由国际专利申请WO 2010/051926已知，吡唑-甲酰胺衍生物可通过将相应的酸衍生物与所需的芳族胺衍生物进行反应而获得。然而，该反应是在活化剂的存在下和酸受体的存在下进行的。
由国际专利申请WO2006/136287已知，5-氟-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-碳酰氟可在不存在酸受体的情况下与不同的苯胺衍生物反应而形成相应的羧酰胺。该反应可不使用任何酸受体，因为在反应过程中形成的弱酸(HF)不与弱碱性的苯胺生成盐并且反应可进行完全。
此外，由国际专利申请WO 2006/092291已知，1，3-二甲基-5-氟-4-吡唑碳酰溴或1，3-二甲基-5-氟-4-吡唑碳酰氯分别可在不存在酸受体的情况下与2-氨基苯乙酮反应。然而，2-氨基苯乙酮是一种弱碱，反应过程中形成的强酸(如HCl)在反应的过程中不会与胺完全结合，因此，不会阻止酰胺的形成。
不能预见反应是否可使用其他碱性更强的胺以及需要怎样的反应条件，特别是在反应性含氟酰氯与胺在没有任何碱时都将反应的情况下。特别是在该偶联所需的高温下，还可发生双重的乙酰化作用并显著改变反应的选择性。
然而，使用辅助碱(酸受体)如NEt3、Py或无机碱如NaOH对于形成由酰基卤和胺(schotten-Baum法)获得的酰胺而言通常是必须的。在多数情况下，过量的胺(用于形成酰胺)也可用于俘获所形成的酸。使用额外的碱让该方法变得更加昂贵。
现已发现，式(I)的化合物
其中
R1和R2独立地选自氢、任选卤素取代的C1-C4-烷基或任选卤素取代的C3-C7-环烷基，优选氢或C1-C2-烷基，更优选氢或甲基，甚至更优选氢；
Z1、Z2和Z3独立地选自氢、C1-C4-烷基、卤代的C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、卤代的C3-C6-环烷基，优选Z1和Z2独立地选自卤代的C1-C4-烷基且Z3为C1-C4-烷基，更优选Z1和Z2独立地选自卤代的C1-C2-烷基且Z3为C1-C2-烷基，如Z1为五氟乙基，Z2为三氟甲基且Z3为甲基；
Hal选自F、Cl、Br或I，优选Cl，
可通过将式(II)的化合物，即式(II)的Z1-Z2-Z3-1H-吡唑-5-C(＝O)-离去基团衍生物(如，Z1-Z2-Z3-1H-吡唑-5-碳酰卤)
其中
Z1、Z2、Z3如本文所定义，且
离去基团为选自F、Cl、Br或I的卤素，优选Cl，
与式(III)的胺衍生物
其中R1、R2和Hal如本文所定义，
在不存在酸受体(也称为缚酸剂)的情况下反应而制备。
在本发明的上下文中，“不存在酸受体”是指除了胺反应物(III)之外不存在酸受体，或者换句话可称为“不存在额外的酸受体”，其中“额外”是指除了作为反应一部分的式(III)的胺衍生物(或其盐(III’))之外。在本发明意义中的“额外的酸受体”可为除了本发明的胺化合物之外的碱，或降低所形成的酸的浓度的化合物(例如盐，如氰化银(AgCN))，其能将在反应过程中形成的强酸(离去基团阴离子加氢阳离子)转化成不溶性的盐和弱酸(如，形成的HCl(若离去基团为氯)与AgCN反应生成不溶性的AgCl和弱碱HCN)。
在本发明的上下文中，“卤代烷基”或“卤素取代的烷基”(其可替换使用)为其中至少一个氢被卤素(卤)取代的烷基残基。在一个优选的实施方案中，烷基残基的所有氢均被卤素取代，如-C(Halo)3、-C2(Halo)5、-C3(Halo)7、-C4(Halo)9。其他实施方案涉及其中至少1、2、3、4、5、6、7或8个氢被卤素取代的卤代烷基。优选地，卤代烷基中的卤素选自F、Cl、Br或I，更优选F或Cl，最优选F。相同的定义和实施方案还涉及“卤代环烷基”或“卤素取代的环烷基”。
胺也可以其式(III’)的盐的形式使用
其中
X选自F-、Cl-、Br-、I-、HSO4-、CH3COO-、BF4-、CH3SO3-、对甲苯磺酸根、CF3COO-或CF3SO3-；优选Cl-、Br-、HSO4-、CH3COO-、CH3SO3-、对甲苯磺酸根、CF3COO-或CF3SO3-，且
R1、R2和Hal如本文所定义。
在一个优选的实施方案中，式(II)的化合物为式(IIa)的化合物：
其中卤素选自F、Cl、Br或I，优选F，且离去基团如本文所定义。
优选地，式(IIa)中的卤素取代的烷基-取代基为全氟化的取代基。
