氟胞嘧啶和氟胞嘧啶衍生物的制备方法与流程

本发明涉及一种化合物的制备方法，特别是一种基于氟胞嘧啶的化合物。本发明还涉及通过该方法获得的化合物、药物成分及其制备方法、药物组合物，以及本发明化合物、药物成分和药物组合物在治疗中的各种用途。
背景技术：
：氟胞嘧啶(Flucytosine,Valeant)由FDA在1971年批准用于治疗真菌感染。5-氟胞嘧啶(Flucytosine)本身是一种重要的抗真菌药物，但同时也是卡培他滨(Capecitabine,抗癌)和恩曲他滨(Emtricitabine,抗HIV)的中间体。在少数报道的氟胞嘧啶合成方法中，似乎仅利用5-氟尿嘧啶(5-FU)作为起始原料的路线被用于工业生产。该方法依靠可获得的5-FU，通过以工业化规模直接氟化尿嘧啶制备。在文献中有许多尿嘧啶的合成方法，但其中只有一种合成方法具有放大生产的潜力，并涉及苹果酸和脲在发烟硫酸中的反应。Hoffmann-Ia-Roche的专利(US2945038)中描述了有关5-FU的合成方法，涉及用POCl3和二甲基苯胺处理5-FU，经蒸馏后高产率制备2,4-二氯-5-氟嘧啶。该中间体与氨水溶液反应，在浓盐酸中水解，以64％的总收率从5-氟尿嘧啶得到5-氟胞嘧啶(从5-FU起三步，见上述反应方程式)。总的来说，该方程式代表了5步制备得到氟胞嘧啶的过程。基于Roche的专利(US2945038)数据，工业方法中PMI指标可以用于评估从5-FU起的三个步骤。我们的分析表明，该方法使用溶剂较好，但试剂的用量非常高。从5-氟尿嘧啶到5-氟胞嘧啶的总体PMI为87(即1kg产物使用87kg原料，并且需要大量的能量)。另一Bayer(EP0181589)的方法，在类似的多步法(脱氯-胺化-水解)中使用2,5-二氟-4,6-二氯嘧啶得到预期的产物。然而，2,5-二氟-4,6-二氯嘧啶的合成是复杂、多步的过程，因此，我们不进一步考虑这条路线。为了解决现有技术固有的问题，本发明人研究了通过胞嘧啶的直接氟化产生氟胞嘧啶。然而，发明人注意到，他们总是面临高收率(但低纯度)或低收率(但高纯度)的两难困境。胞嘧啶与氟气反应生成氟胞嘧啶和一个二氟杂质。发明人发现该二氟杂质能够通过重结晶除去。然而，如果胞嘧啶起始原料保留在粗产物混合物中却极难除去。因此，需要确保反应100％进行完全，例如通过使用过量的氟。然而，为推动反应完全，形成的二氟杂质数量增加，这反过来使氟胞嘧啶的产量受损。不想受理论束缚，具有类似胞嘧啶核的化合物被认为会具有相同的缺点。因此，本发明的目的是提供一种关于胞嘧啶或基于胞嘧啶的化合物的改进的氟化方法，特别是关于总收率和纯度。然而，本发明的目的也是提供一种更环保的方法。此外，本发明的目的也是提供一种具有提高整体PMI，降低成本，减少劳动力和减少排废中一个或多个的改进方法。技术实现要素：根据本发明的一方面是提供了一种式I化合物的制备方法(或其盐、溶剂化物或合成等同物)：所述方法包括：将式II化合物(或其盐、溶剂化物或合成等同物)，与亲电氟化试剂进行反应；其中：X为NRx、O或S；其中Rx为氢或独立地选自任何RN基团；Y为O、S或NRy；其中Ry为氢或独立地选自任何RN基团；R1为氢或独立地选自任何Rs基团，但R1最适合为一给电子基团(EDG)，EDG最适合选自NR1aR1b或OR1a，其中，R1a和R1b各自独立地选自氢或任何RN基团；R2为氢或独立地选自任何Rs基团；每个RN基团独立地选自(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基、甲酰基、羧基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基；其中，每个RN基团任选独立地被一个或多个Rs基团所取代；每个Rs基团独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基硫基、(1-6C)烷基亚硫酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷基酰基氨基、(3-6C)烯基酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔基酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔基酰基氨基、(1-6C)烷氧基羰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基氨基、N’-(1-6C)烷基脲基、N’,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N,N’-二-[(1-6C)烷基]脲基、N,N’,N’-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，或选自如下所示的基团：L1-Q1其中，L1为一化学键或选自(CRL1RL2)n、O、S、SO、SO2、N(RL1)、CO、CRL1(ORL2)、CON(RL1)、N(RL1)CO、N(RL1)C(O)O、N(RL1)CON(RL2)、SO2N(RL1)、N(RL1)SO2、OC(RL1)2、SC(RL1)2和N(RL1)C(RL2)2，其中，n为1到3的整数，RL1和RL2各自独立地为氢或(1-8C)烷基；Q1为(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基；其中，任何Rs基团独立地任选进一步被一个或多个Rs基团所取代(即第一级Rs取代基连接任何存在的“母”Rs基团)，其中任何第一级Rs取代基任选独立地进一步被一个或多个Rs基团所取代(即第二级Rs取代基连接任何存在的“母”Rs基团)，但适当地任选进一步取代基不超过第二级任选取代基(即第二级Rs取代基为最高级，适当地第一级Rs取代基为最高级)；其中，所述式II化合物和所述亲电氟化试剂的反应在一连续流动反应器中进行。根据本发明另一方面是提供了一种通过本发明定义的式I化合物的制备方法可获得、获得或直接获得的式I化合物(或其盐、溶剂化物或合成等同物)。根据本发明另一方面是提供了一种包含小于或等于1wt％的式II化合物(或其盐、溶剂化物或合成等同物)的式I化合物(或其盐、溶剂化物或合成等同物)。根据本发明另一方面是提供了一种式I化合物(或其盐、溶剂化物或合成等同物)的组合物，所述组合物包含式I化合物(或其盐、溶剂化物或合成等同物)，其中所述组合物：a)不含式II化合物(或其盐、溶剂化物或合成等同物)；或者b)包含与式I化合物重量比小于或等于1:100的式II化合物(或其盐、溶剂化物或合成等同物)。根据本发明另一方面是提供了一种包含式I化合物(或其盐、溶剂化物或合成等同物)或如本文所定义的式I化合物(或其盐、溶剂化物或合成等同物)的组合物的(药物)组合物(较佳地，另外包含药学上可接受的稀释剂或载体)。根据本发明的另一方面是提供了一种连续流动装置，其包括如本文所定义的连续流动反应器(以及任选地如本文所定义的有关连续流动反应器的任何其他特征)，配置、适应于或适合于实施如本文所定义的本发明的方法。根据本发明的另一方面是提供了一种药物成分(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或合成等同物)的制备方法，所述方法包括：将式II化合物(或其盐、溶剂化物或合成等同物)：与一亲电氟化试剂进行反应制得式I化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或合成等同物)：并且任选地随后进行一个或多个进一步步骤制得所述药物成分(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或合成等同物)；其中X、Y、R1、R2和任何与其相关的基团均如本文所定义；其中所述式II化合物和所述亲电氟化试剂的反应在一连续流体反应器中进行。根据本发明的另一方面是提供了一种通过如本文所定义的药物成分的制备方法可获得、获得或直接获得的药物成分(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或合成等同物)。根据本发明的另一方面是提供了一种药物成分(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或合成等同物)，其包含小于或等于1wt％非氟化类似物(或杂质)的药物成分(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或合成等同物)。根据本发明的另一方面是提供了一种药物成分(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或合成等同物)，所述组合物包含药物成分(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或合成等同物)；其中所述组合物：a)不含非氟化类似物(或杂质)的药物成分(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或合成等同物)；或b)包含非氟化类似物(或杂质)的药物成分(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或合成等同物)，其与式I化合物的重量比小于或等于1:100。根据本发明的另一个方面是提供了一种包含药物成分(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或合成等同物)的(药物)组合物或如本文所定义的药物成分(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或合成等同物)的组合物(较佳地，另外包含药学上可接受的稀释剂或载体)。根据本发明的另一个方面是提供了一种如本文所定义的式I化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或合成等同物)或其组合物在治疗中的应用。根据本发明的另一方面是为治疗所需病人的医疗状况或医疗病症提供一种治疗方法，所述方法包括：给予所述病人施用治疗有效量的如本文所定义的式I化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或合成等同物)或其组合物。根据本发明的另一方面是提供了一种如本文所定义的式I化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或合成等同物)或其组合物在制备药物中的应用。根据本发明的另一方面是提供了一种如本文所定义的式I化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或合成等同物)或其组合物在治疗感染(特别是真菌感染)中的应用，例如，念球菌的敏感菌株(susceptiblestrainsofCandida)或新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)引起的感染、着色真菌病或膀胱炎；或在治疗增生性疾病(例如癌症)中的应用，例如结肠直肠癌、乳腺癌、胃癌、食管癌；或在治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，和/或乙型肝炎病毒(HBV)感染中的应用。根据本发明另一方面是提供了一种对所需病人治疗感染(特别是真菌感染)的方法，例如，念球菌的敏感菌株(Candida)或新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)引起的感染、着色真菌病或膀胱炎；或所需病人治疗增生性疾病(例如癌症)的方法，例如结肠直肠癌、乳腺癌、胃癌、食管癌；或所需病人治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，和/或乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法，所述方法包括：给予所述病人施以治疗有效量的如本文所定义的式I化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或合成等同物)或其组合物。根据本发明的另一方面是提供了一种如本文所定义的式I所示的化合物(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或合成等同物)，或其药物组合物在制备治疗感染(特别是真菌感染)的药物中的应用，例如，念球菌的敏感菌株(Candida)或新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)引起的感染，着色真菌病或膀胱炎；或在制备治疗增生性疾病(例如癌症)的药物中的应用，例如结肠直肠癌、乳腺癌、胃癌、食管癌；或在制备治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，和/或乙型肝炎病毒(HBV)感染的药物中的应用。