,1H),4.18(m,1H),3.98(m,2H),3.80(m,1H),3.43(s,2H)；C19H16F3IN6O2的MS(EI):545(MH+)。
实施例24
6-({3-[(乙基氨基)甲基]-3-氟吖丁啶-1-基}羰基)-2,3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺
向在氯仿(2.5毫升)中的使用类似于实施例3中的程序制备并随后Boc-保护的[{1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基}甲基]乙基氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯(27毫克，0.044毫摩尔)中加入DAST(11.8微升，0.089毫摩尔)并在室温下搅拌3.5小时。用水(15毫升)淬灭，分相并用氯仿萃取水相(2×15毫升)。合并的氯仿萃取液在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。在硅胶柱上提纯残余物，获得[{1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-氟吖丁啶-3-基}甲基]乙基氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯(19.0毫克，70％)。
向乙腈(1.0毫升)中的[{1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-氟吖丁啶-3-基}甲基]乙基氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯(19.0毫克，0.031毫摩尔)中加入4.0N在二氧杂环己烷(1.0毫升)中的氯化氢。1.5小时后，在真空中浓缩该溶液。通过制备反相HPLC提纯残余物，获得标题化合物(4.30毫克，27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.25(s,1H),7.33(dd,1H),7.33-7.25(m,1H),7.18-7.14(m,1H),6.84-6.77(m,1H),6.63-6.58(m,1H),4.33-4.05(br m,4H),3.07-2.95(br m,2H),2.65(q,2H),1.08(t,3H)；C19H18F4IN3O的MS(EI):508(MH+)。
实施例25
3-(2-氨基环己基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇
将1-(三甲基甲硅烷氧基)环己烯(200毫克，1.17毫摩尔)和使用类似于参考3中所述程序制备的3-氧代吖丁啶-1-羧酸苄酯(289毫克，1.41毫摩尔)在四氢呋喃(3.90毫升)中的溶液冷却至-78℃10分钟，随后加入四氯化钛(0.13毫升，1.17毫摩尔)。反应混合物在-78℃下再搅拌5小时。混合物用碳酸氢钠水溶液淬灭，含水层用醚萃取(2×)。分离有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。在硅胶色谱柱(3:2己烷:乙酸乙酯)上提纯残余物，获得3-羟基-3-(2-氧代环己基)吖丁啶-1-羧酸苄酯(328毫克，37％)。1H NMR(CDCl3):7.28-7.34(m,5H),5.08(s,2H),4.02(d,1H),3.89(d,1H),3.87(s,1H),3.55(s,1H),2.71(q,1H),2.29-2.43(m,2H),2.11(s,2H),1.95(s,1H),1.66(d,3H)；C17H21NO4的MS(EI):303(MH+)。
在乙酸铵的存在下，将3-羟基-3-(2-氧代环己基)吖丁啶-1-羧酸苄酯(100毫克，330毫摩尔)在甲醇(1.60毫升)中的溶液冷却到0℃下1小时。加入氰基硼氢化钠(81.5毫克，1.30毫摩尔)，混合物在室温下搅拌16小时。将6N的氯化氢(800微升)加入到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取。含水层用碳酸氢钠水溶液碱化(pH为9)，并用二氯甲烷萃取。合并的有机部分在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，获得3-(2-氨基环己基)-3-羟基吖丁啶-1-羧酸苄酯(73.7毫克，73％)。C17H24N2O3的MS(EI):305(MH+)。
向3-(2-氨基环己基)-3-羟基吖丁啶-1-羧酸苄酯(202毫克，0.663毫摩尔)在二氧杂环己烷-水(1:1，2.5毫升)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(138毫克，0.630毫摩尔)和固体碳酸氢钠(112毫克，1.33毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌2小时并蒸发。残余物在乙酸乙酯和水之间分相。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，获得3-(2-叔丁氧基羰基氨基)环己基)-3-羟基吖丁啶-1-羧酸苄酯(237毫克，100％)。1H NMR(CH3OH):7.15-7.21(m,5H),5.45(s,0.5H),5.20(d,0.5H),4.95(s,2H),4.81(s,1H),3.81(d,2H),1.43-1.74(m,5H),1.39(s,1H),1.31(s,11H),1.20(s,1H)。C22H32N2O5的MS(EI):405(MH+)。
在10％钯-碳上，在40psi下将3-(2-叔丁氧基羰基氨基)环己基)-3-羟基吖丁啶-1-羧酸苄酯(237毫克，0.586毫摩尔)在乙酸乙酯(2毫升)中的溶液氢化16小时。反应混合物过滤并在真空中浓缩，获得2-(3-羟基吖丁啶-3-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(181毫克，100％)。1H NMR(CDCl3):5.10(s,1H),4.80((s,1H),3.78-3.86(m,1H),3.61(d,1H),3.57(s,1H),3.36(d,1H),1.77(s,2H).1.40-1.53(m,1H),1.36(d,9H),1.25(s,2H)。C14H26N2O3的MS(EI):271(MH+)。
在室温下向2-(3-羟基吖丁啶-3-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(181毫克，0.669毫摩尔)和采用类似于参考1中所述程序制备的3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰氟(265毫克，0.669毫摩尔)在四氢呋喃(2.2毫升)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(110微升)。一小时后，将反应混合物加热至50℃并搅拌45分钟，此时将其冷却至室温并蒸发。残余物在乙酸乙酯和10％柠檬酸之间分相。用氯化钠水溶液洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，获得2-(1-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰基)-3-羟基吖丁啶-3-基)环己基氨基甲酸叔丁酯。该粗材料无需进一步提纯即可进入下一步骤。
2-(1-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰基)-3-羟基吖丁啶-3-基)环己基氨基甲酸叔丁酯溶解在甲醇(4毫升)和氯化氢(4M在二氧杂环己烷中)(3毫升)的混合物中。将该溶液加热至回流，随后冷却至室温并搅拌16小时。浓缩反应混合物，并通过反相HPLC提纯。提纯部分蒸发至干燥，并在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分相。有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，获得油。残余物加入到甲醇(2毫升)中，并加入氯化氢氯化氢(4M在二氧杂环己烷中)(700微升)，蒸发至干燥，获得标题化合物3-(2-氨基环己基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇盐酸盐(44.7毫克，12％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.58(d,1H),7.59(dd,1H),7.54(s,2H),7.38(d,1H),7.33(t,1H),7.16-7.25(m,1H),6.69(dt,1H),6.41(s,1H),4.26(d,0.5H),4.17(d,0.5H),4.04(t,1H),3.90(t,1H),3.79(d,0.5H),3.65-3.73(m,0.5H),3.45-3.51(m,1H),1.88(s,1H),1.65-1.88(m,2H),1.47(s,4H),1.16-1.37(m,2H)；C22H23F3IN3O2的MS(EI):546(MH+)。
使用相同或类似的合成技术并在必要时换成替代性试剂，制备下列本发明的化合物：
实施例25(c).3-(2-氨基环戊基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇；1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.56(d,1H),7.82(d,1H),7.59(td,1H),7.45(s,1H),7.38(d,1H),7.30-7.35(m,1H),7.18-7.24(m,1H),6.68-6.72(m,1H0,6.41(s,0.5H),6.17(s,0.5H),3.91-4.27(m,2.5H),3.78-3.86(m,1H),3.65-3.73(m,1H),3.44-3.52(m,0.5H),2.19-2.26(m,1H),1.54-1.94(m,5H),1.30-1.39(m,1H)；C21H21F3IN3O2的MS(EI):532(MH+)。
实施例25(a)和实施例25(b)
(±)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(trans)-2-羟基环己基]吖丁啶-3-醇和
(±)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(cis)-2-羟基环己基]吖丁啶-3-醇
由按照实施例25中给出的程序制备的3-羟基-3-(2-氧基环己烯基)吖丁啶-1-羧酸苄酯合成实施例25a和25b的化合物。还原酮以获得外消旋非对映异构体形式的3-羟基-3-(2-羟基环己基)吖丁啶-1-羧酸苄酯，将其氢化获得3-(2-羟基环己基)吖丁啶-3-醇。3-(2-羟基环己基)吖丁啶-3-醇随后转入与3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酰基氟以常见方式进行的耦合步骤。通过制备反相HPLC提纯由此获得的耦合材料，其中馏分(fraction)1暂时指为(±)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(反式)-2-羟基环己基]吖丁啶-3-醇(实施例25a)，馏分2暂时指为(±)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(顺式)-2-羟基环己基]吖丁啶-3-醇。
实施例25(a).第一洗脱馏分:1H NMR(400MHz,d4-MeOH):7.44(2d,1H),7.34(t,1H),7.25(m,1H),7.03(m,1H),6.60(m,1H),4.46(d,0.5H),4.28(d,0.5H),4.22(d,0.5H),3.98(dd,1H),3.89(d,0.5H),3.85(s,0.5H),3.77(d,0.5H),3.56(m,1H),1.90(m,1H),1.46-1.74(m,4H),0.98-1.32(m,4H)；C22H22F3IN2O3的MS(EI):547(MH+)。
实施例25(b).第二洗脱馏分:1H NMR(400MHz,d4-MeOH):7.44(2d,1H),7.33(d,1H),7.26(m,1H),7.04(m,1H),6.59(dd,1H),4.20(m,1.5H),4.19(s,0.5H),4.00(m,1.5H),3.86(dd,1H),3.74(d,0.5H),1.76(m,2H),1.50-1.68(m,5H),1.18-1.46(m,4H)；C22H22F3IN2O3的MS(EI):547(MH+)。
实施例26
3-({[(E)-1-氨基-2-硝基乙烯基]氨基}甲基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇
将使用类似于实施例3中所述程序制备的3-(氨基甲基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇(0.24克，0.5毫摩尔)和市售1,1-双(甲基硫代)-2-硝基乙烯(0.083克，0.5毫摩尔)在乙醇(5毫升)中的溶液在70℃下搅拌16小时。反应混合物在真空中浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分相。有机层用盐水、水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，获得0.10克，(39％)1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(Z)-1-(甲基硫代)-2-硝基乙烯基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇。C20H18F3IN4O4S的MS(EI):595(MH+)。