在一个更优选的实施方案中，式(II)的化合物为式(IIb)的化合物
其中离去基团如本文所定义。
在一个更优选的实施方案中，离去基团为Cl或F，甚至更优选Cl(化合物(IIc))：
在另一优选的实施方案中，式(III)的胺衍生物为式(IIIa)的化合物或其盐(IIIa’)：
其中
Hal选自F、Cl或Br，优选地，Hal为Cl；且
X-(在化合物(IIIa’)的情况下)选自F-、Cl-、Br-、I-、HSO4-、CH3COO-、BF4-、CH3SO3-、甲基苯磺酸根(甲基苯磺酸的阴离子形式)、CF3COO-或CF3SO3-。
出乎意料地，式(I)的甲酰胺可在本发明的条件下以良好的收率高纯度和选择性地制备。本发明的方法的另一优点在于后处理更简单，因为不需要酸受体。这使得产生较少废水或不产生废水，通过在相同的反应容器中加入脂族醇而使纯化方法无需预先分离而更加简单，且该方法可以更高的浓度进行。所得产物可这样以超过90％或甚至接近100％的出乎意料的纯度、并且以较少的试剂和投入而获得，而在酸受体的存在下的先前条件通常得到的纯度接近或小于90％。本发明的方法变得更加经济可行。
一个优选的实施方案涉及一种在除了化合物之外不存在酸受体的情况下制备式(Ia)化合物的反应
其中离去基团是指F、Cl、Br或I，优选F或Cl，且
R1和R2独立地选自氢、任选卤素取代的C1-C4-烷基或任选卤素取代的C3-C7-环烷基，优选氢或C1-C2-烷基，更优选氢或甲基，甚至更优选氢；
Hal选自F、Cl、Br或I，优选F或Cl，更优选Cl。
当使用化合物(III’)替代化合物(III)时，可实施相同的方法。
另一优选的实施方案涉及一种在除了化合物(III)之外不存在酸受体的情况下制备式(Ia)化合物的反应
其中
R1和R2独立地选自氢、任选卤素取代的C1-C4-烷基或任选卤素取代的C3-C7-环烷基，优选氢或C1-C2-烷基，更优选氢或甲基，甚至更优选氢；且
卤素选自F、Cl、Br或I，优选F或Cl，更优选Cl。
当使用化合物(III’)替代化合物(III)时，可实施相同的方法。
例如，当使用1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-1H-吡唑-5-碳酰氯和5-氨基-N-苄基-2-氯苯甲酰胺作为原料时，本发明的方法可通过下式方案进行说明：在除了化合物之外不存在酸受体的情况下，
也可使用本文所定义的化合物(IIIb)的盐实施该反应。
当使用化合物(IIIb’)(其中X-如本文所定义)替代化合物(IIIb)时，可实施相同的方法
在本发明方法的进行中用作原料的式(II)的碳酰氯和碳酰氟(及其制备)已知于例如WO 2010/051926。
优选使用式(II1b)的胺或其盐(IIIb’)。
本发明的方法优选用于制备式(Ib)的化合物：N-[3-(苄基氨基甲酰基)-4-氯苯基]-1-甲基-3-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。
一方面还涉及式(II)——优选式(IIa)、(IIb)或(IIc)——的化合物用于制备式(I)的化合物的用途。
式(III)——优选式(IIIa)或(IIIb)——的化合物或其盐用于制备式(I)的化合物的用途。
式(III)的胺衍生物及其盐是已知的或可以已知的方式制备(参见，例如WO 2010/051926)。本发明的方法可在稀释剂的存在下进行。用于此目的的有用稀释剂包括所有惰性有机溶剂，优选脂族、脂环族或芳族烃，例如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢化萘；卤化的烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷；醚，例如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二氧六环、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；酮，例如丙酮、丁酮、甲基异丁基酮或环己酮；腈，例如乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈或苯甲腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺，更优选使用氯苯和甲苯。