根据本发明另一个方面是提供了一种如本文所述药物成分(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或合成等同物)或其组合物在治疗中的应用。根据本发明另一个方面是为治疗所需病人的医疗状况或医疗病症提供一种治疗方法，所述方法包括：给予所述病人施用治疗有效量的如本文所定义的药物成分(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或合成等同物)或其组合物。根据本发明另一个方面是提供了一种如本文所定义的药物成分(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或合成等同物)或其组合物在制备药物中的应用。根据本发明的另一方面是提供了一种如本文所定义的药物成分(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或合成等同物)或其组合物在治疗感染(特别是真菌感染)中的应用，例如，念球菌的敏感菌株(Candida)或新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)引起的感染、着色真菌病或膀胱炎；或在治疗增生性疾病(例如癌症)中的应用，例如结肠直肠癌、乳腺癌、胃癌、食管癌；或在治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，和/或乙型肝炎病毒(HBV)感染中的应用。根据本发明另一方面是提供了一种对所需病人治疗感染(特别是真菌感染)的方法，例如，念球菌的敏感菌株(Candida)或新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)引起的感染、着色真菌病或膀胱炎；或对所需病人治疗增生性疾病(例如癌症)的方法，例如结肠直肠癌、乳腺癌、胃癌、食管癌；或对所需病人治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，和/或乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法，所述方法包括：给予所述病人施用治疗有效量的如本文所定义的药物成分(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或合成等同物)或其组合物。根据本发明的另一方面是提供了一种如本文所定义的药物成分(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或合成等同物)，或其药物组合物在制备治疗感染(特别是真菌感染)的药物中的应用，例如，念球菌的敏感菌株(Candida)或新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)引起的感染，着色真菌病或膀胱炎；或在制备治疗增生性疾病(例如癌症)的药物中的应用，例如结肠直肠癌、乳腺癌、胃癌、食管癌；或在制备治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，和/或乙型肝炎病毒(HBV)感染的药物中的应用。有关本发明任何特定方面描述的任何特征，包括可选的，合适地和优选的特征，还可为本发明任何其他方面的特征，包括可选的，合适地和优选的特征。附图说明为了更好地理解本发明，显示同样的实施例如何起效，现通过示例的方式参考以下示意图，其中：图1显示未重结晶的粗品胞嘧啶1HNMR。图2显示一次氟化后回收的粗品产物混合物的19FNMR。图3显示一批氟化合成得到的氟胞嘧啶的1HNMR。图4显示一批氟化合成得到的氟胞嘧啶的19FNMR。图5显示胞嘧啶的连续流动氟化中使用的单通道微反应器的示意图。图6为使用不锈钢管连续流动装置对胞嘧啶进行氟化的粗品产物混合物的1HNMR谱图，显示存在二氟化副产物。图7为使用不锈钢管连续流动装置对胞嘧啶进行氟化的粗品产物混合物的19FNMR谱图，显示存在二氟化副产物。图8为使用不锈钢管连续流动装置合成的纯氟胞嘧啶的1HNMR谱图。图9为使用不锈钢管连续流动装置合成的纯氟胞嘧啶的19FNMR谱图。图10为使用不锈钢管连续流动装置合成的纯氟胞嘧啶的13CNMR谱图。图11为使用不锈钢管连续流动装置合成的纯氟胞嘧啶的红外谱图。图12为用于比较氟胞嘧啶的SDBSIR库谱。具体实施方式定义除非另有说明，说明书和权利要求书中使用的以下术语具有以下如下含义。此处，术语“式[X]化合物”，其中[X]是数字，通常为罗马数字，可选地后面跟字母数字，可以缩写为“化合物[X]”。“式[X]化合物”或“化合物[X]”，一般包括其盐(例如药学上可接受的盐)或溶剂化物(例如水合物)，并且还可包括其合成等同物。此处，除非另有说明，所有化学命名可以根据IUPAC定义。此处，术语“烃”为本领域公知，是指仅含有碳和氢的化合物。术语“烃基”一般是指任何脂族、无环或环状(包括芳基)烃基，通常没有杂原子。这样的化合物包括，尤其是烷烃、烯烃、炔烃、芳烃及其环状形式。术语“烃”蒽、萘、苯，和/或其衍生物(例如甲苯)。此处，术语“碳环基”、“碳环”(carbocycle)或“碳环的”(carbocyclic)是指非芳香环烃基基团，通常在非芳香环系中具有3到10个环碳原子(即(3-10C)碳环基)和零个杂原子。较佳地，碳环基团包括(3-nC)环烷基和(3-nC)环烯基。示例性实施方案包括：环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、环辛基、环辛烯基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基等。在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基。单个烷基如“丙基”仅特定指直链形式，单个支链烷基如“异丙基”仅特别指支链形式。例如，“(1-6C)烷基”包括(1-5C)烷基、(1-3C)烷基、丙基、异丙基和叔丁基。其他基团适用类似规则，例如“苯基(1-6C)烷基”包括苯基(1-4C)烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。单独使用或作为前缀使用的术语“(m-nC)”或“(m-nC)基”是指具有m至n个碳原子的任何基团。“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”是位于两个其他化学基团之间并用于连接的烷基、烯基或炔基。因此，“(1-6C)亚烷基”是指具有1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。“(2-6C)亚烯基”是指具有2至6个碳原子的直链二价烃基或具有3至6个碳原子的支链二价烃基，其含有至少一个双键，例如亚乙烯基、2,4-亚戊二烯基等。“(2-6C)亚炔基”是指具有2至6个碳原子的直链二价烃基或具有3至6个碳原子的支链二价烃基，其含有至少一个三键，例如亚乙炔基、亚丙炔基和亚丁炔基等。“(3-8C)环烷基”是指含有3至8个碳原子的烃环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或双环[2.2.1]庚基。“(3-8C)环烯基”是指含有至少一个双键的烃环，例如，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，如3-环己烯-1-基或环辛烯基。“(3-8C)环烷基-(1-6C)亚烷基”是指(3-8C)环烷基共价连接(1-6C)亚烷基，两者均如本文所定义。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环”是指非芳香饱和或部分饱和的单环、稠合、桥接或螺双环杂环系统。术语杂环基包括单价和二价。单环杂环包含3至12个(合适地为3至7)环原子，环中具有1至5个(合适地为1、2或3)选自氮、氧或硫的杂原子。双环杂环包含7至17个环原子，合适地为7至12个环原子。双环杂环包含约7至17个环原子，合适地为7至12个环原子。双环杂环可以是稠环、螺环或桥环体系。杂环基团的实例包括环醚，例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氧杂环己基和取代的环醚。含氮的杂环包括，例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢三嗪基、四氢吡唑基等。典型的含硫杂环包括四氢噻吩基、二氢-1,3-二硫醇、四氢-2H-噻喃和六氢噻庚环。其它杂环包括二氢氧杂硫醇基、四氢-噁唑基、四氢-噁二唑基、四氢二氧噁唑基、四氢-噁噻唑基、六氢三嗪基、四氢-噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢嘧啶基、二氧杂环戊二烯基、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基和八氢苯并噻唑基。对于含硫的杂环，也包括含有SO或SO2基团的氧化硫杂环。实例包括四氢噻吩基和硫代吗啉基的亚砜和砜形式，例如四氢噻吩1,1-二氧化物和硫代吗啉基1,1-二氧化物。具有1或2个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基的杂环基的合适值为，例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧代吡咯烷基、2,5-二氧代咪唑烷基或2,6-二氧代哌啶基。特定的杂环基为含有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和3至7元单环杂环，例如氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻吩1,1-二氧化物、硫代吗啉基、硫代吗啉基1,1-二氧化物、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基。正如技术人员所理解的，任何杂环可以通过任何合适的原子，例如碳或氮原子，连接到另一个基团。然而，本文提及的哌啶基或吗啉基是指通过环上氮原子连接的哌啶-1-基或吗啉-4-基。“桥环体系”是指其中两个环共享两个以上原子的环体系，例如参见AdvancedOrganicChemistry,byJerryMarch,4thEdition,WileyInterscience,pages131-133,1992。桥接杂环基环体系的实例包括氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂-双环[2.2.2]辛烷、氮杂-双环[3.2.1]辛烷和奎宁环。“杂环基(1-6C)烷基”是指杂环基共价连接的(1-6C)亚烷基，两者均如本文所定义。术语“杂芳基”或“杂芳族”是指结合一个或多个(例如1-4个，特别是1、2或3个)选自氮、氧或硫的杂原子的芳香单环、双环或多环。术语杂芳基包括单价和二价。杂芳基的实例是含有5至12个环原子的单环和双环基团，更通常的为5至10元环。杂芳基可以是例如5-或6-元单环或9-或10-元双环，例如由五元和六元环稠合或两个六元环稠合形成的双环结构。每个环通常含有高达约4个通常选自氮、硫和氧的杂原子。通常杂芳基环将含有高达3个杂原子，更通常高达2个，例如单个杂原子。在一实施方案中，所述杂芳基环包含至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶；或基本上非碱性的，如吲哚或吡咯氮。通常，存在于杂芳基中的碱性氮原子的数目，包括环的任何氨基取代基，将小于5个。杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、萘啶基、咔唑基、吩嗪基、苯并异喹啉基、吡啶并吡嗪基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、2H-呋喃并[3,2b]吡喃基、5H-吡啶并[2,3-d]-O-噁嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]噁唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基。