将氢氧化铵(0.1毫升，0.8毫摩尔)加入到(0.05克，0.08毫摩尔)1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-({[(Z)-1-(甲基硫代)-2-硝基乙烯基]氨基}甲基)吖丁啶-3-醇在乙醇(2毫升)中的溶液中，反应混合物在70℃下搅拌16小时。反应混合物在真空中浓缩。通过反相制备HPLC提纯该粗产物。收集馏分并浓缩溶剂。残余物用乙酸乙酯分相。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。过滤并浓缩得到无定形残余物，将其溶解在甲醇中，并将4N的在二氧杂环戊烷(40μL，0.16毫摩尔)中的HCl加入到溶液中。生成白色沉淀，真空过滤收集沉淀。用己烷洗涤固体并干燥，获得42毫克(87％)3-({[(E)-1-氨基-2-硝基乙烯基]氨基}甲基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇盐酸盐。1H NMR(400MHz,d4-MeOH):7.58(t,0.5H),7.44(t,0.5H),7.36(m,1H),7.31(m,1H),7.04(m,1H),6.63(m,1H),3.90-4.30(m,4H)3.72(s,2H)；C19H17F3IN5O4的MS(EI):564(MH+)。
实施例27
1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1H-咪唑-2-基甲基)吖丁啶-3-醇
将2-甲基-1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑(0.5克，2.3毫摩尔)(使用类似于Clader等人,J.of Med.Chem.1995,38(10),1600-7中所述程序制备)在四氢呋喃(5毫升)中的溶液冷却至-78℃，并加入正丁基锂(2.5M在己烷中，0.990毫升，2.5毫摩尔)。2小时后，加入在2.0毫升四氢呋喃中的使用类似于实施例3中所述程序制备的3-氧代吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(0.60克，3.5毫摩尔)，令溶液升温至室温并搅拌整夜。用过量的氯化铵水溶液淬灭反应混合物，并在水和乙酸乙酯之间分相。分离层，并用乙酸乙酯(2×10毫升)萃取含水层。合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，3:1己烷/乙酸乙酯)产生0.37克(41％)的3-{[1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-基]甲基}吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CDCl3):6.96-6.92(m,1H),5.23(s,2H),3.98(d,2H),3.79(d,2H),3.52-3.47(m,2H),3.13(s,2H),1.43(s,9H),0.94-0.88(m,2H),0.00(s,9H)。
3-{[1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}甲基)-1H-咪唑-2-基]甲基}吖丁啶-3-醇(0.19克，0.49毫摩尔)溶解在二氯甲烷(1.5毫升)中，并加入三氟乙酸(1.5毫升)。反应混合物在室温下搅拌整夜，在真空下除去溶剂，获得0.16克的3-(1H-咪唑-2-基甲基)吖丁啶-3-醇三氟乙酸盐(87％)。粗残余物无需进一步提纯即可用于下一个步骤。
向3-(1H-咪唑-2-基甲基)吖丁啶-3-醇三氟乙酸盐(0.16克，0.42毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(0.370毫升，2.13毫摩尔)在四氢呋喃(2.0毫升)中的溶液中加入使用类似于参考1中所述程序制备的3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰氟(0.17克，0.42毫摩尔)，反应混合物在室温下搅拌3小时。溶液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分相，有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。通过反相HPLC提纯，随后将纯馏分冷冻干燥，获得0.032克(13％)的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(1H-咪唑-2-基甲基)吖丁啶-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz,CD3OD):7.45(dd,1H),7.38-7.33(m,1H),7.25-7.18(m,1H),7.08-6.96(m,1H),6.89(s,2H),6.65-6.56(m,1H),4.33-4.22(m,1H),4.17-4.00(m,2H),3.91-3.80(m,1H),3.08(s,2H),1.96(s,3H)。C20H16F3IN4O2的MS(EI):529(MH+)。
实施例28
3-[(1R)-1-氨基乙基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇
经过5分钟在-78℃下向二异丙胺(6.5毫升，46.3毫摩尔)在THF(200毫升)中的溶液中加入丁基锂(17毫升在己烷中的2.5M溶液，42.5毫摩尔)。二异丙基酰胺锂的溶液在-78℃下搅拌15分钟。通过滴液漏斗经26分钟向(S)-4-苄基-3-丙酰基-2-噁唑烷酮(9.0克，38.6毫摩尔)在THF(100毫升)中的溶液中加入二异丙基酰胺锂。在加料过程中，反应温度保持低于-70℃。加料后，混合物在-78℃下再搅拌30分钟。随后通过滴液漏斗经25分钟以THF(100毫升)溶液的形式加入3-氧代吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(9.5克，46.3毫摩尔)。再次，反应混合物在加入反应物的过程中保持低于-70℃。在-78℃下再搅拌1小时后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物，随即令其升温至室温。加入水以溶解任何沉淀的氯化铵，并加入乙酸乙酯。层分相，并用乙酸乙酯萃取水相两次。合并的有机萃取液用5％碳酸氢钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(50％乙酸乙酯:50％己烷)提纯残余物，获得白色结晶固体3-羟基-3-{(1R)-1-甲基-2-氧代-2-[(4S)-2-氧代-4-(苯基甲基)-1,3-噁唑烷-3-基]乙基}吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(6.03克，13.8毫摩尔，36％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(m,8H),7.20(d,2H),5.12(s,2H),4.66(m,1H),4.27-4.20(m,2H),4.10(q,1H),4.03-3.93(m,3H),3.28(dd,1H),2.77(dd,1H),1.29(d,3H)。
制备在30％过氧化氢(13.2毫升，138毫摩尔)中的一水合氢氧化锂的溶液(1.16克，27.6毫摩尔)，随后在0℃下将其缓慢加入到3-羟基-3-{(1R)-1-甲基-2-氧代-2-[(4S)-2-氧代-4-(苯基甲基)-1,3-噁唑烷-3-基]乙基}吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(6.03克，13.8毫摩尔)在THF(80毫升)和水(20毫升)中的溶液中。混合物在室温下搅拌1小时后，用1M的亚硫酸钠(150毫升，150毫摩尔)小心地淬灭过氧化氢。在真空中除去THF，随后用浓盐酸将混合物酸化至Ph＝2。含水混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取液在硫酸镁上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法(梯度，5％甲醇:95％二氯甲烷至10％甲醇:90％二氯甲烷)提纯所得残余物，获得无色油状的(2R)-2-(3-羟基-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶-3-基)丙酸(2.77克，9.9毫摩尔，72％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.31(m,5H),5.10(s,2H),3.99(s,2H),3.93(s,2H),2.88(q,1H),1.28(d,3H)；C14H17NO5的MS(EI):280(MH+)。
向(2R)-2-(3-羟基-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶-3-基)丙酸(2.77克，9.9毫摩尔)在甲苯(100毫升)中的溶液中加入三乙胺(1.52毫升，10.9毫摩尔)，随后加入二苯基磷酰基叠氮化物(2.24毫升，10.4毫摩尔)。混合物加热至80℃下2小时，随后冷却至室温。在真空中除去挥发性材料，通过柱色谱法(梯度:0％己烷:50％乙酸乙酯最到至100％乙酸乙酯)提纯残余物。以粘稠无色浆料形式分离合意产物，(8R)-8-甲基-6-氧代-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸苯基甲基酯(1.84克，6.6毫摩尔，67％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.32(m,5H),5.66(br s,1H),5.12(s,2H),4.34(dd,1H),4.30(dd,1H),4.17(dd,1H),4.05(dd,1H),3.98(q,1H),1.34(d,3H)。
向(8R)-8-甲基-6-氧代-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸苯基甲基酯(1.84克，6.6毫摩尔)在甲醇(66毫升)中的溶液中加入潮湿的碳载钯(50质量％，500毫克)。所得悬浮液载1atm的氢气下搅拌1小时。随后经C盐过滤去除催化剂。滤液在真空中浓缩，获得白色固体(8R)-8-甲基-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮(0.99克，定量收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.23(br s,1H),4.07(d,1H),4.02(d,1H),3.92(d,1H),3.79(d,1H),3.58(d,1H),1.38(d,3H)；C6H10N2O2的MS(EI):143(MH+)。
在室温下用氰基硼氢化钠(829毫克，13.2毫摩尔)处理(8R)-8-甲基-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮(937毫克，6.6毫摩尔)、乙酸(0.756毫升，13.2毫摩尔)和苯甲醛(1.0毫升，9.9毫摩尔)在甲醇(65毫升)中的溶液30分钟。混合物随后冷却至0℃并加入3N的盐酸(100毫升)。随后在真空中除去甲醇。所得水溶液用乙酸乙酯洗涤。该乙酸乙酯洗液用1N盐酸反萃，合并酸性水相并用碳酸钾碱化。丢弃有机相。含水混合物随后用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取液在硫酸镁上干燥，过滤并在真空中浓缩。获得纯度为93％的乳状无色液体的所需(8R)-8-甲基-2-(苯基甲基)-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮(1.33克，5.73毫摩尔，87％收率)。C13H16N2O2的MS(EI):233(MH+)。
向(8R)-8-甲基-2-(苯基甲基)-5-氧杂-2,7-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮(1.33克，5.73毫摩尔)在二氧杂环己烷(40毫升)和水(20毫升)中的溶液中加入八水合氢氧化钡(9.0克，28.5毫摩尔)，混合物加热至回流2小时。冷却至室温后，用3N的盐酸(10毫升)酸化该混合物，并加入二氯甲烷(50毫升)。用碳酸钾(1.6克，11.4毫摩尔)和二碳酸二叔丁酯(2.11克，9.7毫摩尔)处理该两相混合物。在室温下剧烈搅拌17小时后，过滤除去固体并分层。水相用二氯甲烷萃取，合并有机萃取液，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。残余物放置到甲醇(60毫升)中，并在回流下经4小时用分两部分加入的碳酸钾(3.0克，22毫摩尔)处理。冷却后，在真空中除去甲醇，残余固体直接装载到二氧化硅柱上。提纯(5％甲醇:95％二氯甲烷)后获得无色浆状{(1R)-1-[3-羟基-1-(苯基甲基)吖丁啶-3-基]乙基}氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯(1.07克，3.5毫摩尔，62％收率)。C17H26N2O3的MS(EI):307(MH+)。