优选的稀释剂为脂族、脂环族或芳族烃，例如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氢化萘；以及卤化的烃，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷，如甲苯或氯苯。
在进行本发明的方法时的反应温度可在相对宽的范围内变化。通常，使用70℃至150℃的温度，优选80℃至140℃的温度，如100℃或100℃左右，例如80℃至130℃或80℃至120℃。
对于本发明的方法而言，每摩尔的吡唑-甲酰胺衍生物(II)——优选(IIa)至(IIf)、式(II)的1-甲基-3-二氟甲基-5-氟-1H-吡唑-4-碳酰卤——使用通常0.8至1.5摩尔、优选0.8至1.4摩尔、0.9至1.4摩尔、等摩尔量或1至1.2摩尔的式(III)——优选(IIIa)、(IIIa’)、(IIIb)或(IIIb’)，特别优选(IIIb)或(IIIb’)——的胺衍生物。
一个优选的实施方案涉及化合物(IIIb)或其盐(IIIb’)分别与化合物(IIc)的反应，其中化合物(IIIb)(或其盐(IIIb’))与(IIc)的比率为1∶1至1∶3，优选1∶1至1∶2，例如1∶1至1∶1.3或甚至1∶1。
根据反应物的反应活性，反应时间可最高达15小时，但反应在完全转化的情况下也可甚至更早地终止。优选反应时间为5-10小时。
本发明的所有方法通常在标准压力下进行。但是，也可在升高的压力或降低的压力下进行——通常在0.1巴至10巴之间，优选在降低的压力下进行以从反应体积中除去HCl。
本发明的所有方法可通常在大气下进行。但是，优选本发明的方法在保护性气体如氩气或氮气下进行。
对于后处理而言，除去溶剂并使所形成的产物沉淀就足够了。也可萃取产物并用水洗涤溶液。在所有情况下，产物以大于95％的纯度形成，因此不需要任何进一步纯化。
本发明制备式(I)的甲酰胺的方法记载于下文的实施例中，其用于进一步阐述上述说明。然而，该实施例不应以限制性的方式进行解释。
制备实施例
制备实施例：N-[3-(苄基氨基甲酰基)-4-氯苯基]-1-甲基-3-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
在保护性气体(氩气)下，首先装入26g(100mmol)5-氨基-N-苄基-2-氯苯甲酰胺在100mL甲苯中的溶液。加入33g(100mmol)1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-1H-吡唑-5-碳酰氯并将混合物在100℃下搅拌8小时。对于后处理，在真空下除去50mL溶剂并滤出沉淀，得到53.6g白色晶体形式的N-[3-(苄基氨基甲酰基)-4-氯苯基]-1-甲基-3-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，其纯度w.w.％为96-97(理论值％的93％)，熔点为174℃。
收率通常以100％纯化合物计算。这意味着纯度为96-97w.w.％的53.6g得到了51.45纯(100％)化合物，或纯化合物的收率为93％(51.45∶55.4理论值)。
制备实施例：N-[3-(苄基氨基甲酰基)-4-氯苯基]-1-甲基-3-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
在保护性气体(氩气)下，首先装入26g(100mmol)5-氨基-N-苄基-2-氯苯甲酰胺在80mL氯苯中的溶液。加入33g(100mmol)1-甲基-3-五氟乙基-4-三氟甲基-1H-吡唑-5-碳酰氯并将混合物在105℃下搅拌8小时。对于后处理，在真空下除去45mL溶剂并滤出沉淀，得到55g白色晶体形式的N-[3-(苄基氨基甲酰基)-4-氯苯基]-1-甲基-3-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，其熔点为172-174℃，纯度w.w.％为96％，收率为95％。
收率通常以100％纯化合物计算。这意味着55g纯度为96w.w.％的N-[3-(苄基氨基甲酰基)-4-氯苯基]-1-甲基-3-(五氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺得到了52.8g纯(100％)化合物，或纯化合物的收率为95％收率，52.8g∶55.4g＝理论值的95％。