“杂芳基”还涵盖部分芳香双环或多环系统，其中至少一个环是芳环，另一个或多个环是非芳香，饱和或部分饱和的环，并且至少一个环含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子。部分芳香的杂芳基的实例包括例如：四氢喹啉基、四氢喹啉基、2-氧代-1,2,3,4-四氢奎琳基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、2,2-二氧代-1,3-二氢-2-苯并噻吩基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪基和3,4二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基。五元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基和四唑基。六元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基。双环杂芳基可以是，例如，选自以下基团：a)苯环与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合；b)吡啶环与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合；c)嘧啶环与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合；d)吡咯环与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合；e)吡唑环与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合；f)吡嗪环与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合；g)咪唑环与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合；h)噁唑环与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合；i)异噁唑环与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合；j)噻唑环与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合；k)异噻唑环与含有1或2个环杂原子的5-或6-元环稠合；l)噻吩环与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合；m)呋喃环与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元环稠合；n)环己基环与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元杂芳环稠合；和，o)环戊基环与含有1、2或3个环杂原子的5-或6-元杂芳环稠合。包含一六元环与一五元环稠合的双环杂芳基的特定实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、嘌呤基(例如，腺嘌呤基、鸟嘌呤基)、吲唑基、苯并二氧杂环戊烯基和吡唑并吡啶基。包含两个稠合的六元环的双环杂芳基的特定实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢噻喃基、色烯基、异色烯基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并二噁烷基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基。“杂芳基(1-6C)烷基”是指杂芳基共价连接的(1-6C)亚烷基，两者均如本文所定义。杂芳烷基的实例包括吡啶-3-基甲基，3-(苯并呋喃-2-基)丙基等。术语“芳基”是指具有5至12个碳原子的环或多环芳环。术语芳基包括单价和二价。芳基的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基等。在具体实施方式中，芳基是指苯基。术语“芳基(1-6C)烷基”是指芳基共价连接的(1-6C)亚烷基，两者均如本文所定义。芳基-(1-6C)烷基的实例包括苄基、苯基乙基等。本说明书还使用了多个复合术语来描述包含多于一个官能团的基团。本领域技术人员能理解这些术语。例如杂环基(m-nC)烷基由被杂环基取代的(m-nC)烷基构成。无论哪里公开具有大碳链基团(例如(1-12C)烷基、(1-8C)烯基等)，这些基团可以任选地缩短，例如包含1至5个碳(例如(1-5C)烷基或(1-5C)烯基)，或包含1至3个碳(例如(1-3C)烷基或(1-3C)烯基代替(1-12C)烷基或(1-8C)烯基)。术语“任选取代的”是指被取代的或未被取代的基团、结构或分子。当任选的取代基选自“一个或多个”基团时，应当理解，该定义包括所有选自特定基团之一的取代基或选自特定基团中两个以上的取代基。短语“本发明的化合物”是指本发明公开的一般和具体化合物。本发明化合物的合适的药学上可接受的盐是指，例如，具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐。例如，与例如无机酸或有机酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸或马来酸。另外，足够酸性的本发明化合物的合适的药学上可接受的盐为碱金属盐如钠盐或钾盐，碱土金属盐如钙盐或镁盐，铵盐或与可提供生理学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。具有相同分子式，但是其原子键合的性质或顺序，或其原子在空间的排列不同的化合物，称为“异构体”。在其原子的空间排列上不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称为“非对映异构体”。那些彼此不重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当一个化合物具有不对称中心时，例如，其结合四个不同的基团，就可能有一对对映异构体。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，并由Cahn和Prelog的R-和S-排序规则进行描述，或者通过分子旋转偏振光平面的方式定义为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)异构体)。手性化合物可以作为单个对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心，因此，可以制得单独(R)-或(S)-立体异构体或其混合物。除非另有说明，说明书和权利要求书中具体化合物的描述或命名旨在包括两种对映异构体和其混合物、外消旋体或其它。用于测定立体化学和分离立体异构体的方法为本领域所公知(参见“AdvancedOrganicChemistry”,第四版J.March,JohnWileyandSons,NewYork,2001第四章的讨论)，例如通过从光学活性起始原料合成或拆分外消旋体。本发明的一些化合物可以具有几何异构中心(E和Z异构体)。应当理解，本发明包括具有端粒酶抑制活性的所有光学的，非对映异构体和几何异构体及其混合物。本发明还包括包含一个或多个同位素取代的如本文所定义的化合物。例如，H可以是任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任何同位素形式，包括12C、13C和14C；氧可以是任何同位素形式，包括16O和18O等。还应当理解，某些式I化合物可以表现出多晶形式，并且本发明包括所有这些形式。化合物可以以许多不同的互变异构形式存在，并且提及的化合物包括所有这些形式。为避免疑义，当化合物可以以几种互变异构体形式之一存在并且仅具体描述或显示一个时，所有其他形式仍然被化合物的定义所涵盖。互变异构体的实例包括酮(keto-)、烯醇(enol-)和烯醇化物(enolate-)形式，例如以下互变异构体对：酮/烯醇(如下所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/异硝基。含有胺官能团的式I化合物也可以形成N-氧化物。本文中提及的含有胺官能团的式I化合物也包含N-氧化物。当化合物含有几个胺官能团时，一个或多个氮原子可以被氧化形成N-氧化物。N-氧化物的具体实例是叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。N-氧化物可以通过用氧化剂如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺而形成，例如参见AdvancedOrganicChemistry,byJerryMarch,4thEdition,WileyInterscience,pages。更具体地，N-氧化物可以通过L.W.Deady的方法(Syn.Comm.1977,7,509-514)制备，其中胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)，例如在惰性溶剂如二氯甲烷中进行反应。式I化合物可以以前药的形式施用，所述前药在人或动物体内分解释放本发明的化合物。前药可以用于改变本发明化合物的物理性质和/或药代动力学性质。当本发明的化合物包含可连接改性基团的合适基团或取代基时可形成前药。前药的实例包括体内可裂解的酯类衍生物，其可在式I化合物的羧基或羟基处形成；和体内可裂解的酰胺类化合物，其可在式I化合物的羧基或氨基处形成。因此，本发明包括通过有机合成和通过在人或动物体内以前药裂解的方式获得上述定义的式I化合物。因此，本发明包括那些通过有机合成的方法产生的以及通过前体化合物在人或动物体内代谢的方式产生的式I化合物，即式I化合物可以是合成产生的化合物或代谢产生的化合物。合适地式I化合物的药学上可接受的前药是基于合理的医学判断，如适合于给予人或动物，并没有不期望的药理活性和没有过度毒性。例如下列文献已经描述了各种形式的前药：a)MethodsinEnzymology,Vol.42,p.309-396,K.Widder,etal.编辑(AcademicPress,1985)；b)DesignofPro-drugs,H.Bundgaard编辑,(Elsevier,1985)；c)DrugDesignandDevelopment教科书,Krogsgaard-LarsenandH.Bundgaard编辑,Chapter5“DesignandApplicationofPro-drugs”,byH.Bundgaardp.113-191(1991)；d)H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews,8,1-38(1992)；e)H.Bundgaard,etal.,JournalofPharmaceuticalSciences,77,285(1988)；f)N.Kakeya,etal.,Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984)；g)T.HiguchiandV.Stella,“Pro-DrugsasNovelDeliverySystems”,A.C.S.SymposiumSeries,Volume14；和h)E.Roche(editor),“BioreversibleCarriersinDrugDesign”,PergamonPress,1987。具有羧基的式I化合物的合适的药学上可接受的前药是，例如，在体内可裂解的酯。含有羧基的式I化合物的体内可裂解的酯是，例如，药学上可接受酯，其在人或动物体内裂解产生母体酸。对于羧基合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷基酯如甲基、乙基和叔丁基；C1-6烷氧基甲基酯如甲氧基甲酯；C1-6烷酰氧基甲基酯如特戊酰氧基甲基酯、3-苯并[C]呋喃酮亚基酯，C3-8环烷基羰基氧基-C1-6烷基酯如环戊基羰氧基甲酯和1-环己基羰氧基乙酯；2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯基甲基酯如5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲基酯以及C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯如甲氧基羰基氧基甲基和1-甲氧基羰氧基乙酯。