本发明公开了一种具有潜在生物活性的含三氟甲基手性硼化合物的合成方法。以β-三氟甲基-α,β-不饱和酮与双联频哪醇基二硼烷为原料，手性配体铜盐为催化剂，进行不对称硼化反应合成手性硼化合物。与已报道合成手性硼化合物的方法相比较，本发明原料易得、操作简便、适用范围广以及反应条件温和，产物中含有连接三氟甲基的碳手性中心，具有潜在的生物活性。
背景技术：
手性硼化合物是重要的有机试剂，在工业、农业及医药等领域中有着十分广泛的用途。三氟甲基基团是极为重要的官能团，可以极大改变化合物的生物活性和物理性质，大量应用于的药物分子和功能材料中。
目前，有多种方法用于合成手性硼化合物(Schiffner等,Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,1194-1196；Calow等,Org.Biomol.Chem.2012,10,5485-5497)。其中，由α,β-不饱和羰基化合物不对称硼化的方法是快速、有效地制备手性硼化合物的途径之一，相关制备方法有：1)铜催化α,β-不饱和羰基化合物不对称硼化反应(Kobayashi等,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,12763-12766)；2)镍催化α,β-不饱和羰基化合物不对称硼化反应(Lillo等,Org.Biomol.Chem.2009,7,4674-4676)；3)铑催化α,β-不饱和羰基化合物不对称硼化反应(Shiomi等,Chem.Commun.,2009,5987-5989)；4)有机催化α,β-不饱和羰基化合物不对称硼化反应(Radomkit等,Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,3387-3391)。然而，β-三氟甲基-α,β-不饱和酮还没有应用到不对称硼化反应中，其产物中含有与三氟甲基相连接的碳手性中心，具有潜在生物活性。
本发明利用β-三氟甲基-α,β-不饱和酮2与双联频哪醇基二硼烷3进行不对称硼化反应，合成了一系列含三氟甲基的手性硼化合物1。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种原料易得、反应条件温和、适应性广、能简单方便地合成具有潜在生物活性三氟甲基手性硼化合物的方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
以β-三氟甲基-α,β-不饱和酮与双联频哪醇基二硼烷为起始原料，在催化剂和手性配体存在的条件下，在碱性条件下加热进行不对称硼化反应， 合成含三氟甲基的手性硼化合物。
以铜盐如碘化亚铜CuI为催化剂前体，加入手性配体如(R,S)-Josiphos和碱如磷酸钾K3PO4，加热条件进行β-三氟甲基-α,β-不饱和酮与双联频哪醇基二硼烷的不对称硼化反应(反应式(1))，反应结束后经过硅胶柱分离纯化进行产物分离和表征，得到含三氟甲基手性硼化合物。
所述β-三氟甲基-α,β-不饱和酮的结构如下：
其中R为苯基、苯环上带有取代基的芳基、萘基、或杂环芳基中的任意一种或二种以上，上述苯环上带有的取代基为C1-C4的烷基、甲氧基、溴、氯、氟、乙酰基、三氟甲基或羟基中的一种或二种以上，苯环上取代基的个数为1-3；
所述双联频哪醇基二硼烷的结构如下，简写为B2pin2，
所述起始原料β-三氟甲基-α,β-不饱和酮与双联频哪醇基二硼烷的摩尔比为1:1-1:2，优选摩尔比为1:1-1:1.5；
所述催化剂为铜盐，为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜中的一种或二种或三种，优选碘化亚铜；所述手性配体为(R)-BINAP、(R)-(S)-NMe2-PPh2-Mandyphos、(R,S)-Josiphos、(S,S)-Me-Duphos、(S,S,R,R)-Tangphos、(R,R)-Walphos或(S,S)-Taniaphos中的任意一种或二种以上，优选(R,S)-Josiphos；β-三氟甲基-α,β-不饱和酮与手性配体的摩尔比为1:0.03-1:0.15，优选摩尔比为1:0.05-1:0.10；β-三氟甲基-α,β-不饱和酮与铜盐的摩尔比为1:0.02-1:0.10，优选摩尔比为1:0.03-1:0.08。
所述碱性条件为碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾中任意一种或二种或三种存在的条件，优选磷酸钾，β-三氟甲基-α,β-不饱和酮的摩尔量与上述三种物质的总摩尔量的比例为1:0.04-1:0.20，优选比例为1:0.05-1:0.15。
所述不对称硼化反应的溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、叔丁醇或特戊醇中的一种或二种以上，优选特戊醇，β-三氟甲基-α,β-不饱和酮在溶剂中的摩尔浓度为0.01-1.0M，优选摩尔浓度为0.05-0.5M；
所述不对称硼化反应的反应时间为10-30小时，优选反应时间为12-24小时，反应温度为30-120℃，优选反应温度为40-100℃。
按照本发明提供的合成方法合成的含三氟甲基的手性硼化合物，结构式如下：
简写为
其中R为苯基、苯环上带有取代基的芳基、萘基、或杂环芳基中的一种或二种以上；苯环上所带取代基为链长为C1-C4的烷基、甲氧基、溴、氯、氟、乙酰基、三氟甲基或羟基中的一种或二种以上，苯环上取代基的个数为1-3。
本发明具有以下优点：
1)反应原料β-三氟甲基-α,β-不饱和酮具有结构多样性，可以用来合成具有各种取代基的含三氟甲基的手性硼化合物。
2)反应原料双联频哪醇基二硼烷商业可得，易于制备。
3)含三氟甲基的手性硼化合物合成反应条件温和、步骤简单、产物收率及对映选择性高且适用范围广。
4)产物含有与三氟甲基相连接的碳手性中心，具有潜在生物活性。
总之，本发明利用β-三氟甲基-α,β-不饱和酮和双联频哪醇基二硼烷的不对称硼化反应合成具有各种取代基的含三氟甲基手性硼化合物，原料便宜易得，操作简便，目标产物收率及对映选择性高。
具体实施方式
本发明以β-三氟甲基-α,β-不饱和酮为起始原料与反应原料双联频哪醇基二硼烷进行不对称硼化反应，合成含三氟甲基的手性硼化合物。通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。
实施例1
在氮气保护下，向25mL Schlenk反应瓶中依次加入碘化亚铜CuI(1.9mg，0.01mmol)、(R,S)-Josiphos(9.6mg，0.015mmol)、磷酸钾K3PO4(4.2mg，0.02mmol)、特戊醇t-AmOH(1.0mL)，室温下搅拌30分钟后加入双联频哪醇基二硼烷3(55.9mg，0.22mmol)和特戊醇t-AmOH(0.5mL)，室温下搅拌10分钟。然后加入(E)-4,4,4-三氟-1-对甲苯基-2-烯-1-酮2a和特戊醇t-AmOH(0.5mL)，60℃下搅拌20小时。冷至室温后经硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤,滤液减压浓缩。经硅胶柱层析分离(洗脱 液：石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝60:1)，得到白色固体产物1a(43mg,收率63％,ee值93％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认，ee值由手性高效液相色谱测定。