向{(1R)-1-[3-羟基-1-(苯基甲基)吖丁啶-3-基]乙基}氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯(1.07克，3.5毫摩尔)在甲醇中的溶液中加入潮湿的10％碳载钯(50％质量比，250毫克)。所得悬浮液施以1大气压的氢7小时，并在反应过程中再加入250毫克催化剂。随后经C盐过滤除去催化剂。滤液随后在真空中浓缩，获得无色浆状的[(1R)-1-(3-羟基吖丁啶-3-基)乙基]氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯(800毫克，定量收率)。C10H20N2O3的MS(EI):161(M-tert-butyl+H)。
向[(1R)-1-(3-羟基吖丁啶-3-基)乙基]氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯(200毫克，0.92毫摩尔)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液中加入二异丙基乙胺(228微升，1.38毫摩尔)和3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰氟(按照参考1中所述程序制备)(363毫克，0.92毫摩尔)。混合物在室温下搅拌16小时，此后在真空中除去挥发性材料。通过柱色谱法(50％己烷:50％乙酸乙酯)提纯残余物，获得无色薄膜状{(1R)-1-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]乙基}氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯(333毫克，0.56毫摩尔，61％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(br s,1H),7.40(dd,1H),7.32(d,1H),7.12(m,1H),6.81(m,1H),6.61(m,1H),4.74(br d,1H),4.22(d,1H),4.15-4.07(m,2H),3.96(br s,1H),3.77(m,1H),1.43(s,9H),1.18(d,3H)；C23H25F3IN3O4的MS(EI):536(M-tert-butyl+H)。
在60℃下用盐酸(4N在二氧杂环己烷中，1.4毫升，5.6毫摩尔)处理{(1R)-1-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]乙基}氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯(333毫克，0.56毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液30分钟。冷却后，在真空中除去挥发性材料，获得白色固体的3-[(1R)-1-氨基乙基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇盐酸盐(285毫克，0.54毫摩尔，97％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),7.83(br s,3H),7.59(dd,1H),7.39(d,1H),7.34(m,1H),7.21(q,1H),6.69(m,1H),6.65(s,1H),4.25(dd,1H),4.10(dd,1H),3.98(dd,1H),3.80(m,1H),3.48(m,1H),1.11(dd,3H)；C18H17F3IN3O2的MS(EI):492(MH+)。
为了令该材料对映体过量(ee)，将3-[(1R)-1-氨基乙基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇盐酸盐(21毫克，0.040毫摩尔)溶解在二氯甲烷(400微升)中，并用二异丙基乙胺(20微升，0.12毫摩尔)和(R)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酰氯在室温下处理15分钟。移出等分试样，并通过手性HPLC分析。发现(2S)-N-{(1R)-1-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]乙基}-3,3,3-三氟-2-(甲基氧基)-2-苯基丙酰胺的非对映体过量为91％，并通过外推法将3-[(1R)-1-氨基乙基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇的ee也指定为91％。
实施例28a.使用上述顺序，由(R)-4-苄基-3-丙酰基-2-噁唑烷酮开始，用类似程序制备3-[(1S)-1-氨基乙基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇，只是3-羟基-3-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[(4R)-2-氧代-4-(苯基甲基)-1,3-噁唑烷-3-基]乙基}吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯需要从异丙醇中重结晶。使用上文实施例28中所述相同方法，测定3-[(1S)-1-氨基乙基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇具有98.4％ee。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),7.84(br s,3H),7.59(dd,1H),7.39(d,1H),7.34(m,1H),7.21(q,1H),6.69(m,1H),6.65(s,1H),4.25(dd,1H),4.10(dd,1H),3.98(dd,1H),3.80(m,1H),3.48(m,1H),1.11(dd,3H)；C18H17F3IN3O2的MS(EI):492(MH+)。
实施例28b.向使用类似于实施例28中所述程序制备的3-[(1S)-1-氨基乙基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇(87.4毫克，0.18毫摩尔)中加入在甲醇(2毫升)中的甲醛(37％含水，14毫克，0.18毫摩尔)和硼氢化钠(7毫克，0.18毫摩尔)。混合物在室温下搅拌3小时，随后加入硼氢化钠(16毫克，0.42毫摩尔)。在再搅拌1.25小时的同时再加入甲醛(37％含水，1滴)，并在室温下搅拌混合物3天。随后再加入一小刮板(～50毫克)的硼氢化钠，并在室温下搅拌混合物30分钟。用1N的HCl淬灭后，直接通过制备HPLC提纯反应混合物。纯净材料转化为其盐酸盐，获得黄色固体的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(1S)-1-(甲基氨基)乙基]吖丁啶-3-醇(21.7毫克，0.040毫摩尔，22％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(dd,1H),7.36(d,1H),7.31(m,1H),7.06(q,1H),6.62(dt,1H),4.36(dd,1H),4.21-3.91(m,3H),3.44(q,1H),2.66(s,3H),1.29(br m,3H)；C19H19F3IN3O2的MS(EI):506(MH+)。
实施例29
3-{[(1,1-二甲基乙基)氨基]甲基}-1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻吩基}羰基)吖丁啶-3-醇
向甲基4-氧代四氢噻吩-3-羧酸甲酯(1.75克，11毫摩尔)(市售或使用类似于Rossy等人,J.Org.Chem.1980,45(4)617-2)在15毫升乙醇中的混合物中加入2-氟-4-碘苯胺(2.6克，11毫摩尔)，随后加入几滴乙酸。该混合物回流3小时。混合物冷却至室温，产物沉淀。滤出该产物，用乙酸乙酯、醚洗涤，在真空中干燥，获得4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2,5-二氢噻吩-3-羧酸甲酯(1.7克，42％)。1HNMR(d6-DMSO):9.80(s,1H),7.71(d,1H),7.49(dd,1H),7.24(t,1H),4.10(t,2H),3.79(t,2H),3.69(s,3H)；C12H11FINO2S的MS(EI):380(MH+)。
向4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2,5-二氢噻吩-3-羧酸甲酯(1.2克，3.16毫摩尔)在10毫升无水甲苯中的混合物中加入2,3,5,6-四氯环己-2,5-二烯-1,4-二酮(0.78克，3.16毫摩尔)。混合物回流2小时。将混合物冷却至50℃并在真空中浓缩至干燥，冷却至室温。向残余物中加入乙醇，混合物回流几分钟，冷却至室温，滤出淡蓝色结晶产物，在真空中干燥，获得4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩-3-羧酸甲酯(0.74克，62％)。1HNMR(d6-DMSO):8.78(s,1H),8.42(d,1H),7.64(d,1H),7.46(d,1H),7.37(t,1H),7.14(s,1H),3.85(s,3H)；C12H9FINO2S的MS(EI):378(MH+)。
将4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩-3-羧酸甲酯(0.74g，1.96毫摩尔)在氢氧化钾的乙醇/水(4毫升/4毫升)溶液中的混合物加热至最高60℃，在此温度下搅拌30分钟。混合物冷却至室温，用4毫升水稀释，用醚萃取。水层用1N的HCl酸化至pH为2，产物沉淀，并滤出，用水洗涤几遍，在真空中干燥，获得4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩-3-羧酸(0.59克，83％)。1H NMR(d6-DMSO):13.20(s,1H),9.13(s,1H),8.35(d,1H),7.62(dd,1H),7.48-7.38(m,2H),7.11(s,1H)；C11H7FINO2S的MS(EI):362(MH-)。
将4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩-3-羧酸(200毫克，0.551毫摩尔)、4-(二甲基氨基)吡啶(202毫克，1.65毫摩尔)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(127毫克，0.662毫摩尔)溶解在DMF(3毫升)中。混合物在环境条件下搅拌3分钟，随后加入3-(羟基甲基)吖丁啶-3-醇盐酸盐(72毫克，0.516毫摩尔)，混合物搅拌15小时。混合物在乙酸乙酯和20％柠檬酸之间分相。含水部分用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用5％氯化锂、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，随后在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物从二氯甲烷中结晶，获得灰白色晶体的1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻吩基}羰基)-3-(羟基甲基)吖丁啶-3-醇(247毫克，0.551毫摩尔，定量收率)：C15H14FIN2O3S的MS(EI):449(MH+)。
1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻吩基}羰基)-3-(羟基甲基)吖丁啶-3-醇(247毫克，0.551毫摩尔)悬浮在二氯甲烷(10毫升)中，并用4-(二甲基氨基)吡啶(80毫克，0.661毫摩尔)和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(183毫克，0.604毫摩尔)在环境条件下处理15小时。混合物吸附到二氧化硅上，并通过柱色谱法(硅胶，30％在己烷中的乙酸乙酯)提纯以获得[1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻吩基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]甲基2,4,6-三(1-甲基乙基)苯磺酸酯(101毫克，0.141毫摩尔，26％收率)：C30H36FIN2O5S2的MS(EI):715(MH+)。
[1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻吩基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]甲基2,4,6-三(1-甲基乙基)苯磺酸酯(101毫克，0.141毫摩尔)溶解在四氢呋喃(2毫升)中，并用氢化钠(60重量％，分散在油中；17毫克，0.425毫摩尔)在环境条件下处理20分钟。加入四氢呋喃(2毫升)和叔丁胺(0.1毫升)，混合物在环境条件下搅拌16小时。混合物在真空中浓缩，并在乙酸乙酯和水之间分相。有机部分用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过反相HPLC提纯残余物，合并清洁的馏分，用饱和碳酸氢钠溶液中和，在真空中除去有机溶剂。残留的含水残余物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，获得3-{[(1,1-二甲基乙基)氨基]甲基}-1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻吩基}羰基)吖丁啶-3-醇(8毫克，0.016毫摩尔，11％收率)：1H NMR(400MHz,d6-DMSO):9.64(br,1H),8.08(d,1H),7.59(dd,1H),7.44(dd,1H),7.36(t,1H),7.12(d,1H),4.39(d,1H),4.22(d,1H),4.03(d,1H),3.80(d,1H),2.68(br,2H)1.04(s,9H)；C19H23FIN3O2S的MS(EI):504(MH+)。