具有羟基的式I化合物的合适的药学上可接受的前药是，例如，在体内可裂解的酯或醚。含有羟基的式I化合物的体内可裂解的酯或醚是，例如，药学上可接受的酯或醚，其在人或动物体内可裂解产生母体羟基化合物。对于羟基形成合适的药学上可接受的酯的基团包括无机酯如磷酸酯(包括磷酰胺环酯)。对于羟基进一步形成合适的药学上可接受的酯的基团包括：C1-10烷酰基如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯乙酰基，C1-10烷氧基羰基如乙氧基羰基，N,N-(C1-6)2氨基甲酰基，2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基环上的取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。对于羟基，形成合适的药学上可接受的醚的基团包括α-酰氧基烷基如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基。具有羧基的式I化合物的合适的药学上可接受的前药是，例如，在体内可裂解的酰胺，例如与胺如氨形成的酰胺，C1-4烷基胺如甲胺；(C1-4烷基)2胺如二甲胺、N-乙基-N-甲基胺或二乙胺；C1-4烷氧基-C2-4烷基胺如2-甲氧基乙基胺；苯基-C1-4烷基胺如苄胺和氨基酸如甘氨酸或其酯。具有氨基的式I化合物的合适的药学上可接受的前药是，例如，体内可裂解的酰胺衍生物。来自氨基的合适的药学上可接受的酰胺包括：例如与C1-10烷酰基如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯乙酰基形成的酰胺。苯乙酰基和苯甲酰基环上的取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。施用式I化合物后在人或动物体内形成的一个或多个代谢物，可以部分发挥式I化合物在体内的作用。如上所述，式I化合物在体内的作用也可以通过前体化合物(前药)的代谢来实现。还应当理解，式I化合物还可以共价连接(在任何合适的位置)到其它基团，例如增溶部分(例如PEG聚合物)，能够使它们结合到固体支持物上的部分(例如，含生物素的部分)和靶向配体(例如抗体或抗体片段)。当给定组合物的特定组分的量或浓度被指定为重量百分比(wt％或％w/w)时，所述重量百分比是指所述组分的重量相对于组合物总重量的百分比。本领域技术人员应该理解，组合物中的所有组分的重量百分比的总和为100wt％。然而，并非所有组分均会列出(例如当组合物叙述为“包含”一种或多种特定组分)，重量百分比的平衡可任选地通过未给出的成分达到100wt％(例如稀释剂如水，或其他非必要但合适的添加剂)。除非另有说明，当参数(例如pH、pKa等)或材料状态(例如液态、气态等)可取决于压力和/或温度；较佳地，在没有进一步澄清的情况下，该参数指在标准环境温度和压力(SATP)下的参数。SATP是指温度为298.15K(25℃，77°F)，绝对压力为100kPa(14.504psi，0.987atm)。除非另有说明，本文提及的“pKa”应当理解为在标准环境温度和压力(SATP)下的水中的pKa值，较佳地为相关物质的共轭酸。当组合物包含多种规定成分时(任选地以规定量的浓度)，所述组合物可任选地包括除规定成分的另外成分。然而，在某些实施方式中，组合物被认为包含多种规定的成分可事实上主要由所有所规定的成分组成或由所有所规定的成分组成。其中给定组合物的特定组分的量或浓度被指定为重量百分比(wt％或％w/w)时，所述重量百分比是指所述组分的重量相对于组合物整体的总重量的百分比。本领域技术人员应该理解，组合物中的所有组分的重量百分比的总和为100wt％。然而，并非所有组分均会列出(例如组合物被称为“包含”一种或多种特定组分)，重量百分比平衡可任选地通过未给出的成分达到100wt％(例如稀释剂如水，或其他非必要但合适的添加剂)。本文中，除非另有说明，术语“份”(例如重量份，pbw；摩尔份)，当用于多个成分/组分时，是指所述多个成分/组分之间的相对比例。表示两种、三种或更多组分的摩尔或重量比引致相同效果(例如，x、y和z的摩尔比分别为x1:y1:z1，或范围x1-x2:y1-y2:z1-z2)。尽管在许多实施方案中，组合物中单个组分的量可以“wt％”给出，但在另一实施方案中，任何或所有这样的wt％值可转化为重量份(或相对比)，以限定多组分组合物。这也是为何本发明的液态药物组合物中，组分之间的相对比通常比绝对浓度更重要。当包含多个成分的组合物单独按重量份描述时(即仅表示组分的相对比例)，没有必要规定所述成分的绝对量或浓度(无论是总量还是单独)，因为本发明的优势可以源于各成分的相对比例，而不是其绝对量或浓度。然而，在某些实施方案中，该组合物主要由规定的成分和稀释剂(例如水)组成或由规定的成分和稀释剂(例如水)组成。术语“基本上不含”，当用于组合物的给定组分时，是指组合物基本上没有加入所述组分。当组合物“基本上不含”给定组分时，所述组合物合适地包含不超过0.001wt％的所述组分，合适地不超过0.0001wt％的所述组分，合适地不超过0.00001wt％的所述组分，合适地不超过0.000001wt％的所述组分，合适地不超过0.0000001wt％的所述组分，最合适地不超过0.0001份每十亿(重量)。术语“完全不含”，当用于组合物的给定组分时，是指不含所述组分的组合物。本文中，当组合物被称为“主要由特定组分组成”时，所述组合物合适地包含至少70wt％所述组分，合适地至少90wt％所述组分，合适地至少95wt％所述组分，最合适地至少99wt％所述组分。合适地，组合物被称为“主要由特定组分组成”是由所述组分以及一种或多种痕量杂质组成。术语“摩尔百分比”(即mol％)为本领域技术人员所公知，并且一特定成分的mol％是指所述特定组分的量(用摩尔表示)除以所有成分(包括所述特定成分)的总量转化成百分比(即乘以100)。mol％的概念直接与摩尔分数相关。本发明涉及如本文所定义的一般的和特定的医学治疗。术语治疗和本发明包括的疗法，包括如下及其组合：(1)抑制，例如延迟事件、状态、病症或状况的开始和/或进展，例如阻止、减少或延迟事件、状态、病症或状况的发展，或在维持治疗或二次预防下的复发，或至少一种临床或亚临床症状；(2)预防或延迟受事件、状态、病症或状况苦恼或易于患事件、状态、病症或状况但尚未经历或显示该事件、状态、障碍或病症的临床或亚临床症状的动物(例如人)中该事件、状态、病症或状况发展的临床症状的出现；和/或(3)缓解和/或治愈事件、状态、病症或状况(例如引起事件、状态、病症或状况或至少其临床或亚临床症状的消退，治愈或缓解患者)。待治疗患者的益处可以是统计学显著的，或至少对患者或医生是可感知的。应当理解，药物并不一定对施用的每一个患者都产生临床效果，因此，在任何个体患者中或甚至在特定患者群体中，治疗可能会失败或仅部分成功，术语“治疗”、“预防”和“抑制剂”的含义和其同源术语应当相应理解。本文所述组合物和方法具有治疗和/或预防所述病症的用途。术语“预防”包括以保持健康或抑制或延迟事件、状态、病症或状况的发生和/或进展为目的的治疗方法，例如为了减少事件、状态、病症或状况的发生概率。预防的结果可以是，例如，保持健康或延迟事件、状态、病症或状况的开始和/或进展。应当记得，在任何个体患者中或甚至在特定患者群体中，治疗可能会失败，并且相应地理解本段。术语“抑制”包括延迟、停止、降低事件、状态、病症或状况的发病率、发病风险或严重性。因此，抑制事件、状态、病症或状况可以包括延迟或停止此类事件、状态、病症或状况的发生和/或进展，并且降低此类事件、状态、病症或状况发生的风险。本文公开的产物可以用于抑制本文公开的事件、病症和/或状况。“治疗有效量”是指当施用于哺乳动物以治疗疾病时，足以实现这种疾病的治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病、其严重程度和待治疗的哺乳动物的年龄、体重等变化。可用于所公开方法的给药途径包括但不限于口服和肠胃外途径，例如静脉内(vi)给药、腹膜内(ip)给药、直肠给药、局部给药、眼部给药、鼻部给药和经皮给药。本发明的一般方法和优点式I化合物(或其盐、溶剂化合物或合成等同物)的创造性的制备方法可通过方程式1的反应方程式来描述。根据本发明，这种方法也可以用于形成具有相关分子核(例如式I定义的)的各种药物成分，例如氟胞嘧啶(N-未取代的)、恩曲他滨(内部N-取代的)和卡培他滨(N,N-二取代的)。方程式1-形成式I化合物和式I-imp杂质的反应该方法涉及化合物II的单氟化以产生化合物I。因为通常问题在于将化合物I(产物)从化合物II(起始原料)分离出(例如在化合物I的纯化和/或分离期间)，难以从化合物I和化合物II的混合物中获得纯的化合物I，因此化合物II的氟化反应合适地被驱动(基本上)完成(合适地至少99％完成，最合适地100％完成)。这使得待分离的化合物I以(基本上)纯的形式从粗反应产物中分离，带有最少的化合物II。然而，在本发明出现之前，这种单氟化(特别是氟化反应期间当化合物II基本上全部消耗)不可避免地导致式I-imp化合物的大量形成。化合物I-imp是化合物I的二氟化类似物(或杂质)。不希望受到理论的束缚，化合物I-imp被认为是通过化合物I的氟化形成，可能与化合物II的氟化相竞争的反应。虽然化合物I通常能与化合物I-imp分离(例如在化合物I的纯化和/或分离期间)，但“过度氟化”导致化合物I-imp折损了化合物I的收率。因此，传统上该氟化是纯度和收率的折衷，因为两者中一个改进通常会损害另外一个。然而，本发明的方法使得氟化反应(基本上)驱动至完全(即消耗基本上所有的化合物II)时，惊人地显著减少化合物I-imp的形成。这使得高收率得到高纯度化合物I。这种方法也使从容易得到的廉价商用化学品以最少的步骤合成式I化合物。合成方法(例如氟化步骤是下游步骤，更接近合成终点)和反应条件(例如连续流动)的组合还使亲电氟化试剂的用量最小化，从而减少危险和有毒废物的水平。总体反应条件和随之产生的废物对环境更友好，从而提供更商业和更环境可行的式I化合物的合成方法。改进式I化合物的合成(特别是制药行业)是长期想要实现的，尤其鉴于不理想的收率和纯度的折衷，因而这种组合的优点是完全不可预见的，特别是考虑到变量的复杂相互作用。不希望受到理论束缚，化合物I和化合物II的特征分子核会产生二氟化与起始原料(化合物II)和产物(化合物I)分离的独特双重问题，可通过本发明的方法解决。制备方法的一般要点在下面描述的合成方法的说明中以及用于制备起始原料的参考合成方法中，应当理解，所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理操作，可以由本领域技术人员选择。有机合成领域的技术人员应当理解，存在于分子各部分的官能团必须与所用试剂和反应条件相容。必需的起始原料可通过有机化学的标准操作获得。结合下列代表性的方法的变型和所附的实施例描述了该起始原料的制备。或者，必需的起始原料可通过所示类似的方法获得，其在有机化学家的普通技能内。本领域技术人员应该理解，本发明的化合物，例如式I化合物或药物成分(或其盐、溶剂化物或合成等同物)可使用本领域公知的技术分离和纯化。这可包括合适的后处理操作(任选地包括淬灭、pH调节、洗涤、干燥等)。这可包括浓缩(例如在真空中)、重结晶、色谱法(标准或反相)。纯度可以通过本领域公知的技术来证实。在本发明的上下文中，“合同等同物”为本领域技术人员公知的，特别是在逆合成技术中，是指对应于给定“合成子”的化合物(或多种化合物)(E.J.Corey,PureApp.Chem.,1967,14:30-37)。任何给定的合成子可以具有多个合成等同物和，例如，给定的第一合成等同物可以被认为是第二合成等同物的一个合成等同物，虽然两个合成等同物都对应于同一合成子。如本领域技术人员所理解，合成子是(通常)与潜在合成操作相关的假设结构单元、片段或合成砌块(E.J.Corey,"RobertRobinsonLecture.Retrosyntheticthinking-essentialsandexamples",Chem.Soc.Rev.,1988,17:111-133)。在本发明的上下文中，任何给定化合物或合成子的替代合成等同物可合适地独立地转化成相同化合物，可以是给定的化合物本身或其最合适的衍生物(或后反应形成)。然而，本领域技术人员将容易理解，将替代合成等同物转化为相同化合物可能需要不同的方法，和潜在的不同数量的合成步骤。在本发明上下文中，起始原料和产物可通过参考其相应的合成等同物设计，因此，应当理解，任何两种合成等同物的起始原料可以最终转化成相同产物或随后可以转化成相同产物的产物。