实施例2
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，铜盐为溴化亚铜。停止反应，经后处理得到目标产物1a(39mg,收率58％,ee值93％)。说明溴化亚铜也可以作为反应的催化剂，但不是最佳的催化剂。
实施例3
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，铜盐为氯化亚铜。停止反应，经后处理得到目标产物1a(6mg,收率9％)。说明氯化亚铜也可以作为反应的催化剂，但不是最佳的催化剂。
实施例4
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，碱为碳酸钠。停止反应，经后处理得到目标产物1a(36mg,收率52％,ee值94％)。说明碳酸钠也可以作为反应的碱，但不是最佳的碱。
实施例5
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，碱为碳酸钾。停止反应，经后处理得到目标产物1a(32mg,收率47％,ee值94％)。说明碳酸钾也可以作为反应的碱，但不是最佳的碱。
实施例6
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，手性配体为(S,S,R,R)-Tangphos。停止反应，经后处理得到目标产物1a(24mg,收率35％,ee值21％)。说明(S,S,R,R)-Tangphos也可以作为反应的手性配体，但不是最佳手性配体。
实施例7
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中所用溶剂为叔丁醇。停止反应，经后处理得到目标产物1a(35mg,收率41％，ee值84％)。说明叔丁醇可以用做反应的溶剂，但不是最佳的溶剂。
实施例8
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，β-三氟甲基-α,β-不饱和酮(E)-4,4,4-三氟-1-对甲苯基-2-烯-1-酮与双联频哪醇基二硼烷摩尔比是1:1。停止反应，经后处理得到目标产物1a(21mg,收率31％，ee值93％)。β-三氟甲基-α,β-不饱和酮与双联频哪醇基二硼烷摩尔比是1:1该反应也可以发生，但不是最佳的摩尔比。
实施例9
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应时间为6h。停止反应，经后处理得到目标产物1a(20mg,收率29％,ee值93％)。说明缩短反应时间不利于反应的进行。
实施例10
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应温度为50℃。停止反应，经后处理得到目标产物1a(39mg,收率57％,ee值94％)。说明降低反应温度不利于反应的进行，50℃不是反应的最佳温度。
实施例11
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应温度为80℃。停止反应，经后处理得到目标产物1a(38mg,收率55％,ee值93％)。说明提高反应温度不利于反应的进行，80℃不是反应的最佳温度。
实施例12
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应体系中加入的β-三氟甲基-α,β-不饱和酮是2b(40mg，0.2mmol)。停止反应，经后处理得到淡黄色液体目标产物1b(33mg,收率51％,ee值94％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例13
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应体系中加入的β-三氟甲基-α,β-不饱和酮是2c(46mg，0.2mmol)。停止反应，经后处理得到淡黄色固体目标产物1c(44mg,收率61％,ee值95％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例14
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应体系中加入的β-三氟甲基-α,β-不饱和酮是2d(47mg，0.2mmol)。停止反应，经后处理得到淡黄色固体目标产物1d(29mg,收率40％,ee值80％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例15
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应体系中加入的β-三氟甲基-α,β-不饱和酮是2e(44mg，0.2mmol)。停止反应，经后处理得到淡黄色固体目标产物1e(35mg,收率51％,ee值91％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例16
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应体系中加入的β-三氟甲基-α,β-不饱和酮是2f(50mg，0.2mmol)。停止反应，经后处理得到淡黄色固体目标产物1f(45mg,收率60％,ee值92％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例17
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应体系中加入的β-三氟甲基-α,β-不饱和酮是2g(41mg，0.2mmol)。停止反应，经后处理得到无色液体目标产物1g(43mg,收率65％,ee值96％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
典型化合物表征数据
实施例1-11得到的白色固体1a,熔点:78-80℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.1Hz,2H,aromatic CH),7.29(d,J＝8.0Hz,2H,aromatic CH),3.44(m,2H,COCH2),2.44(s,3H,PhCH3),2.38(m,1H,CH),1.32and 1.27(s each,6:6H,4×CH3)；13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ197.4(Cq,C＝O),144.6and 133.5(Cq each),129.5and 128.4(aromatic CH),128.3(Cq,JC-F＝275.4Hz,CF3),84.3(Cq,2×OC(CH3)2),35.2(JC-F＝2.7Hz,CH2), 24.7and 24.5(4×CH3),21.8(PhCH3).HRMS理论值[M+H]+C17H23BF3O3:343.1692；测定值:343.1692。