使用相同或类似的合成技术并在必要时换成替代性试剂，制备下列本发明的化合物：
实施例29(a).3-[(二甲基氨基)甲基]-1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻吩基}羰基)吖丁啶-3-醇:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.91(d,1H),7.46-7.41(m,2H),7.33(t,1H),7.00(d,1H),4.66(s,1H),4.49(s,1H),4.30(s,1H),4.15(s,1H),3.54(s,1H),3.17-3.13(m,3H),2.90(s,2H),1.87-1.83(m,3H)；C17H19FIN3O2S的MS(EI):476(MH+)。
实施例29(b).1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3-噻吩基}羰基)吖丁啶-3-胺:1H NMR(400MHz,CD3OD):7.90(d,1H),7.46-7.41(m,2H),7.31(t,1H),6.99(d,1H),4.47(br.s,2H),4.22-4.16(m,2H)；C14H13FIN3OS的MS(EI):418(MH+)。
实施例30
3-(1-氨基乙基)-1-({8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}羰基)吖丁啶-3-醇
向冷却至0℃的氢化钠(72毫克，1.75毫摩尔，60重量％)在四氢呋喃(1毫升)中的悬浮液中加入硝基乙烷(125卫生，1.75毫摩尔)。令悬浮液升温至室温并搅拌15分钟，随后再冷却至0℃。向该悬浮液中逐滴加入使用类似于参考3中所述程序制备的1,1-二甲基乙基3-氧代吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(300毫克，1.75毫摩尔，在2毫升四氢呋喃中)的溶液。在室温下搅拌该悬浮液1小时。加入20％柠檬酸水溶液以淬灭该反应混合物，随后用乙酸乙酯分相。含水部分用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机部分用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，获得无色的油，通过柱色谱法将其提纯。用30％在己烷中的乙酸乙酯洗脱，分离的产物在真空中浓缩，获得无色油状的250毫克、1.02毫摩尔(58％)的3-羟基-3-(1-硝基乙基)吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO):6.46(s,1H),5.01(q,1H),4.24-3.97(m,2H),3.77-3.60(m,2H),1.41(d,3H),1.39(s,9H)。
3-羟基-3-(1-硝基乙基)吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯溶解在甲醇(5毫升)中，并用4N的在二氧杂环己烷中的HCl处理。该溶液短暂地加热至回流，随后在真空中浓缩，获得178毫克、0.98毫摩尔(96％)的白色固体的3-(1-硝基乙基)吖丁啶-3-醇盐酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO):9.30(br s,1H),8.96(br s,1H),5.12(q,1H),4.44-4.38(m,1H),4.22-4.17(m,1H),3.94-3.87(m,1H),3.85-3.77(m,1H),1.44(d,3H)。
8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(150毫克，0.35毫摩尔)(使用类似于US 2006030610和US 2005054701中所述程序制备)、N,N-二异丙基乙胺(300微升，1.74毫摩尔)、PyBOP(180毫克，0.35毫摩尔)和3-(1-硝基乙基)吖丁啶-3-醇盐酸盐(76毫克，0.42毫摩尔)在二甲基甲酰胺(3毫升)中的溶液在室温下搅拌15小时。随后将反应混合物在5％的氯化锂水溶液和乙酸乙酯之间分相。含水部分用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机部分用20％柠檬酸水溶液、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，获得棕色残余物，将其通过柱色谱法提纯。用5％在二氯甲烷中的甲醇洗脱，分离的产物在真空中浓缩，获得195毫克、0.35毫摩尔(100％)的黄色泡沫的1-({8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}羰基)-3-(1-硝基乙基)吖丁啶-3-醇。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.28(s,1H),7.68(s,1H),7.59(s,1H),7.43(d,1H),7.31(d,1H),7.23(br s,1H),6.55-6.51(m,1H),6.02(br s,1H),4.79(q,1H),4.45-3.96(4H),1.56(d,3H)。C20H19ClFIN6O4的MS(EI):560(MH+)。
向1-({8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}羰基)-3-(1-硝基乙基)吖丁啶-3-醇(195毫克，0.35毫摩尔)在四氢呋喃/水(5毫升，4:1)中的溶液中加入铁粉(193毫克，3.5毫摩尔)和甲酸铵(438毫克，7.0毫摩尔)。该混合物在80℃下搅拌1小时，随后冷却至室温，经C盐垫过滤。用沸腾的乙醇(20毫升)洗涤该C盐三次。滤液在真空中浓缩，并用乙酸乙酯稀释残余物。经C盐垫过滤形成的沉淀物，滤液用水分相。含水部分用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，在；硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，获得黄色残余物，将其通过制备反相HPLC提纯。分离的产物在真空中浓缩，获得35毫克、0.05毫摩尔(15％)的白色固体的3-(1-氨基乙基)-1-({8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}羰基)吖丁啶-3-醇乙酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO):8.79(s,1H),8.00(s,1H),7.61(s,1H),7.54(d,1H),7.32(d,1H),6.54-6.48(m,1H),4.24-4.13(m,1H),3.98-3.84(m,2H),3.61-3.56(m,1H),2.83(q,1H),0.92-0.88(m,3H)；C19H18ClFIN5O2的MS(EI):530(MH+)。
实施例31
1-({8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}羰基)-3-哌啶-2-基吖丁啶-3-醇
向使用类似于参考5中所述程序制备的2-(3-羟基-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(595毫克，1.52毫摩尔)在甲醇(5毫升)中的溶液中加入催化碳载钯(5重量％)。该多相混合物在氢气气氛下，在环境压力下搅拌15小时，随后过滤。滤液在真空中浓缩，无需进一步提纯即获得385毫克、1.50毫摩尔(98％)的无色薄膜状的2-(3-羟基吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯。
8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(78毫克，0.18毫摩尔)(使用类似于US 2006030610和US 2005054701中所述程序制备)、2-(3-羟基吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(46.7毫克，0.18毫摩尔)、4-(二甲基氨基)吡啶(66毫克，0.55毫摩尔)和最后的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(42毫克，0.21毫摩尔)在二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液在室温下搅拌15小时。反应混合物在5％氯化锂水溶液和乙酸乙酯之间分相，含水部分用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机部分用1N的HCll、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，获得棕色残余物，通过柱色谱法将其提纯。用乙酸乙酯洗脱，分离的产物在真空中浓缩，获得101毫克、0.15毫摩尔(83％)的白色固体的2-[1-({8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯。该固体立即溶解在甲醇(5毫升)中，并加入4N的在二氧杂环己烷中的HCl。溶液短暂加热至回流，随后在真空中浓缩。所得残余物通过制备反向HPLC提纯。分离的产物在真空中浓缩，获得36毫克、0.06毫摩尔(40％)的白色固体的1-({8-氯-7-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}羰基)-3-哌啶-2-基吖丁啶-3-醇乙酸酯。1H NMR(400MHz,DMSO):8.78(s,1H),8.19(s,0.5H),8.15(s,0.5H),8.00(s,1H),7.62(s,1H),7.55(d,1H),7.31(d,1H),6.54-6.49(m,1H),4.24-4.12(m,1H),3.97-3.86(m,2H),3.63-3.56(m,1H),2.98-2.90(m,1H),2.50-2.40(m,1H),1.72-1.61(m,1H),1.56-1.43(m,2H),1.32-1.14(m,2H),1.07-0.94(m,1H)；C22H22ClFIN5O2的MS(EI):570(MH+)。
使用相同或类似的合成技术并在必要时换成替代性试剂，制备下列本发明的化合物：
实施例31(a).1-({4-氟-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}羰基)-3-哌啶-2-基吖丁啶-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz,DMSO):8.35(s,1H),7.84-7.77(m,1H),7.54-7.49(m,2H),7.25(d,1H),6.31-6.25(m,1H),4.04-3.92(m,2H),3.90(s,3H),3.86-3.78(m,1H),3.70-3.62(m,1H),2.94-2.85(m,1H),2.45-2.32(m,2H),1.66-1.36(m,3H),1.26-1.08(m,2H),1.01-0.80(m,1H)；C23H24F2IN5O2的MS(EI):568(MH+)。
实施例31(a).1-({7-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}羰基)-3-哌啶-2-基吖丁啶-3-醇乙酸盐：1H NMR(400MHz,DMSO):8.87(s,1H),8.29(s,0.5H),8.21(s,0.5H),8.04(s,1H),7.67-7.63(m,2H),7.32(d,1H),6.59(d,1H),4.35-4.22(m,1H),4.08-3.98(m,2H),3.72-3.67(m,1H),2.96-2.88(m,1H),2.50-2.44(m,2H),1.66-1.42(m,3H),1.26-1.17(m,2H),1.04-0.94(m,1H)；C22H22BrCl2N5O2的MS(EI):540(MH+)。
实施例32
3-(1-氨基-3-羟基丙基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇三氟乙酸盐
叔丁醇钾(1.393克，12.4毫摩尔)和[2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]-三苯基溴化鏻(5.51克，12.4毫摩尔)在醚(30毫升)中在环境条件下搅拌1小时。加入使用类似于参考3中所述程序制备的3-氧代吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(1.025克，5.0毫摩尔)，混合物在35℃下搅拌6小时，随后在环境条件下搅拌4天。经C盐过滤混合物，用醚洗涤固体。滤液用水、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，20％在己烷中的醚)产生3-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)亚乙基]吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(220毫克，0.761毫摩尔，15％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3):7.39-7.28(m,5H),5.43-5.35(m,1H),5.11(s,2H),4.89(t,1H),4.56(br d,4H),4.00-3.92(m,2H),3.91-3.83(m,2H),2.27(br t,2H)。