合成等同物可以和上下文中的保护基特别相关，其可以暂时结合到化合物分子部分结构中(特别是所述分子在处理过程中可受攻击或敏感部分)，起到保护功能后即可除去。因此，本发明的方法可任选地包含以下任意一种或多种：-将式II化合物(或其盐或溶剂化物)的合成等同物转化成式II化合物(或其盐或溶剂化物)，合适地通过一个或多个合适的化学转化(例如脱保护)；-将式II化合物(或其盐或溶剂化物)的合成等同物转化成式I化合物(或其盐、溶剂化物或合成等同物)，合适地通过一个或多个合适的化学转化；-将式I化合物(或其盐或溶剂化物)的合成等同物转化成式I化合物(或其盐或溶剂化物)，合适地通过一个或多个合适的化学转化(例如脱保护)；和/或，-将如本文所定义的药物成分的合成等同物(或其盐或溶剂化物)转化成如本文所定义的药物成分(或其盐或溶剂化物)，合适地通过一个或多个合适的化学转化(例如脱保护)。该方法可在将化合物II转化为化合物I之后，随后涉及将化合物I转化为另一种式I化合物(例如通过控制相关的取代基；例如通过转化X、Y、R1、R2中任何一个或多个，或与其相关的任何基团，至X、Y、R1、R2中的另一个或多个，或另一与其相关的任何基团)。例如，带有氢的氮原子可以通过与除氢以外的基团适当偶联而衍生化，例如通过糖基化(例如用糖化合物或活化糖进行N-糖基化以形成N-糖基衍生物)、半胺化(例如用乳醇或活化的乳醇进行N-半缩醛胺化以形成N-环状半缩醛胺醚)、N-烷基化、N-酰化和N-氨基甲酰化(形成N-氨基甲酸酯)等。这种转化是特别相关的，当例如将特定的式I化合物(例如氟胞嘧啶，其盐或溶剂化物)进一步加工形成卡培他滨(其中，进一步的加工步骤合适地涉及在环内部NH部分的N-糖基化以形成相应的N-环状半缩醛胺醚，以及外部NH2部分的N-氨基甲酰化以形成氨基甲酸正戊酯)，或恩曲他滨(其中一种进一步的加工步骤合适地涉及在内部环NH部分的N-半缩醛胺化以形成相应的N-环半缩醛胺醚)。应当理解，本发明化合物的如下合成方法中，或在某起始原料的合成方法中，可能需要保护某取代基以防止其不希望的反应。具有相应技术的化学家理解何时需要保护以及如何将保护基团至于合适位置，然后除去。保护基的实例参见关于这个课题的许多课本之一，例如，TheodoraGreen的‘ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis’(出版商：JohnWiley&Sons)。保护基团可以通过文献描述或本领域技术人员熟知的适合去除所述保护基团的任何方便的方法除去。该方法选择能够最小干扰分子中其他位置基团的情况下，去除保护基团。因此，如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基，其可能需要在本文提及的一些反应中进行保护。作为实例，氨基或烷基氨基的合适的保护基是，例如，酰基，例如烷酰基如乙酰基；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基；或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件必要地随保护基的选择而变化。因此，例如，酰基如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可通过，例如用合适的碱，如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或氢氧化钠，水解除去。或者，酰基例如叔丁氧羰基，例如可通过合适的酸，如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸处理除去，以及芳基甲氧基羰基，如苄氧基羰基，例如可在催化剂条件下，如钯碳，氢化除去，或通过用路易斯酸，如三(三氟乙酸)硼，处理除去。伯氨基合适的可选保护基是，例如，邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺，如二甲基氨基丙基胺或肼，处理除去。合适的羟基保护基是，例如，酰基，例如烷酰基如乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基；或芳基甲基，例如苄基。上述保护基的脱保护条件必要地随保护基的选择而变化。因此，例如，酰基，如烷酰基或芳酰基，可通过例如用合适的碱，如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠或氨，水解除去。或者，芳基甲基，如苄基，可通过例如在催化剂条件下，如钯碳，氢化除去。合适的羧基保护基是，例如酯化基团，如甲基或乙基，其可以例如，通过用碱，如氢氧化钠，水解除去；或者例如叔丁基，其可通过用酸，例如有机酸，如三氟乙酸，处理除去；或者例如苄基，其可通过例如，在催化剂条件下，如钯碳，氢化除去。本发明的方法因此可以包括：在任何阶段(包括中间体)，但最合适地在最终合成步骤之后，任选地，如果需要，(a)除去任何存在的保护基；(b)将式I化合物或药物成分转化成另一种式I化合物或另一种药物成分；和/或，(c)形成其药学上可接受的盐。应当理解，任何上述关于式I化合物(或其盐、溶剂化物或合成等同物)合成的一般要点，合适地可适应性地用于本发明的其他化合物和/或方法，特别是涉及药物成分(无论是式I化合物或其衍生物)的那些。化合物I和/或药物成分的制备本发明提供了如本文所定义的式I化合物(或其盐、溶剂化物或合成等同物)的制备方法。该方法可以称为“亲电氟化”，因为其合适地涉及式II化合物的亲电氟化(即用亲电氟化试剂)。由于新的制备方法提供了高收率和高纯度的目标产物，特别是起始原料(即式II化合物)杂质或衍生自起始原料的杂质方面。本发明还提供了一种新的式I化合物(或其盐、溶剂化物或合成等同物)，其可通过式I化合物的制备方法获得、可获得或直接获得。连续流动反应器式II化合物与亲电氟化试剂之间的反应在连续流动反应器中进行。本发明的连续流动反应器可操作(或操作)混合放入材料，由此产生反应混合物并在放入材料间引起化学反应。所述连续流动反应器可以是具有输入和输出流动线路(或其连接器)的简单容器(或内部反应器)，其中多个输入负载连续进料(并且合适地从其中一个或多个输出负载流)，尽管在本发明的上下文中，所述连续流动反应器可以合适地被认为包含至少一个内部反应器(或反应容器)，但是可以额外包含任何、一些或所有用于实行本发明方法的装置的其他元件(即，任选地包括任何流动线路，连接器，接头，输入容器，输出收集器，加热和/或压力控制器，流速控制器等)。式II化合物和亲电氟化试剂统称为“输入材料”或分别是第一和第二输入材料。反应的产物为“输出材料”(但是如果反应不完全，所述输出材料可包括输入材料)。合适地，连续流动反应器(实质上)连续混合包含式II化合物(第一输入材料)的第一输入负载(或流)与包含亲电氟化试剂(第二输入材料)的第二输入负载(或流)，合适地使各个输入材料以预定相对量，预定的相对速率混合在一起，和/或允许或使其在预定的时间(即停留时间)反应(例如通过反应混合物暴露于特定的预定反应条件，或者反应混合物另外通过内部反应器)。合适地，连续流动反应器控制相关输入负载混合的相对速率(以及合适地绝对速率)。合适地，每个输入负载分别具有各个输入材料的已知预定浓度。而在批次处理中，通过参考输入到批次处理容器中的材料的绝对量，直接确定输入材料的相对量(并通过扣除，潜在地还有输出材料的量)。根据本发明，在连续流动过程中，输入材料的相对量(例如第一和第二输入材料的相对重量或摩尔比)，必须通过参考它们各自的输入负载中的输入材料的浓度和这些各自输入负载的流速来建立。因此，本领域技术人员能够很好地建立和/或预设连续流动过程的反应化学计量或输入材料的相对比率。所述连续流动反应器可以是任何合适的连续流动反应器，其中许多为本领域所公知，例如，管道/层流系统、降膜反应器、“逆流”流动反应器、旋转盘装置、管中管系统和并行多通道反应器如在本申请人在先专利申请(WO03/095086)中描述的那些，MEPI反应器和Chemtrix系统。本领域技术人员熟知用于连续流动反应器的合适材料和构建方法，任何合适的材料和构建方法和排布可以被使用。然而，连续流动反应器通常由不锈钢、碳化硅、铜等形成。合适地，所述连续流动反应器包括两个或更多个流体连接的流动线路，其能够携带连续流动的流体材料(包括输入材料和输出材料)通过连续流动反应器。合适地，所述连续流动反应器包括上游输入流动线路(用于承载输入负载和材料)，其合适地通过一个或多个连接点和/或一个或多个中游流动线路，以及任选地通过一个或多个内部反应器与下游输出流动线路(用于承载输出负载和材料)流体连接。所述连续流动反应器可以包括任何用于输送和混合相关输入负载的合适装置(或元件)。所述连续流动反应器可以是单个集成装置，或者可以包括两个或更多个单独装置，它们组合产生用于实施本发明方法的整个连续流动装置。所述连续流动反应器甚至可包括一个或多个注射器(合适地，每个注射器与相应的注射泵相关联，用于自动控制相关输入负载的流动)，和/或可能合适的一个或多个质量流速控制器，但最合适采用更精密的设备，特别是较大规模时。在操作中，所述连续流动反应器还合适地与相关输入材料的不同储存器流体连接，以使相关输入材料可以变成(包括)输入负载通过连续流动反应器输送。合适地，一个或多个泵(较佳地经控制的或可控制的泵)用于泵送负载通过连续流动反应器。合适地，单个泵被用于控制每个输入负载的流速，从而较佳地控制每个输入负载在结点处混合时的相对量。所述连续流动反应器合适地包括至少第一和第二输入流动线路(较佳地，每一个为合适的管或圆管用于分别承载第一和第二输入负载)，第一接点(第一和第二流动线路会聚，汇合或连接处，因此从第一和第二输入流动线路的下游起定义)和第一输出流动线路(较佳地用于承载相关输出负载的管或圆管，较佳地源于第一和第二输入负载的混合并任选地相关处进一步输入负载，因此从所述输入负载混合处的接点的下游起定义)。合适地，第一输入负载(和第一输入流动线路载体)包括式II化合物，第二输入负载(和第二输入流动线路载体)包括亲电氟化试剂。合适地，第一和第二输入管线分别与分别包含式II化合物(第一储存器)和亲电氟化剂(第二储存器)的第一和第二储存器流体连接。第一和第二储存器较佳地分别包括第一输入储备(包含第一输入材料/式II化合物)和第二输入储备(包含第二输入材料/亲电氟化试剂)，其中，较佳地每个输入储备是流体形式。合适地，每个输入储备包括相关输入材料的预定浓度。合适地，每个流体储备相当于每个特定的输入负载(即，每个输入负载包括与相应的输入储备相同的输入材料浓度)，虽然可选地进一步输入流动线路可以携带进一步(载体)输入负载(例如稀释剂，载体与相关输入储备在各输入储存器处或其下游混合-这可能导致在给定输入材料中的输入负载比从形成其的相应输入储备更稀。这可通过从第一接点的上游定位额外的接点来实现，即将一个或多个载体输入负载与第一和/或第二输入储备预混合以产生各自第一和/或第二输入负载的接点。这种额外的接点可以，例如，从第一和/或第二储存器的下游但在第一接点的上游连接第一和/或第二输入流动线路中的一个或两个，使第一和第二输入负载各自被输送到第一接点与各自所需浓度的输入材料(混合)。合适地，如下所述，所述第一输入储备(和/或第一输入负载)，即包含式II化合物，提供了作为包含第一输入材料(化合物II)混合稀释剂(即共同为第一输入储备组合物)的液态组合物。因此，稀释剂在标准环境温度和压力下较佳地为液体，尽管化合物II可能是固体。第一输入储备组合物合适地是式II化合物的液体溶液。合适地，第一输入负载具有尽可能高的浓度，同时在连续流动反应器的操作条件下仍然保持流体移动。因此，同样合适地，第一输入储备组合物具有尽可能高的浓度，同时在所述条件下仍然保持流体移动。合适地，如下所述，所述第二输入储备(和/或第二输入负载)，即包含亲电氟化试剂，提供了作为包含第二输入材料(亲电氟化试剂)混合稀释剂(即共同为第二输入储备组合物)的气态组合物。因此，稀释剂在标准环境温度和压力下合适地为气体，并且合适地第二输入材料也为气体。合适地，第二输入储备组合物为均匀的亲电氟化气体组合物，其包括第二输入材料和稀释气体的混合物。合适地，控制第二输入负载(关于第二输入材料)的浓度以优化反应条件(例如控制放热、逸出、过热等)。因此，同样较佳地控制第二输入储备组合物的浓度。合适地，操作连续流动反应器运载第一和第二输入负载(分别包含化合物II和亲电氟化试剂)，合适地分别从第一和第二输入储存器经由不同的第一和第二输入流动线路到达第一接点，所述输入负载在该处混合以产生“反应混合物”。合适地，使用单独的泵控制每个输入负载的流速，从而当在第一接点处混合时合适地控制每个输入负载的相对量(由此每个输入材料各自的相对量)。