3-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)亚乙基]吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(220毫克，0.761毫摩尔)和4-甲基吗啉N-氧化物(287毫克，2.45毫摩尔)溶解在丙酮/水(4:1；10毫升)中，并加入四氧化锇(4重量％，在水中；0.05毫升)。溶液在环境条件下搅拌20小时，随后用饱和亚硫酸氢钠(2毫升)淬灭并在真空中浓缩。残余物在乙酸乙酯和盐水之间分相。含水部分用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯)产生3-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-羟基乙基]-3-羟基吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(244毫克，0.755毫摩尔，99％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3):7.38-7.28(m,5H),5.11-5.07(m,3H),4.14-4.01(m,4H),3.96-3.86(m,5H),3.47(d,1H),2.97-2.94(m,1H),1.98-1.84(m,2H)。
3-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-羟基乙基]-3-羟基吖丁啶-1-羧酸苯基甲酯(235毫克，0.728毫摩尔)溶解在甲醇(5毫升)中，并用5重量％的碳载钯(50毫克)在氢气下在环境条件下处理1.5小时。混合物过滤，滤液在真空中浓缩，获得3-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-羟基乙基]吖丁啶-3-醇(0.729毫摩尔)：C8H15NO4的MS(EI):190(MH+)。
使用类似于US 7,019,033中所述程序制备的3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酸(287毫克，0.730毫摩尔)、4-(二甲基氨基)吡啶(178毫克，1.46毫摩尔)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(168毫克，0.88毫摩尔)溶解在DMF(3毫升)中。混合物在环境条件下搅拌10分钟，随后加入在DMF(2毫升)中的3-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-羟基乙基]吖丁啶-3-醇(0.729毫摩尔)，混合物搅拌15小时。混合物在乙酸乙酯和5％氯化锂之间分相。有机部分用20％柠檬酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，随后在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，梯度90％在己烷中的乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)产生1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-羟基乙基]吖丁啶-3-醇(148毫克，0.262毫摩尔，36％收率)：C21H20F3IN2O5的MS(EI):565(MH+)。
1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-羟基乙基]吖丁啶-3-醇(148毫克，0.262毫摩尔)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，并用4-(二甲基氨基)吡啶(38毫克，0.31毫摩尔)、三乙胺(0.036毫升，0.262毫摩尔)和2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(303毫克，1.0毫摩尔)在35℃下处理15小时。加入2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(100毫克，0.33毫摩尔)，混合物在35℃下搅拌3.5小时。混合物吸附在二氧化硅上，并通过柱色谱法(硅胶，40-50％在己烷中的乙酸乙酯，随后为100％乙酸乙酯)提纯，产生1-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]-2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基2,4,6-三(1-甲基乙基)苯磺酸酯(30毫克，0.0361毫摩尔，14％收率)：C36H42F3IN2O7S的MS(EI):831(MH+)。
1-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]-2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基2,4,6-三(1-甲基乙基)苯磺酸酯(50毫克，0.060毫摩尔)溶解在四氢呋喃(1毫升)中，并冷却至0℃。加入氢化钠(60重量％的在油中的分散体；7毫克，0.18毫摩尔)，混合物在0℃下搅拌45分钟。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭混合物，并用乙酸乙酯分相。含水部分用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，50％在己烷中的乙酸乙酯)产生6-{[2-(1,3-二氧戊环-2-基甲基)-1-氧杂-5-氮杂螺[2.3]己-5-基]羰基}-2,3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺(31毫克，0.057毫摩尔，94％收率)：C21H18F3IN2O4的MS(EI):547(MH+)。
6-{[2-(1,3-二氧戊环-2-基甲基)-1-氧杂-5-氮杂螺[2.3]己-5-基]羰基}-2,3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)苯胺(31毫克，0.057毫摩尔)溶解在二甲基甲酰胺(0.5毫升)中，并加入叠氮化钠(20毫克，0.308毫摩尔)。混合物在环境条件下搅拌22小时。混合物在乙酸乙酯和5％氯化锂之间分相。含水部分用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用水、盐水洗涤，随后在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，50％在己烷中的乙酸乙酯)产生3-[1-叠氮基-2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇(25毫克，0.042毫摩尔，74％收率)：C21H19F3IN5O4的MS(EI):590(MH+)。
3-[1-叠氮基-2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇(24毫克，0.041毫摩尔)溶解在四氢呋喃(0.5毫升)中，并用5％盐酸水溶液(0.5毫升)在环境条件下处理15小时。用饱和碳酸氢钠溶液中和合剂(misture)，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机部分用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，获得3-叠氮基-3-[1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]丙醛(21毫克，0.0385毫摩尔)，其悬浮在乙醇(2毫升)中，并用硼氢化钠(5毫克，0.132毫摩尔)在环境条件下处理2小时。混合物用乙酸(4滴)淬灭，并在真空中浓缩。残余物在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间分相。含水部分用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱法(硅胶，70-80％在己烷中的乙酸乙酯)产生3-(1-叠氮基-3-羟基丙基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇(14毫克，0.0255毫摩尔，62％收率，对于3-[1-叠氮基-2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇来说)：1H NMR(400MHz,CDCl3):8.33(br s,1H),7.40(dd,1H),7.32(br d,1H),7.13(br t,1H),6.83(br q,1H),6.61(ddd,1H),4.32-3.94(m,4H),3.92-3.84(m,1H),3.82-3.71(m,2H),2.56(br,1H),1.94(br,2H),1.26(br,1H)；C19H17F3IN5O3的MS(EI):548(MH+)。
3-(1-叠氮基-3-羟基丙基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇(14毫克，0.0255毫摩尔)溶解在四氢呋喃和水(1:1，0.5毫升)中，并加入负载在聚合物上的三苯基膦(～3毫摩尔/克；20毫克，0.06毫摩尔)。混合物在55℃下搅拌1小时。加入三苯基膦(10毫克，0.038毫摩尔)，混合物在55℃下搅拌1.5小时。将混合物过滤，滤液通过反相HPLC提纯，获得3-(1-氨基-3-羟基丙基)-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇三氟乙酸盐(1.7毫克，0.003毫摩尔，10％收率)：1H NMR(400MHz,CD3OD):7.47(dd,1H),7.36(br d,1H),7.33-7.28(m,1H),7.05(br q,1H),6.62(ddd,1H),4.38-4.26(m,1H),4.18-4.00(m,2H),3.98-3.88(m,1H),3.78-3.67(m,2H),3.61-3.56(m,1H),1.87-1.70(m,2H)；C19H19F3IN3O3的MS(EI):522(MH+)。
实施例33
1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(6-甲基哌啶-2-基)吖丁啶-3-醇
向冷却至-78℃的N,N-二异丙基胺(1.6毫升，11.2毫摩尔)在THF(15毫升)中的溶液中经5分钟逐滴加入2.5M正丁基锂在己烷中的溶液(4.5毫升，11.2毫摩尔)，混合物在此温度下再搅拌15分钟。随后经20分钟逐滴加入6-甲基-1-(苯基甲基)哌啶-2-腈(2.4克，11.2毫摩尔)(使用类似于Bonin等人,Tet.Lett.1982,23(33),3369-72中的程序制备)在THF(10毫升)中的溶液，反应混合物再搅拌30分钟。接着用30分钟逐滴加入使用类似于实施例3中的程序制备的3-氧代吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(1.3克，7.5毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液。反应混合物逐渐升温至室温，令其搅拌整夜。反应混合物用10％的柠檬酸淬灭，并用乙酸乙酯萃取(3×50毫升)。合并的有机层用水、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，随后过滤并在真空中浓缩，获得黄色油状粗产物。通过快速色谱法(30％在己烷中的乙酸乙酯)进一步提纯，获得浅黄色油状的3-[2-氰基-6-甲基-1-(苯基甲基)哌啶-2-基]-3-羟基吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(0.2克，7％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.17-7.40(m,5H),4.42(d,1H),4.04-4.18(m,1H),3.83-4.00(m,1H),3.70-3.75(m,2H),1.70-1.87(m,4H),1.45(s,3H),1.41(s,9H),1.22-1.26(m,1H),1.13-1.18(m,2H)；C22H31N3O3的MS(EI):386(MH+)。