为促进第一和第二输入材料之间的化学反应，所述连续流动反应器合适地包括内部反应器(即第一内部反应器)，合适地与输入和输出流动线路流体连通(或连接)，并且合适地位于第一接点处或第一接点的下游(和在同一线路中)。合适地，所述连续流动反应器通过操作或构造将反应混合物送至内部反应器(合适地以预定的速率，合适地在内部反应器中预停留)。因此，连续流动反应器可合适地混合输入负载(即在接点，在内部反应器内或其上游)形成“反应混合物”(合适地包括第一和第二输入材料和/或源自它们间反应的输出材料)，其流过内部反应器，并经由一个或多个输出流动线路离开内部反应器。内部反应器可以是可操作促进第一和第二输入材料的容器(类似于反应容器)，管或圆管。在一具体实施方案中，内部反应器可以是螺旋的管或圆管，合适地具有(基本上)均匀的孔或内径。在一具体实施方案中，内部反应器是一个标准螺旋1m长不锈钢管，其内径为1.4mm。在具体实施方案中，所述连续流动反应器(或共同连续流动装置)包括：用于运载所述第一输入负载的第一输入流动线路；用于运载所述第二输入负载的第二输入流动线路；所述第一和第二输入流动线路汇合于接点，并且所述第一和第二输入负载于该处混合形成反应混合物；内部反应器，所述反应混合物被配置为流经该器，位于该器或从第一接点下游流经该器；和，用于从所述内部反应器运载输出负载的第一输出流动线路；其中，操作连续流动反应器通过内部反应器进料所述反应混合物。本领域技术人员将理解，连续流动反应器可以包括一个或多个另外的输入流动线路(即第三、第四、…输入流动线路)，和可选地一个或多个另外的相应的储存器(即第三、第四、…输入储存器)，用于承载一个或多个更进一步输入负载和/或输入材料(即第三、第四、…输入负载/材料)。额外的输入负载可以用于实时改变反应条件，或用于递送额外的试剂或其前体。合适地，通过控制一个或多个反应参数(例如温度、压力、停留时间、混合)，可以合适地选择、控制和/或维持内部反应器的条件。内部反应器的尺寸和形状可以是任选可调节的，以控制一个或多个反应参数。内部反应器可以(优选地可调节)定尺寸和/或规定形状，为反应混合物提供所需的“停留时间”(即反应混合物的体积停留时间，其为反应器内部体积与通过反应器的反应混合物总体积流速的比率-即总体积流速较佳地是第一和第二输入负载的流速之和)。该“停留时间”自然也可以受总流速影响，这可以通过调节各个输入负载的流速来改变。在这方面，“停留时间”通常为内部反应器内反应持续时间的量度(即给定体积的反应混合物通过反应器所需的时间)。然而需要注意，反应混合物的“停留时间”不同于给定重量、体积或摩尔数的输入和输出材料的停留时间，其停留时间另外受相关材料浓度影响。连续流动反应器可调节以诱导、调节，但最优选在内部反应器内保持一个或多个反应参数。例如，当反应器包括加热或冷却装置，或与加热或冷却装置相关联的情况下，可以选择、维持或调节内部反应器中(反应混合物)的温度-重要的是采用冷却或其它允许的热交换方式通过放热的方式除去反应期间产生的热量(这通常是氟气与式II化合物反应)。当反应器包括压力调节装置，或与压力调节装置(例如真空泵或高压釜)相关联的情况下，可以选择、维持或调节内部反应器中(反应混合物)的压力(或不足)。当反应器包括搅拌元件(例如用于混合)，可以促进反应混合物的混合。当反应器构造成接收一个或多个另外的输入流动线路输入时，可以选择、维持或调节内部反应器中(反应混合物)的反应运行条件(例如pH)。或者，当反应器包括气体出口或气体输出流动线路(与反应混合物输出流动线路不同)，可选地连接一尾气吸收装置(例如碱石灰尾气吸收装置用于消除过量)。气态输入材料和/或气态输出材料(在化学反应之后产生)可以方便地转移，使得离开反应器的输出负载(运载输出材料)包括相对于反应混合物(即在反应器中)中所述气态材料的浓度降低的所述气态材料的浓度。然而，这种气体分离(可选地吸收)可以在反应器的下游，合适地在收集点(收集输出负载的地方)处发生。内部反应器中一个或多个反应参数的这种诱发、调节和/或维持可合适地进一步促进内部反应器中的化学反应。合适地，一旦反应混合物通过内部反应器，输出负载(包括输出材料，其可选地包括一个或多个输入材料，尽管合适地，所有输入材料已经在反应器内反应，或从反应混合物或输出负载中除去)合适地进入一个或多个输出流动线路(合适地进入单个输出管线)。合适地，输出负载暴露于不同条件以达到内部反应器内反应混合物的不同条件(例如温度、热交换、压力、分压或气态输入材料)。这可能仅仅是由于在内部反应器中一个或多个反应参数停止变化。或者，连续流动反应器可操作以诱导、调节，但最优选地维持输出流动管线内的一个或多个参数(例如温度、压力，或甚至淬灭剂以淬灭反应)。因此，在从内部反应器排出到输出管线后，反应可合适地被淬灭(或至少延迟)。合适地，收集输出负载，并且合适地在其之后，合适地在连续流动反应器的外部，分离和/或纯化所期望的输出材料。已经被收集的输出负载可以被称为“收集的输出负载”。在一具体实施方案中，连续流动反应器为一微反应器。在一具体实施方案中，连续流动反应器为一不锈钢管反应器。化合物式I和式II化合物(如下所示)都具有共同的X、Y、R1、R2基团，其各自可如本文所定义。关于本发明的特定化合物(例如式I化合物或衍生自其的药物成分)和使用的特定化合物(例如式II化合物)，或通过本发明的方法产生的化合物(例如式I化合物或衍生自其的药物成分)，或其(药学上可接受的)盐、溶剂化物或合成等同物：除非另有说明，每个X、Y、R1、R2，和与其相关联的任何基团(例如Rx、Ry、R1a、R1b、RN、Rs、L1、Q1，RL1、RL2、n)具有上文或下文(1)至(26)任一段落中所定义的任何含义：(1)X为NRx；其中Rx为氢或独立地选自任何RN基团；(2)X为NRx；其中Rx为氢或独立地选自任选地被一个或多个Rs基团取代的杂环基；(3)X为NRx；其中Rx为氢或任选地被一个或多个羟基、(1-3C)烷基或羟基取代的(1-3C)烷基所取代的5-元杂环基(合适地含有至少一个内部氧原子和任选地硫原子，但合适地不含氮原子)；(4)X为NRx；其中Rx为氢或任选地被一个或多个羟基、(1-3C)烷基或羟基取代的(1-3C)烷基所取代的5-元杂环基(合适地仅具有单个内部氧杂原子，或具有单个内部氧杂原子和单个内部硫杂原子)，其中，Rx不为氢时，Rx与它所连接的氮原子形成半缩醛胺醚(或糖苷)键；(5)X为NH；(6)Y为O；(7)R1为氢或独立地选自Rs基团，Rs基团选自氨基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基氧基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基羰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧羰基氨基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，任选地如本文所定义地被取代；(8)R1为给电子基团(EDG)；(9)R1独立地选自NR1aR1b、OR1a、(1-6C)烷氧基羰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基氨基，可选地如本文所定义取代，其中R1a和R1b各自独立地选自氢或本文定义的任何RN基团；(10)R1独立地选自NR1aR1b或(1-6C)烷氧基羰基氨基，其中R1a和R1b各自独立地选自氢或(1-6C)烷基；(11)R1为NH2或(1-5C)烷氧基羰基氨基；(12)R1为NH2；(13)R1a和R1b各自独立地选自氢或(1-6C)烷基；(14)R2为氢；(15)每个RN基团独立地选自杂环基或独立地被一个或多个Rs基团所取代的甲酰基；(16)RN(合适地Rx)之一为被一个或多个Rs基团取代的杂环基；(17)RN(合适地Rx)之一为被一个或多个选自羟基、(1-8C)烷基、羟基-(1-8C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-8C)烷基或(1-6C)烷氧基所取代的5-元杂环基；(18)RN(合适地Rx)之一为被一个或多个选自羟基、(1-3C)烷基或羟基-(1-3C)烷基取代的5-元杂环基；(19)RN(合适地Rx)之一为被一个或多个选自羟基、甲基或羟乙基取代的5-元杂环基(合适地具有单个内部氧杂原子，或具有单个内部氧杂原子和单个内部硫杂原子)；其中，RN与其所连接的氮原子形成糖基(或端基)键；(20)RN(合适地R1中的一个，合适地NR1aR1b中R1a或R1b中的一个)之一为被一个或多个Rs基团所取代的甲酰基；(21)RN(合适地R1中的一个，合适地NR1aR1b中R1a或R1b中的一个)之一为被一个或多个选自(1-8C)烷基或(1-6C)烷氧基所取代的甲酰基；(22)RN(合适地R1中的一个，合适地NR1aR1b中R1a或R1b中的一个)之一为被一个或多个选自(1-5C)烷基或(1-5C)烷氧基所取代的甲酰基；(23)每个Rs基团独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、脲基、(1-5C)烷基、(1-5C)烷氧基、(1-4C)烷基硫基、(1-4C)烷基胺基、二-[(1-4C)烷基]胺基、(1-5C)烷氧基羰基、(1-5C)烷氧基羰基氧基、N-(1-5C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-5C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰基氧基、(2-4C)烷酰基氨基、N-(1-5C)烷基-(2-4C)-烷酰基氨基、(1-5C)烷氧基羰基氨基、N-(1-5C)烷基-(1-5C)烷氧基羰基胺基；或选自如下所示的基团：L1-Q1其中，L1为化学键或选自CH2、O、S、SO、SO2、N(RL1)、CO、CRL1(ORL2)、CON(RL1)、N(RL1)CO、N(RL1)C(O)O、N(RL1)CON(RL2)、SO2N(RL1)、N(RL1)SO2、OC(RL1)2、SC(RL1)2和N(RL1)C(RL2)2，其中，RL1和RL2各自独立地为氢或(1-5C)烷基；Q1为(1-5C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、芳基、芳基-(1-4C)烷基、(5-6C)环烷基、(5-6C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基；其中，任何Rs基团独立地任选进一步被一个或多个如本文所定义的Rs基团所取代(合适地仅任选地被取代至第一级水平)；(24)每个Rs基团独立地选自羟基、氨基、(1-5C)烷基、(1-5C)烷氧基、(1-5C)烷氧基羰基胺基；其中任何Rs基团独立地任选地进一步被一个或多个如本文所定义的Rs基团(合适地仅任选地被取代至第一级水平)所取代；(25)每个Rs基团独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基胺基；其中任何Rs基团独立地任选进一步被一个或多个Rs基团所取代(即相连任何给定的“母体”Rs基团的第一级Rs取代基)，但合适地任何第一级Rs取代基为未取代的；(26)当Rs基团任选地被一个或多个进一步Rs基团(即通过第一级Rs取代基)所取代时，合适地所述进一步Rs基团选自羟基、(1-8C)烷基、羟基-(1-8C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-8C)烷基或(1-6C)烷氧基。在一具体实施方案中，式I、II化合物和/或I-imp化合物均如本文所定义，其中X为NRx，Y为O，即化合物分别具有如下式IIa、Ia和/或Ia-imp结构：其中，R1、R2、Rx，和与其相关联的任何基团具有本文所定义的任何一个含义。在一具体实施方案中，式IIa、Ia和/或Ia-imp化合物均如本文所定义，其中R1为NR1aR1b，即化合物分别具有如下式IIb、Ib和/或Ib-imp结构：其中，R1a、R1b、R2、Rx，和与其相关联的任何基团具有本文所定义的任何一个含义，或其盐、溶剂化物，或其合成等同物。在一具体实施方案中，式IIb、Ib和/或Ib-imp化合物均如本文所定义，其中R1为NH2，R2为H，即化合物分别具有如下式IIc、Ic和/或Ic-imp结构：其中，Rx，和与其相关联的任何基团具有本文所定义的任何一个含义，或其盐、溶剂化物，或其合成等同物。在一具体实施方案中，式IIb、Ib和/或Ib-imp化合物均如本文所定义，其中Rx和R2均为H，即化合物分别具有如下式IId、Id和/或Id-imp结构：其中，R1a、R1b，和与其相关联的任何基团具有本文所定义的任何一个含义，或其盐、溶剂化物，或其合成等同物。在一具体实施方案中，式IId、Id和/或Id-imp化合物均如本文所定义，其中R1a和R1b均为H，即化合物分别具有如下式IIe、Ie和/或Ie-imp结构：或盐或溶剂化物。因此，在一具体实施方案中，所述式II化合物为胞嘧啶，所述式I化合物为氟胞嘧啶，或这些化合物各自可选地为其盐或溶剂化物。在一具体实施方案中，所述式I化合物选自氟胞嘧啶、恩曲他滨或卡培他滨，或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在一具体实施方案中，所述药物成分选自氟胞嘧啶、恩曲他滨或卡培他滨，或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。化合物，例如恩曲他滨或卡培他滨可任选地通过首先形成不同的式I化合物(例如氟胞嘧啶)，然后进行一个或多个转化步骤以产生恩曲他滨或卡培他滨而形成。亲电氟化试剂亲电氟化试剂可以为本领域公知的任何合适的亲电氟化试剂，但是显然亲电氟化试剂适用于连续流动反应器。合适地，亲电氟化试剂作为流体(在标准环境温度和压力下无论为气态或液态)。亲电性氟化剂合适地作为第二输入负载和/或第二输入储备组合物的一部分。但在优选的实施方案中，亲电氟化试剂合适地作为(部分)包含(预形成、准备使用)亲电氟化试剂的单一输入负载供给连续流动反应器，在一些实施方案中，亲电氟化试剂可以替代地作为一种或多种(更合适地两种或更多种)亲电氟化试剂前体试剂，其合适地在连续流动反应器(合适地在式II化合物存在的情况下)中，或在与连续流动反应器流体连接的单独反应器(合适地不存在式II化合物)中进行原位反应，以形成亲电氟化试剂。因此，本文提及的亲电氟化试剂合适地包括可以最终导致亲电氟化试剂形成(例如通过两种或更多种亲电氟化试剂前体试剂反应)的任何亲电氟化试剂前体试剂。该亲电氟化试剂前体试剂可以作为(一部分)单个输入负载(例如和第二输入负载)提供，或者更优选地作为(部分)两个或更多个单独的输入负载提供(例如和第二和第三输入负载)。两种或更多种亲电氟化剂前体试剂可以合适地构成单独的输入材料，并且由单独的输入负载组成，以便经由两个单独的输入流动线路输送。因此，亲电氟化试剂前体试剂可作为第二和第三输入负载提供-例如第二输入负载可以包括气态氟，而第三输入负载可以包括乙酸，这样第二和第三输入负载最终反应以形成亲电氟化试剂乙酰基次氟化物。为了定义本发明的目的，本文提及的运载亲电氟化试剂的第二输入负载合适地包括作为(部分)两个或多个单独输入负载(两个或多个单独地输入流动线路)的两个或多个亲电氟化试剂前体试剂。当亲电氟化试剂作为液体提供时，合适地，其作为溶液提供，合适地在适合反应条件下使用的溶剂中。当亲电氟化试剂作为液体提供时，合适地所述液体是(基本上)均匀(homogeneous)和/或均一(uniform)的。亲电氟化试剂本身在SATP(标准温度和压力)时可以是固体，但合适地，在合适溶剂中作为溶液使用。本领域技术人员知道在合成化学中很多市售亲电氟化试剂可以使用，其中样品包括：气态亲电氟化试剂-氟气，合适地作为部分亲电氟化气态组合物提供，其包含氟和任选地一种或多种载体气体(例如氮气)(即稀释的氟)；氧-氟(O-F)亲电氟化试剂-具有氧-氟键的化合物，例如乙酰次氟酸、氟氧硫酸铯、全酰氟、双(氟氧基)二氟甲烷、氟氧三氟甲烷；氮-氟(N-F)亲电氟化试剂-具有氮-氟键的化合物，例如：N-氟代邻苯二磺酰亚胺(NFOBS)；N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)；1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(SelectfluorTM)；2,6-二氯-1-氟吡啶鎓三氟甲磺酸盐；1,1-二氟-2,2-联吡啶鎓；1-氟-2,6-二氯吡啶鎓四氟硼酸盐；2-氟-1-甲基吡啶鎓对甲苯磺酸盐；1-氟吡啶鎓四氟硼酸盐；1-氟吡啶鎓三氟甲磺酸盐；1-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓四氟硼酸盐；1-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸盐；N-氟苯磺酰亚胺；N-氟-N-(氯甲基)三亚乙基二胺双(四氟硼酸盐)。合适地，亲电氟化试剂作为部分第二输入负载(或作为部分第二输入储备组合物)提供。合适地，所述第二输入负载(或作为部分第二输入储备组合物)包含适合反应浓度的亲电氟化试剂。鉴于所述第二输入储备组合物和/或第二输入负载可以是气体或液体形式，在第二输入储备组合物和/或第二输入负载内的亲电氟化试剂的浓度可以以摩尔浓度、wt％、mol％或分压中的一种或多种表示。合适地，所述第二输入储备组合物(和/或第二输入负载)包含浓度在1wt％至30wt％之间的亲电氟化试剂，合适地在2wt％至20wt％之间，合适地在5wt％至15wt％之间，更合适地约为10wt％。合适地，所述第二输入储备组合物(和/或第二输入负载)包含浓度在1至30mol％之间的亲电氟化试剂，合适地在2至20mol％之间，合适地在5至15mol％之间，更合适地约为10mol％。当所述亲电氟化试剂(例如氟)和所述第二输入储备组合物(和第二输入负载)是气态时，合适地，所述第二输入储备组合物(和/或第二输入负载)包含1至30％之间的亲电氟化试剂，合适地在2至25％之间，合适地在3至20％之间，合适地在5至15％之间，更合适地在8至12％之间的亲电氟化试剂，最合适地包含约10％的亲电氟化试剂。合适地，所述第二输入储备组合物(和第二输入负载)中成分的平衡(即高达100％)由一种或多种载体气体构成，合适地为氮气。在一具体实施方式中，所述亲电氟化气态组合物包含5至15％的亲电氟化试剂和85至95％稀释气体，或主要由5至15％的亲电氟化试剂和85至95％稀释气体组成。这些百分比可以是按摩尔量、按重量或按体积。在一优选实施方案中，所述亲电氟化试剂为气态亲电氟化试剂。合适地，所述亲电氟化试剂为氟气，任选地作为亲电氟化气态组合物(即对应于第二输入负载和/或第二输入储备组合物)提供，其包含氟和任选地一种或多种载体气体(例如氮气)。任何载体气体合适地为惰性气体，其合适地对氟惰性，并且对本发明方法中任何其他起始原料、产物或试剂惰性。合适地，所述亲电氟化试剂为氟气作为亲电氟化气态组合物提供，其包含氟气和氮气，或主要由氟气和氮气组成。在一具体实施方案中，所述亲电氟化气态组合物包含1至30％之间的氟，合适地2至25％之间的氟，合适地3至20％之间的氟，合适地5至15％之间的氟，更合适地8至12％之间的氟，最合适地约10％的氟。合适地，所述亲电氟化气态组合物中成分的平衡(即高达100％)由一种或多种载体气体构成，合适地为氮气。在一具体实施方式中，所述亲电氟化气态组合物包含5至15％的氟和85至95％氮气或主要由5至15％的氟和85至95％氮气组成，最合适地10％的氟和90％氮气，其中％值按体积(但由于这样的气态系统基本上表现为理想气体，％值也可以按重量)。合适地，将所述亲电氟化气态组合物作为恒流提供给反应混合物。用于式II化合物的酸/稀释剂在本发明的方法中，合适地，式II化合物作为部分第一输入储备组合物(或第一输入负载，其可以和所述第一输入储备组合物相同或不同，优选相同)提供，其包含式II化合物和一种或多种稀释剂(即一稀释体系)。更合适地，所述第一输入储备组合物(和/或第一输入负载)为式II化合物的溶液。合适地，所述第一输入储备组合物包含浓度在0.01M至10M之间的式II化合物，合适地在0.1M至3M之间，合适地在0.5M至1.5M之间，更合适地约为1M。然而，更合适地是第一输入负载包含浓度在0.01M至10M之间的式II化合物，合适地在0.1M至3M之间，合适地在0.5M至1.5M之间，更合适地约为1M。因此，尽管所述输入负载最适当地(基本上)与所述第一输入储备组合物(即从其储存器取得的所述第一输入材料的形式)相同，如果它们不同，则合适地在连续流动反应器的操作期间稀释更浓的第一输入储备组合物，使得输入负载分别具有所需浓度。合适地，所述第一输入储备组合物包含浓度在1wt％至20wt％之间的式II化合物，合适地在5wt％至15wt％之间，合适地在7wt％至10wt％之间，更合适地约为9wt％。然而，更合适地，所述第一输入负载包含浓度在1wt％至20wt％之间的式II化合物，合适地在5wt％至15wt％之间，合适地在7wt％至10wt％之间，更合适地约为9wt％。合适地，所述第一输入储备组合物(和/或第一输入负载)包含浓度在0.001至1.0mol％之间的式II化合物，合适地在0.01至0.5mol％之间，最合适地在0.02至0.6mol％之间。所述稀释剂体系合适地包含酸。合适地，所述酸的pKa大于或等于2.0，合适地大于或等于3.0，合适地大于或等于3.17(即大于或等于氢氟酸的pKa)，合适地大于或等于3.5。合适地，所述酸的pKa小于或等于5.0，合适地小于或等于4.0，合适地小于或等于3.8。最合适地，所述酸的pKa约为3.77。合适地，所述酸为有机酸，合适地为羧酸。合适地，所述羧酸在标准环境温度和压力下(SATP)为液体。所述羧酸合适地通过R’CO2H定义，其中R’为(1-8C)烷基、(2-8C)烯基或(2-8C)炔基，其任选地被一个或多个卤素(特别是氟)、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基或(1-6C)烷氧基取代。在一实施方案中，R’为(1-8C)烷基，其任选地被一个或多个卤素(特别是氟)取代。在一实施方案中，R’为(1-3C)烷基，其任选地被一个或多个氟取代。在一实施方案中，所述羧酸选自甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸或三氯乙酸。更优选地，所述酸为甲酸。所述稀释体系可包含所述酸和一种或多种额外的溶剂。然而，合适地，所述稀释体系包含至少20wt％的酸，合适地至少40wt％，合适地至少60wt％，更合适地至少80wt％，最合适地，所述稀释体系由或主要由所述酸组成。因此，在一优选实施方案中，所述稀释剂为甲酸。然而，稀释剂可以使用，例如甲醇和/或乙腈。应当理解，所述酸可以任选地作为(部分)式II化合物的单独输入负载提供，但最合适地是他们是相同输入负载的部分。反应条件所述式II化合物和所述亲电氟化试剂之间的反应(其可缩写为“氟化反应”)可进一步用一种或多种反应条件限定。所述反应条件之一可以是反应混合物中输入材料的相对量(进料到反应混合物中)，合适地，所述化合物II和所述亲电氟化试剂的相对量。合适地，所述亲电氟化试剂与化合物II的摩尔比大于或等于1:1(即合适地，每摩尔化合物II至少1摩尔亲电氟化试剂)，合适地大于或等于1.1:1，合适地大于或等于1.2:1，合适地大于或等于1.4:1。适当地，所述亲电氟化试剂与化合物II的摩尔比小于或等于2:1(即合适地，每摩尔化合物II至多1摩尔亲电氟化试剂)，合适地，小于或等于1.8:1，合适地小于或等于1.6:1，合适地小于或等于1.4:1。在一特定实施方案中，所述亲电氟化试剂与化合物II的摩尔比约为1.25:1(尤其在较大规模下)。在一特定实施方案中，所述亲电氟化试剂与化合物II的摩尔比约为1.5:1。最合适地，所述亲电氟化试剂与所述化合物II的摩尔比在1.2:1至1.6:1之间。另一个反应条件可以是输入材料的绝对浓度。在所述第一输入负载(合适地也在所述第一输入储备中)中式II化合物的浓度在0.01M至10M之间，1-20wt％之间或0.001-1.0mol％之间。在所述第二输入负载(合适地也在所述第二输入储备中)中的亲电氟化试剂的浓度合适地在1-30wt％，或1至30mol％，或1至30％体积。合适地，所述第二输入负载(和所述第二输入储备)为一气体混合物，适当地为氟和氮的混合物。另一个反应条件可以是所述输入负载和/或输入储备组合物的相对流速。例如知道所述第一和第二输入负载(化合物II和亲电氟化试剂)的相对流速，和所述第一输入材料(化合物II)在所述第一输入负载中和所述第二输入材料(亲电氟化试剂)在所述第二输入负载中的绝对浓度，涉及相对量(以重量或摩尔数)和反应混合物中输入材料的总绝对摩尔浓度。知道输入材料的相对量提供了每个相对当量(或化学计量)，其可以动力学或热力学影响。已知反应混合物中所述输入材料的总绝对摩尔浓度可以评估动力学，因为反应的浓度可能影响反应速率，从而影响反应进行到某一点(优选完成)所需的停留时间。合适地，所述第一输入负载和第二输入负载的流速可以体积流速(每单位时间的流动体积)给出，不过也可以摩尔流速(每单位时间相关输入材料的摩尔数)给出。然而，它们的相对流速可以比率给出。因此，相对体积流速可以是所述第一输入负载的体积流速除以所述第二输入负载的体积流速。