向搅拌的3-[2-氰基-6-甲基-1-(苯基甲基)哌啶-2-基]-3-羟基吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(180毫克，0.47毫摩尔)在乙醇(1毫升)中的溶液中加入乙酸(53.5微升，0.94毫摩尔)，随后加入氰基硼氢化钠(58.7毫克，0.94毫摩尔)，反应混合物在70℃下搅拌整夜。冷却至室温后，经C盐过滤悬浮液，固体用追加的乙醇洗涤。滤液在真空中浓缩，并加入到乙酸乙酯(30毫升)中。有机层用2M的氢氧化钠溶液洗涤。分离氢氧化钠层，并用乙酸乙酯(10毫升)洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并在真空中浓缩，获得黄色油状粗3-羟基-3-[6-甲基-1-(苯基甲基)哌啶-2-基]吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(60毫克，36％收率)。粗产物无需进一步提纯即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.22-7.35(m,5H),4.08(d,1H),3.85-3.96(m,3H),3.57(d,1H),3.33-3.36(m,1H),2.91-3.06(m,2H),1.63-1.70(m,4H),1.44(s,9H),1.23(d,3H),1.05(d,2H)；C21H32N2O3的MS(EI):361(MH+)。
向3-羟基-3-[6-甲基-1-(苯基甲基)哌啶-2-基]吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(60毫克，0.16毫摩尔)在甲醇(0.5毫升)中的溶液中加入氯化氢(4N在二氧杂环己烷中，0.5毫升)，反应混合物在60℃下搅拌一小时。反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩，并从甲醇和二乙醚中共沸3次。在干燥时获得作为深棕色残余物的3-[6-甲基-1-(苯基甲基)哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇的盐酸盐(40毫克，81％收率)，其无需提纯即可使用。1H NMR(400MHz,CD3OD):7.58-7.63(m,2H),7.47-7.49(m,3H),4.78(d,1H),4.44-4.62(m,2H),4.29(s,2H),4.22-4.26(m,1H),4.12-4.18(m,1H),4.08(s,1H),1.60-2.00(m,8H),1.48(d,3H)；C16H25ClN2O的MS(EI):261(MH+)。
向3-[6-甲基-1-(苯基甲基)哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇盐酸盐(40毫克，0.13毫摩尔)在乙酸乙酯(3毫升)中的溶液中加入乙酸(0.5毫升)和Pd/C(50毫克)，混合物在35psi下氢化3小时。反应混合物经C盐过滤。滤液在真空中浓缩。所得残余物溶解在少量乙酸乙酯中，并加入浓盐酸，混合物在真空中浓缩，获得粗的3-[6-甲基哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇的二盐酸盐(20毫克，54％)。粗产物无需进一步提纯即可使用。1H NMR(400MHz,CD3OD):4.20-4.40(m,1H),4.00-4.10(m,1H),3.60-3.90(m,2H),1.50-2.00(m,6H),1.45(d,3H),1.26-1.30(m,1H)；C9H20Cl2N2O的MS(EI):171(MH+)。
向3-[6-甲基哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇二盐酸盐(20毫克，0.08毫摩尔)在DMF(1毫升)中的0℃溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(42微升，0.26毫摩尔)，随后加入使用类似于参考1中所述程序制备的3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰氟(32毫克，0.08毫摩尔)，反应混合物在0℃下搅拌30分钟。混合物用乙腈稀释，并通过制备反相HPLC(含有0.1％TFA的CH3CN/H2O)提纯。收集馏分并冷冻干燥，获得白色固体的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-(6-甲基哌啶-2-基)吖丁啶-3-醇乙酸盐(7毫克，16％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):7.44-7.50(m,1H),7.34-7.37(m,1H),7.28-7.32(m,1H),7.02-7.12(m,1H),6.60-6.63(m,1H),4.10-4.30(m,2H),3.95-4.09(m,2H),3.80-3.95(m,1H),3.55-3.65(m,1H),3.34-3.36(m,1H),1.90(s,3H),1.62-1.84(m,6H),1.40-1.52(m,1H),1.33(d,3H)；C22H23F3IN3O2的MS(EI):546(MH+)。
实施例34
1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-哌嗪-2-基吖丁啶-3-醇
向-78℃下的市售1,4-双(苯基甲基)哌嗪-2,5-二酮(2.0克，6.8毫摩尔)在干燥THF(50毫升)中的溶液中加入二异丙基氨基锂(2.0M在庚烷/THF/乙苯中的溶液，3.4毫升，6.8毫摩尔)。所得红棕色悬浮液在-78℃下搅拌23分钟，随后通过注射泵经30分钟加入3-氧代吖丁啶-1-酸-1,1-二甲基乙酯(770毫克，4.5毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液。混合物变成嫩黄色溶液，令其经3小时升温至室温。混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭。加入水以溶解沉淀的盐，所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取液在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(60％乙酸乙酯:40％己烷)提纯残余物，获得无色泡沫状的3-[3,6-二氧代-1,4-双(苯基甲基)哌嗪-2-基]-3-羟基吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(1.04克，2.23毫摩尔，50％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.39-7.29(m,7H),7.23-7.19(m,3H),5.34(d,1H),4.82(d,1H),4.58(d,1H),4.37(d,1H),4.37(d,1H),4.22(d,1H),4.15(s,1H),4.08(d,1H),3.97(d,1H),3.75(d,1H),3.74(d,1H),3.67(d,1H),3.64(br s,1H),1.43(s,9H)。
3-[3,6-二氧代-1,4-双(苯基甲基)哌嗪-2-基]-3-羟基吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(1.04克，2.2毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液用在二氧杂环己烷中的氯化氢(4N、5.5毫升，22毫摩尔)在60℃下处理25分钟。冷却至室温后，浓缩溶液。向残余物中加入乙酸乙酯和2N盐酸并分相。将有机相抛弃。水相用5M的氢氧化钠碱化，所得溶液用乙酸乙酯萃取4遍。合并的有机萃取液在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(85％二氯甲烷:14％甲醇:1％氢氧化铵水溶液)提纯，获得无色薄膜状的3-(3-羟基吖丁啶-3-基)-1,4-双(苯基甲基)哌嗪-2,5-二酮(493毫克，1.35毫摩尔，61％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.39-7.28(m,6H),7.25-7.20(m,4H),5.39(d,1H),4.80(d,1H),4.44(d,1H),4.36(d,1H),4.26(d,1H),4.11(s,1H),3.97(d,1H),3.83(d,1H),3.71(d,1H),3.27(m,2H)；C21H23N3O3的MS(EI):366(MH+)。
3-(3-羟基吖丁啶-3-基)-1,4-双(苯基甲基)哌嗪-2,5-二酮(493毫克，1.35毫摩尔)在乙二醇二甲醚(12毫升)中的溶液用硼氢化钠(511毫克，13.5毫摩尔)处理，随后缓慢加入三氟化硼合二乙醚。反应混合物随后加热至回流3小时。冷却至0℃后，加入甲醇(17毫升)，随后小心地加入浓盐酸(7毫升)。所得混合物加热至回流70分钟。冷却至室温后，过滤除去不可溶的残余物。滤液浓缩至含水混合物体积为大约10毫升。该混合物冷却至0℃，随后用5M的氢氧化钠碱化至pH为10(大约17毫升)。随后加入二氯甲烷(10毫升)，再加入二碳酸二叔丁酯(442毫克，2.03毫摩尔)。混合物升温至室温，并搅拌15分钟。分层，并用二氯甲烷萃取水相两次。有机萃取液合并，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(70％己烷:30％乙酸乙酯)提纯，获得白色泡沫状的3-[1,4-双(苯基甲基)哌嗪-2-基]-3-羟基吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(408毫克，0.93毫摩尔，69％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.35-7.24(m,10H),4.12(br s,1H),3.88(d,1H),3.78-3.65(m,4H),3.53(d,1H),3.43(d,1H),3.21(m,1H),2.80(br s,1H),2.66(m,1H),2.57-2.37(m,4H),1.41(s,9H)；C26H35N3O3的MS(EI):438(MH+)。
向3-[1,4-双(苯基甲基)哌嗪-2-基]-3-羟基吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(408毫克，0.93毫摩尔)在甲醇(15毫升)中的溶液中加入10％的炭载钯(湿)，所得悬浮液施以氢气气氛21小时。经C盐过滤除去催化剂，滤饼用甲醇冲洗。合并的滤液浓缩，获得棕色浆状的3-羟基-3-哌嗪-2-基吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(227毫克，0.88毫摩尔，95％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：3.94-3.76(m,5H),3.12(m,1H),3.01(m,1H),2.94-2.81(m,3H),2.78-2.70(m,2H)；C12H23N3O3的MS(EI):258(MH+)。
向3-羟基-3-哌嗪-2-基吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(227毫克，0.88毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(436微升，2.64毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液中加入2-硝基苯磺酰氯(195毫克，0.88毫摩尔)。混合物在室温下搅拌2小时。溶液浓缩，残余物通过柱色谱法(95％二氯甲烷:5％甲醇)提纯，获得白色泡沫状的3-羟基-3-{4-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌嗪-2-基}吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(308毫克，0.70毫摩尔，79％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.98(m,1H),7.72(m,2H),7.64(m,1H),3.96(d,1H),3.94(d,1H),3.85(d,1H),3.79(d,1H),3.79-3.73(m,2H),3.11(m,1H),3.05(dd,1H),3.00(br s,1H),2.94(dt,1H),2.78(dt,1H),2.68(dd,1H),1.45(s,9H)。
向3-羟基-3-{4-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌嗪-2-基}吖丁啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(308毫克，0.70毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液中加入在二氧杂环己烷中的HCl(4N，1.75毫升，7.0毫摩尔)，混合物加热至60℃30分钟。浓缩该溶液，获得粘性白色固体的3-{4-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌嗪-2-基}吖丁啶-3-醇。该材料溶解在二氯甲烷(7毫升)中。向该溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.16毫升，7.0毫摩尔)，随后加入使用类似于参考1中所述程序制备的3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯甲酰氟(277毫克，0.7毫摩尔)，所得混合物在室温下搅拌16小时。浓缩该溶液，残余物通过柱色谱法(95％二氯甲烷:5％甲醇)提纯，获得浅黄色泡沫的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{4-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌嗪-2-基}吖丁啶-3-醇(453毫克，0.63毫摩尔，90％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.49(s,1H),7.96(dd,1H),7.71(m,2H),7.53(dd,1H),7.39(dd,1H),7.33(d,1H),7.15(m,1H),6.84(br s,1H),6.62(m,1H),4.29-3.97(br m,4H),3.79-3.62(m,3H),3.26-2.99(br m,3H),2.92-2.62(br m,3H)；C26H23F3IN5O6S的MS(EI):718(MH+)。
向1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-{4-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌嗪-2-基}吖丁啶-3-醇(139.4毫克，0.19毫摩尔)在DMF(1毫升)中的溶液中加入碳酸钾(79毫克，0.57毫摩尔)和苯硫酚(21微升，0.21毫摩尔)。混合物在室温下搅拌45分钟，随后用水淬灭。含水混合物用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机萃取液在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备反相HPLC提纯，获得白色固体的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-哌嗪-2-基吖丁啶-3-醇(26.8毫克，0.05毫摩尔)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：7.45(dd,1H),7.36(m,1H),7.32(m,1H),7.03(m,1H),6.62(ddd,1H),4.51(br dd,1H),4.31(br dd,1H),4.17-3.92(m,4H),3.73-3.56(m,3H),3.46(br m,1H),3.26(m,1H)；C20H20F3IN4O2的MS(EI):533(MH+)。
实施例36
{(1S)-1-[1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]乙基}氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯
在室温下向使用类似于参考4中所述程序制备的4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(50毫克，0.13毫摩尔)在DMF(2毫升)中的悬浮液中加入1-羟基苯并三唑(36.3毫克，0.27毫摩尔)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(52毫克，0.27毫摩尔)，反应搅拌2小时。加入使用类似于实施例28中所述程序制备的[(1S)-1-(3-羟基吖丁啶-3-基)乙基]氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯(30毫克，0.13毫摩尔)和三乙胺(0.04毫升)，混合物搅拌15小时。反应混合物在饱和氯化钠和乙酸乙酯之间分相。有机层用5％氯化锂溶液、饱和碳酸氢钠洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，获得黄色油状的粗产物。该油通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯)提纯，获得黄色油状的{(1S)-1-[1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]乙基}氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯(55毫克，73％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3):10.24-10.23(m,1H),7.52-7.50(m,2H),7.12-7.07(m,1H),6.10-6.09(m,1H),5.13-5.09(m,1H),4.91-4.82(m,1H),4.60-4.39(m,2H),4.10-4.08(m,1H),4.00-3.87(m,2H),3.70(d,3H),1.43(s,9H),1.24-1.20(m,3H)；C22H27FIN5O5的MS(EI):588(MH+)。
使用相同或类似的合成技术并在必要时换成替代性试剂，制备下列本发明的化合物：
实施例36(a).{(1S)-1-[1-({5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]乙基}氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯:1H NMR(400MHz,CDCl3):7.95(s,1H),7.45-7.44(m,1H),7.33-7.27(m,2H),7.15-7.12(m,1H),6.50-6.47(m,1H),4.82-4.74(m,1H),4.17-3.92(m,4H),3.86(s,3H),3.74-3.60(m,1H),1.40(s,9H),1.11-1.06(m,3H)。C25H28BrClFN5O4的MS(EI):598(MH+)，具有氯、溴同位素模式。
实施例36(b).(2S)-2-[1-({5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯:C28H32BrClFN5O4的MS(EI):638(MH+)，具有氯、溴同位素模式。
实施例37
6-({3-[(1S)-1-氨基乙基]-3-羟基吖丁啶-1-基}羰基)-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮乙酸盐
将使用类似于实施例36中所述程序制备的{(1S)-1-[1-({4-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]乙基}氨基甲酸-1,1-二甲基乙酯(55毫克，0.09毫摩尔)加入到甲醇(2毫升)中，并加入盐酸(4N在二氧杂环己烷中，1毫升，4毫摩尔)，反应在60℃下搅拌2小时。反应混合物在真空中浓缩，并通过反相HPLC提纯，并随即通过冷冻干燥纯馏分以获得黄色固体的6-({3-[(1S)-1-氨基乙基]-3-羟基吖丁啶-1-基}羰基)-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮乙酸酯(40毫克，87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):10.17(d,1H),7.52-7.46(m,2H),7.09(t,1H),6.13-6.12(m,1H),4.51-4.48(m,2H),4.18-4.03(m,2H),3.73(d,3H),3.35-3.28(m,1H),3.22-2.80(br,3H),1.21-1.19(m,3H)；C17H19FIN5O3的MS(EI):488(MH+)。
使用相同或类似的合成技术并在必要时换成替代性试剂，制备下列本发明的化合物：
实施例37(a).3-[(1S)-1-氨基乙基]-1-({5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}羰基)吖丁啶-3-醇盐酸盐。C20H20BrClFN5O2的MS(EI):498(MH+)具有氯、溴同位素模式
实施例37(b).1-({5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD):9.42(s,1H),7.97-7.96(m,1H),7.57(s,1H),7.30-7.27(m,1H),6.70-6.66(m,1H),4.60-4.55(m,1H),4.28(t,1H),4.19(s,3H),4.13-3.98(m,2H),3.38-3.32(m,2H),3.00(t,1H),1.86-1.30(m,6H)。C23H24BrClFN5O2.HCl的MS(EI):538(MH+)具有氯、溴同位素模式。
实施例38
1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇
将使用类似于WO 2006/045514中所述程序制备的3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-羧酸(200毫克，0.559毫摩尔)悬浮在DMF(7毫升)中，并加入1-羟基苯并三唑(151毫克，1.12毫摩尔)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(214毫克，1.12毫摩尔)。混合物在环境条件下搅拌10分钟，随后加入三乙胺(0.078毫升，0.559毫摩尔)。再20分钟后，加入使用类似于实施例22(a)和22(b)中所述程序制备的(2S)-2-(3-羟基吖丁啶-3-基)哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(143毫克，0.559毫摩尔)和三乙胺(0.16毫升，1.15毫摩尔)，混合物搅拌15小时。混合物再乙酸乙酯和饱和氯化铵之间分相。有机部分用5％氯化锂洗涤，并用饱和碳酸氢钠洗涤两次，随后在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶，60-80％在己烷中的乙酸乙酯)提纯以获得(2S)-2-[1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(368毫克，0.587毫摩尔，74％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3):8.73(br m,1H),8.62(br s,1H),8.14(d,1H),7.47(dd,1H),7.43-7.39(m,1H),7.20-7.12(m,2H),4.38-4.21(m,2H),4.16-4.01(m,2H),4.01-3.88(m,1H),3.44-3.30(m,1H),2.98-2.83(m,1H),2.00-1.88(m,1H),1.71-1.50(m,6H),1.44(s,9H)；C25H30FIN4O4的MS(EI):597(MH+)。
1(2S)-2-[1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(24毫克，0.040毫摩尔)溶解在甲醇(2毫升)中，并用4N在二氧杂环己烷中的盐酸(0.25毫升，1毫摩尔)在回流下处理20分钟。混合物在真空中浓缩，并通过反相HPLC提纯，随后冷冻干燥纯馏分，获得1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇乙酸酯(14毫克，0.025毫摩尔，63％收率)：1H NMR(400MHz,d6-DMSO):8.62(br s,1H),8.46(s,1H),8.18(dd,1H),7.65(dd,1H),7.45(d,1H),7.37(t,1H),7.16-7.08(m,1H),4.25(dd,1H),4.04(dd,1H),3.90(t,1H),3.70(d,1H),2.95(br d,1H),2.52-2.42(m,2H),1.78-1.68(m,1H),1.57(br t,1H),1.47(br d,1H),1.35-1.13(m,2H),1.10-0.96(m,1H)；C20H22FIN4O2的MS(EI):497(MH+)。
实施例39
1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-氧化吡啶-4-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇
使用类似于实施例38中所述程序制备的(2S)-2-[1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]吡啶-4-基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(80毫克，0.134毫摩尔)溶解在二氯甲烷(3毫升)中，并用3-氯过苯甲酸(73％纯；32毫克，0.135毫摩尔)在环境条件下处理7小时。加入3-氯过苯甲酸(73％纯；32毫克，0.135毫摩尔)，混合物搅拌15小时。混合物通过柱色谱法(硅胶，0-10％在乙酸乙酯中的乙醇)提纯，获得(2S)-2-[1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-环氧吡啶-4-基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(57毫克，0.093毫摩尔，69％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3):9.38(s,1H),8.00(s,1H),7.68(dd,1H),7.51(dd,1H),7.46(d,1H),7.19(br d,1H),7.09(t,1H),5.78(br,1H),4.44-3.98(m,3H),3.98-3.87(m,1H),3.49-3.39(m,1H),3.07-2.88(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.70-1.47(m,6H),1.45(s,9H)；C25H30FIN4O5的MS(EI):613(MH+)。
将(2S)-2-[1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-氧化吡啶-4-基}羰基)-3-羟基吖丁啶-3-基]哌啶-1-羧酸-1,1-二甲基乙酯(57毫克，0.093毫摩尔)溶解在甲醇(2毫升)中，并用4N的在二氧杂环己烷中的盐酸(0.25毫升，1毫摩尔)在50℃下处理2.25小时。混合物在真空中浓缩，并通过反相HPLC提纯，随后冷冻干燥纯馏分，获得1-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-氧化吡啶-4-基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]吖丁啶-3-醇乙酸酯(35毫克，0.061毫摩尔，66％收率)：1H NMR(400MHz,d6-DMSO):7.83(s,1H),7.72(dt,2H),7.55-7.51(m,1H),7.47-7.41(m,1H),7.24(t,1H),4.45-4.32(m,1H),4.14-3.95(m,2H),3.72(d,1H),2.97(d,1H),2.58-2.43(m,2H),1.80-1.73(m,1H),1.67-1.55(m,1H),1.49(br d,1H),1.38-1.16(m,2H),1.16-1.01(m,1H)；C20H22FIN4O3的MS(EI):513(MH+)。
实施例40
1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(1S)-1-(甲基氨基)乙基]吖丁啶-3-醇
向使用类似于实施例28中所述程序制备的3-[(1S)-1-氨基乙基]-1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)吖丁啶-3-醇(87.4毫克，0.18毫摩尔)中加入在甲醇(2毫升)中的甲醛(37％含水，14毫克，0.18毫摩尔)和硼氢化钠(7毫克，0.18毫摩尔)。该混合物在室温下搅拌3小时，随后加入硼氢化钠(16毫克，0.42毫摩尔)。再搅拌1.25小时，加入更多甲醛(37％含水，1滴)，混合物在室温下搅拌3天。随后再加入一小刮勺的(～50毫克)硼氢化钠，混合物在室温下搅拌30分钟。用1N的HCl淬灭后，反应混合物直接通过制备HPLC提纯。将干净的材料转化为其盐酸盐，获得黄色固体的1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(1S)-1-(甲基氨基)乙基]吖丁啶-3-醇(21.7毫克，0.040毫摩尔，22％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47(dd,1H),7.36(d,1H),7.31(m,1H),7.06(q,1H),6.62(dt,1H),4.36(dd,1H),4.21-3.91(m,3H),3.44(q,1H),2.66(s,3H),1.29(br m,3H)；C19H19F3IN3O2的MS(EI):506(MH+)。
生物实施例1
生物化学检测法
对于MEK1抑制活性的生物化学测量，在三重偶联(triple coupled)cRaf-MEK-ERK2检测法中使用ALPHASCREEN(Perkin Elmer的注册商标)技术(Perkin Elmer)筛选本发明的化合物。将本发明的化合物，0.5微升100％DMSO储液，稀释成由20mM Tris(pH＝7.5)、10mM氯化镁、0.03％CHAPS和1mM DTT构成的检测缓冲液。随后，加入10微升底物混合物，其由非活性MEK1(3nM)、ATP(50μM)、非活性ERK2(4nM)、生物素化MBP肽(b-FFKNIVTPRTPPPSQGK,1μM)和antiphospho MBP肽(0.5nM)构成。然后将该混合物在室温下温和摇振30分钟，然后加入活性cRaf(5μL，0.5nM)以引发反应。然后将该混合物在室温下摇振10分钟，然后通过将10微升5微克/毫升抗生蛋白链菌素供体珠和5微克/毫升蛋白质A受体珠加入检测缓冲剂(75mM Hepes pH＝7.5,300mM氯化钠,120mM EDTA,0.3％BSA和0.03％Tween)中而淬灭，然后培养过夜并在(Perkin Elmer的注册商标)板读数器(Perkin Elmer)上检测信号。
本发明的化合物是MEK的抑制剂。这些化合物作为MEK抑制剂的程度可以由本领域普通技术人员测定。特别地，可以在生物实施例1中所述的检测法中测试该化合物。当在该检测法中测试时，本发明的某些化合物表现出结合到MEK上的能力。在本发明的一个实施方式中，MEK抑制剂选自具有大约4μM或更低的MEK结合亲合力的表1中的化合物。在另一实施方式中，MEK抑制剂选自具有大约3μM或更低的MEK结合亲合力的表1中的化合物。在另一实施方式中，MEK抑制剂选自具有大约2μM或更低的MEK结合亲合力的表1中的化合物。在另一实施方式中，MEK抑制剂选自具有大约1.6μM或更低的MEK结合亲合力的表1中的化合物。在另一实施方式中，MEK抑制剂选自具有大约1μM或更低的MEK结合亲合力的表1中的化合物。在另一实施方式中，MEK抑制剂选自具有大约0.7μM或更低的MEK结合亲合力的表1中的化合物。在另一实施方式中，MEK抑制剂选自具有大约0.3μM或更低的MEK结合亲合力的表1中的化合物。在另一实施方式中，MEK抑制剂选自具有大约0.2μM或更低的MEK结合亲合力的表1中的化合物。在另一实施方式中，MEK抑制剂选自具有大约0.1μM或更低的MEK结合亲合力的表1中的化合物。在另一实施方式中，MEK抑制剂选自具有大约0.05μM或更低的MEK结合亲合力的表1中的化合物。
生物实施例2
内源ERK磷酸化ELISA检测法
将MDA-MB-231T(ATCC)、Calu-6(ATCC)、HCT 116(ATCC)、A2058(ATCC)和A375(ATCC)细胞分别以20000、30000、30000、20000和30000个细胞/孔，在含有10％FBS(Heat-Inactivated,Cellgro)、1％NEAA(Cellgro)和1％Pen/Strep(Cellgro)的DMEM(Cellgro)中，接种到黑色96-孔微滴定板(Costar 3904)上。将SK-MEL-28(ATCC)细胞以20000个细胞/孔接种到含有10％FBS(Heat-Inactivated,Cellgro)和1％Pen/Strep(Cellgro)的MEM(ATCC)中。随后将这些细胞在37℃，5％CO2下培养24小时。通过将培养基换成无血清的DMEM或MEM，进行血清饥饿另外24小时。将受试化合物在新鲜无血清培养基中，在0.3％DMSO(载剂)最终浓度下的连续稀释液，添加到细胞中并培养1小时。负对照孔仅在无血清培养基+0.3％DMSO中。在处理后，去除培养基，并用4％甲醛固定细胞，然后用0.6％H2O2淬灭内源性过氧化物酶。然后将该板封闭(10％FBS,Cellgro)并用鼠单克隆anti-phospho-p44/42MAPK,E10(1:2000,Cell Signaling)，然后用二抗(HRP共轭、羊抗鼠IgG，1:3000，来自Jackson ImmunoResearch Laboratories,Inc)培养。在所有培养步骤之间用PBS-T(0.1％Triton X-100)洗涤这些板。随后加入鲁米诺基底物溶液，使用Victor Wallac机器进行板读数。基于化合物处理下的总ERK磷酸化与仅用0.3％DMSO处理下的总ERK磷酸化的对比，测定IC50值。
生物实施例3
BrdU细胞增殖检测法
将MDA-MB-231T(ATCC)、Calu-6(ATCC)、HCT 116(ATCC)、A2058(ATCC)、A375(ATCC)和Colo-205(ATCC)细胞以2500、3500、3500、2500、3500和15000个细胞/孔的密度，在含有10％FBS(Heat Inactivated,Cellgro)、1％Pen/Strep(Cellgro)和1％NEAA(Cellgro)的DMEM(Cellgro)中接种到96孔微滴定板(Cat#3904,Costar)上。将SK MEL-28(ATCC)和WM-266-4(ATCC)以2000和6000个细胞/孔的密度，在含有10％FBS(Heat-Inactivated,Cellgro)和1％Pen/Strep(Cellgro)的MEM(ATCC)中接种。将细胞在37℃，5％CO2下培养过夜18小时。第二天，将细胞用化合物在培养基(含有0.3％DMSO的最终浓度)中的连续稀释液处理。对每一化合物浓度，使用一式三份的孔。对照孔接受0.3％DMSO培养基。将培养物在37℃，5％CO2下再培养48小时。根据来自Roche的“Cell Proliferation ELISA,Bromo Deoxyuridine(BrdU)(chemiluminescence)kit”检测细胞的增殖。细胞用BrdU标记溶液处理，然后用FixDenat溶液固定。在细胞中加入Anti-BrdU-POD(PerOxiDase)共轭物，此后将板用1X PBS洗涤3次。加入底物溶液，使用Victor Wallac机器对该板进行荧光读数。基于化合物处理与载剂对照物处理下的细胞增殖的比较，计算IC50值。
生物实施例4
体内鼠模型
5-8周龄且体重大约20克的雌性无胸腺裸鼠(NCr)购自Taconic(Germantown,NY)。在研究开始之前，使动物适应最少48小时。在这些研究过程中，向动物随意提供食物和水并收养在70-75°F和60％相对湿度的房间中。用自动计时器保持12小时光照和12小时黑暗循环。
在加湿的5％CO2气氛中，在37℃下，在增补了10％胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非基本氨基酸的DMEM(Mediatech)中，体外培养Colo-205人结直肠癌细胞。在第0天通过胰蛋白酶处理收取细胞，并在5-8周龄的雌性无胸腺裸鼠的后胁皮内输入在0.1毫升冰冷Hank’s平衡盐溶液中的3x106细胞(传代数#3，92％存活率)。
在加湿的5％CO2气氛中，在37℃下，在增补了10％胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非基本氨基酸的DMEM(Mediatech)中体外培养A375人黑素瘤细胞。在第0天通过胰蛋白酶处理收取细胞，并在5-8周龄的雌性无胸腺裸鼠的后胁皮内输入在0.1毫升冰冷Hank’s平衡盐溶液中的5x106细胞(传代数#8，99％存活率)。
在加湿的5％CO2气氛中，在37℃下，在增补了10％胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非基本氨基酸的DMEM(Mediatech)中体外培养A2058人黑素瘤细胞。在第0天通过胰蛋白酶处理收取细胞，并在5-8周龄的雌性无胸腺裸鼠的后胁皮内输入在0.1毫升冰冷Hank’s平衡盐溶液中的3x106细胞(传代数#5，80％存活率)。
在加湿的5％CO2气氛中，在37℃下，在增补了10％胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非基本氨基酸的DMEM(Mediatech)中体外培养MDA-MB-231人乳腺癌细胞。在第0天通过胰蛋白酶处理收取细胞，并在5-8周龄的雌性无胸腺裸鼠的乳房脂肪垫皮下输入在0.1毫升冰冷Hank’s平衡盐溶液中的1x106细胞(传代数#6，>99％存活率)。
在加湿的5％CO2气氛中，在37℃下，在增补了10％胎牛血清(Hyclone)、青霉素-链霉素和非基本氨基酸的DMEM(Mediatech)中体外培养Calu-6人肺未分化癌细胞。在第0天通过胰蛋白酶处理收取细胞，并在5-8周龄的雌性无胸腺裸鼠的后胁皮内输入在0.1毫升冰冷Hank’s平衡盐溶液中的5x106细胞(传代数#8，96％存活率)。
对于皮下或皮内肿瘤，在研究过程中每周两次分别测定对照和治疗组中各动物的平均瘤重量。通过用测径器测量垂直直径，使用下式测定瘤重量(TW)：瘤重量(毫克)＝[瘤体积＝长度(毫米)×宽度2(毫米2)]/2。
用下式测定瘤生长的抑制百分比(TGI)：
其中X0＝在分组日所有瘤的平均TW；Xf＝治疗组在第f天的TW；Yf＝载剂对照组在第f天的TW。
如果瘤退化至低于其初始尺寸，则用下式测定瘤退化百分比：
对每一肿瘤独立地计算TGI以获得每一实验组的平均±SEM值。使用2-截尾(tailed)Student’s t-检验测定统计显著性(显著性确定为P<0.05)。
药物组合物实施例
下面是含有式I的化合物的代表性药物制剂。
片剂
将下列成分紧密混合并压成单刻痕片剂。
胶囊制剂
将下列成分紧密混合并装载到硬壳明胶胶囊中。
悬浮制剂
将下列成分混合形成口服用悬浮液。
可注射制剂
将下列成分混合形成可注射制剂。
将除水外的所有上述成分结合并在搅拌下加热至60-70℃。然后在剧烈搅拌下加入60℃的足量水以使成分乳化，然后加入适量水以达到100克。
栓剂
通过将本发明的化合物与Witepsol.RTM.H-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson,Inc.,New York)混合，制备总重量2.5克的栓剂，并具有下列组成：
已经为清楚和理解起见通过举例说明和实施例详细描述了本发明。已经参照各种具体实施方式和技术描述本发明。但是，应该理解的是，可以在本发明的精神和范围内作出许多变动和修改。对本领域技术人员显而易见的是，可以在所附权利要求的范围内作出变动和修改。因此，要理解的是，上述描述是示例性而非限制性的。本申请中引用的所有专利、专利申请和公开文献出于各种目的完全经此引入本文以供参考，就如同各个专利、专利申请或公开文献独立地指出一样。