相对摩尔流速可以是所述第一输入材料的摩尔流速除以所述第二输入材料的摩尔流速。合适地，第一输入负载相对于第二输入负载(第一输入负载流速/第二输入负载流速)的相对体积流速在0.0001至0.1之间，合适地在0.0005至0.01之间，合适地在0.001至0.005之间，更合适地约为0.00333333。例如，当1M胞嘧啶的甲酸溶液(第一输入负载)以4mL/hr的流速流过连续流动反应器，使得胞嘧啶用气体混合物氟化，所述气体混合物在氮气中含10mol％的氟(第二输入负载)，并在20mL/min的流速下流动；相对体积流速为0.0033(即所述第二输入负载具有比所述第一输入负载高大约300倍的体积流速)。合适地，所述第一输入负载(或第一输入材料)相对于所述第二输入负载(或第二输入材料)的相对摩尔流速(第一输入负载流速/第二输入负载流速)在0.5至1之间，合适地在0.6至0.9之间，合适地在0.625至0.83333之间，合适地约为0.8。例如，1M胞嘧啶的甲酸溶液(第一输入负载)以4mL/hr流动相当于4mmol/hr，在氮气中包含10mol％的氟的气态混合物(第二输入负载)以20mL/min流动相当于5mmol/hr。因此，所述相对摩尔流速为0.8(即所述第二输入材料具有比第一输入材料高出约1.25倍的摩尔流速-这等同于包含1.25摩尔的第二输入材料每摩尔第一输入材料的反应混合物)。因此，相对摩尔流速等于摩尔比，因此是非常重要的参数。另一个反应条件可以是总流速-即两个输入负载和/或输入储备组合物的合并流速(或反应混合物的流速，其合适地由所述第一和第二输入负载混合形成)。从化学工程的角度来看，这可能是一个更重要的参数，因为总流速通常决定了所需的停留时间以保持输出负载/材料的特定质量。这反过来可能会影响如何适应连续流动反应器(例如内部反应器的尺寸或内部体积)。这对于放大特别重要，特别是当期望增加输出率时。如同相对流速，总流速可以总体积流速(每单位时间内合并输入负载的流动体积，或每单位时间内反应混合物的流动体积)或总摩尔流速(每单位时间内两种输入材料的合并摩尔数)给出。合适地，所述第一和第二负载(第一输入负载流速+第二输入负载流速)的总体积流速在100mL/hr和10,000L/hr之间，合适地在500mL/hr和10L/hr之间，合适地在1000mL/hr和1500mL/hr之间，更合适地约为1204mL/hr。合适地，所述第一和第二材料(第一输入材料流速+第二输入材料流速)的总摩尔流速9mmol/hr在0.1mmol/hr至75mol/hr之间，合适地在1mmol/hr至75mmol/hr之间，合适地在5mmol/hr至15mmol/hr，最合适地约为9mmol/hr。然而，应当理解，本领域技术人员可以根据需要按比例放大该连续流动氟化过程，因此，总体积和摩尔流速将相应改变。另一个反应条件可以是反应器本身体积，以及潜在地也可以是反应器的形状。显而易见，对于给定的输出，反应器容积和总流速之间通常存在关系。合适地，在所有其它条件相等的情况下，如果停留时间(下面讨论)保持(基本上)恒定，则反应器的输出(例如输出负载的质量根据输出材料在其中的分布)可以保持(基本上)恒定。这意味着，如果总流速增加，内部反应器体积也应成比例地增加，以便保持相同的停留时间。另一个反应条件可以是反应混合物(即在所述第一和第二输入负载混合在一起之后)的停留时间(这里是体积停留时间)。所述停留时间是连续流动反应器内一个区域的内部体积的函数，在该区域内第一和第二输入材料之间发生反应(其合适地为内部反应器的内部体积)，和反应混合物(或合并的输入负载)的总体积流速。停留时间可概括为：停留时间(Tr)＝内部反应器体积(Vr)/总体积流速(Fo)；或，Tr＝Vr/Fo其中，Tr以时间为单位给出，Vr以体积为单位给出，Fo以单位体积每单位时间给出。反应混合物的停留时间(反应器的体积/反应混合物的总体积流速)合适地在0.1秒至120秒之间，合适地在0.5秒至60秒之间，合适地在1秒至10秒之间，合适地在3秒至7秒之间，最优选地约为4.6秒。然而，在某些体系中，例如，当使用氟气组合物作为亲电氟化试剂时，可以仅考虑液相的停留时间。在这种情况下，在上述等式中，“总体积流速”(Fo)可以用“液体体积流速”(F1)代替，以给出液体的停留时间。显然，F1通常远低于Fo，因此停留时间将相应地更高。在实施例部分中体积“停留时间”仅是指液相的停留时间，因此，使用停留时间长。因此，合适地，连续流动反应的任何放大将在该范围内保持停留时间，所有其它条件相同。另一个反应条件可以是温度，或加热或冷却的应用。在本发明的一些方法中，适当地操作连续流动反应器以加热内部反应器从而促进反应。然而，在优选实施方案中，操作连续流动反应器以冷却内部反应器(或至少允许热交换以从反应器内除去过量的热)，特别是当反应放热时。明显地，本领域技术人员现能够调整各种参数以优化给定的式II化合物和给定的亲电氟化剂的氟化反应。后续反应/输出材料/输出负载/产物来自反应的输出(或来自内部反应器的输出)适当地称为“输出负载”。有关任何特定输出负载规定的特征和定义，可以指沿着相应输出流动管线(包括刚从内部反应器出来时)的任何点处的输出负载，和/或可包括收集相关输出负载处的“收集输出负载”。然而，应当理解，在输出负载被修改沿着相应的输出流动管线(例如淬灭、洗涤等)或在收集器本身(例如，如果气态组分被除去或任选地被吸收)的情况下，收集的输出负载可以与离开内部反应器的输出负载具有不同的成分。然而，本发明不排除输出负载本身在最后输出负载作为所述收集的输出负载被最终收集前，经受进一步操纵或改变(例如，进一步反应，无论与第一内部反应器中的第一反应相同还是不同-第一输出负载可以进入第二内部反应器，其中它可以用一种或多种额外的输入材料处理，然后作为第二输出负载离去；或后续反应处理如淬灭、尾气吸收等)。如方程式1所示，连续流动反应器的输出负载可以包含(或输出材料可以包括)式I化合物(所需产物)和式I-imp化合物(二氟化杂质)。然而，另外，所述输出负载可以包含(或所述输出材料可包括)一种或多种输入材料，这取决于环境。例如，如果亲电子氟化反应不完全(例如，如果使用亲电氟化试剂的当量不足，如果在内部反应器中的停留时间不足，如果内部反应器内的条件不适当)，输出负载可以包含(或输出材料可以包括)式II化合物。然而，适当地，反应条件(例如输入材料的相对量)和反应参数(例如内部反应器的停留时间和形状/尺寸)推动亲电氟化反应(基本上)完全，因此适当地，输出负载(和输出材料)(基本上)不含式II化合物。在一特定实施方案中，所述输出负载(或输出材料-即通过输出流动线路)包含：-100摩尔份式I化合物，-0.1-30摩尔份式I-imp化合物，-0-10摩尔份式II化合物。在一特定实施方案中，所述输出负载包含(或输出材料-即通过输出流动线路)包含：-100摩尔份式I化合物，-1-20摩尔份式I-imp化合物，-0.1-5摩尔份式II化合物。在一特定实施方案中，所述输出负载(或输出材料-即通过输出流动线路)包含：-100摩尔份式I化合物，-2-10摩尔份式I-imp化合物，-0.5-2摩尔份式II化合物。在一特定实施方案中，所述输出负载(或输出材料-即通过输出流动线路)包含：-约99摩尔份式I化合物，-约5摩尔份式I-imp化合物，-约1摩尔份式II化合物；其可以另外表示为式I化合物，式I-imp化合物和式II化合物的摩尔比为99:5:1。在一特定实施方案中，所述输出负载(或输出材料-即通过输出流动线路)包含：-100摩尔份式I化合物，-0.1-30摩尔份式I-imp化合物。在一特定实施方案中，所述输出负载(或输出材料-即通过输出流动线路)包含：-100摩尔份式I化合物，-1-20摩尔份式I-imp化合物。在一特定实施方案中，所述输出负载(或输出材料-即通过输出流动线路)包含：-100摩尔份式I化合物，-2-10摩尔份式I-imp化合物。在一特定实施方案中，所述输出负载(或输出材料-即通过输出流动线路)包含：-约99摩尔份式I化合物，-约5摩尔份式I-imp化合物，其可以另外表示为式I化合物和式I-imp化合物的摩尔比为99:5。这里我们忽略了任何气态输出材料，其可以在任何情况下适当地从连续流动反应器的输出负载中除去(或洗出)，无论是在内部反应器中，在内部反应器下游点(例如沿着输出流动管线)，还是在最终输出负载收集点。合适地，上述实施例涉及收集的输入负载，其合适地在任何合适的容器中从连续流动反应器内或从连续流动反应器收集。在一特定实施方案中，所述输出负载被收集在配备尾气吸收装置(例如碱石灰)的容器中，合适地“洗掉”过量的氟气。所述输出负载的成分可以通过本领域公知的方法或所附的实施例中所示的方法分析。例如，所述输出负载可通过NMR(例如1H和/或19FNMR，hplc，LC-MS等)检测。收集的输出负载(或甚至未收集的输出负载)可以进一步反应(合适地如本文所定义-例如，进一步将式I化合物转化为另一式I化合物或另一药物成分)，直接不进行后续处理(例如，后处理、纯化、分离等)或接着后续处理。在优选实施方案中，所述收集的输出负载被分离和/或纯化，部分或完全地，使用熟知的技术得到经纯化的产物(无论部分或完全)。最合适地，所述收集的输出负载首先在真空中浓缩。所述浓缩的收集的输出负载合适地重结晶(合适地从水中)，以生产产物晶体(即式I化合物或其组合物)。合适地，将产物晶体过滤并干燥。所述经纯化的产物合适地包含式I化合物。所述经纯化的产物合适地(基本上)不含式I-imp化合物。所述经纯化的产物合适地(基本上)不含式II化合物。在一具体实施方案中，所述经纯化的产物包含：-100摩尔份式I化合物，-0-2摩尔份的式I-imp化合物，-0-2摩尔份式II化合物。在一具体实施方案中，所述经纯化的产物包含：-100摩尔份式I化合物，-0-1摩尔份的式I-imp化合物，-0-1摩尔份式II化合物。在一具体实施方案中，所述经纯化的产物包含：-100摩尔份式I化合物，-0-0.1摩尔份的式I-imp化合物，-0-0.1摩尔份式II化合物。合适地，所述经纯化的产物的摩尔收率(相对于式II化合物输入材料的量)大于或等于40％，合适地大于或等于50％，合适地大于或等于60％。药物成分式I化合物，无论是部分输出负载(收集的或未收集的)，部分分离或部分纯化的输出负载或产品，或纯化的产品，其自身可以是如本文所定义的药物成分(例如，特别是其中胞嘧啶被氟化产生氟胞嘧啶，或者在本发明的亲电氟化方法之前已预先具备相关部分，如恩曲他滨或卡培他滨)，或可以进一步转化成药物成分或不同的药物成分(例如恩曲他滨，卡培他滨)。进一步的转化步骤或步骤对于本领域技术人员来说是常规的，特别是涉及恩曲他滨和卡培他滨，各自有描述它们合成的文献。技术人员跟随本发明公开的概述，现在可以发现，用本发明的亲电氟化方法可以直接代替已知合成方法中的氟化步骤。因此，本发明提供了一种药物成分、或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，所述方法包括下列步骤：-通过如本文所定义的方法制备式I化合物(特别是氟胞嘧啶)、或其盐或溶剂化物；-任选地随后进行一个或多个另外的步骤，以生产药物成分(或其药学上可接受的盐、溶剂化物或合成等同物)；-任选地通过一种或多种合适地化学转化(例如脱保护)，将所述药物成分(或其盐或溶剂化物)的合成等价物转化为药物成分(或其盐或溶剂化物)；-任选地，如果需要：(a)除去任何存在的保护基团；(b)将药物成分转化为不同的药物成分；和/或(c)形成其药学上可接受的盐。通过实施例的方式，可以通过根据本发明的方法制备氟胞嘧啶来合成恩曲他滨，然后N-偶联氟胞嘧啶(或其合成等同物，例如甲硅烷基化氟胞嘧啶)，与相关基团或化合物，在此为乳醇(或其合成等同物-例如乙酰化的乳醇)。WO92/14743举例说明了从氟胞嘧啶到恩曲他滨的相关步骤，其中氟胞嘧啶在适当地条件下(例如路易斯酸性条件，例如SnCl4)亲核活化氟胞嘧啶(通过硅烷化)并与亲电活化的乳醇(例如O-丁酰基保护的乙酰基活化的乳醇)反应生产恩曲他滨或其保护形式(例如O-丁酰基保护的)，其最后可脱保护(例如使用碱性条件)得到恩曲他滨。最后，适当地分解恩曲他滨和/或形成的合适地药学上可接受的盐。在一实施方案中，药物成分(特别是恩曲他滨)的制备方法包括：-通过如本文所定义的方法制备氟胞嘧啶，或其盐或溶剂化物；-N-偶联氟胞嘧啶，通过其内部环氮(NH)与乳醇(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂环戊烷-5-醇)形成相应的N-环状半缩醛胺醚，合适地，通过氟胞嘧啶或其衍生物(例如O-甲硅烷基化胞嘧啶)与乳醇(2-(羟甲基)-1,3-氧硫杂环戊烷-5-醇)或其衍生物反应(例如，端基活化的半缩醛和/或保护的伯醇)，合适地，在酸性或路易斯酸性(例如SnCl4)条件下；任选地，如果需要：(a)除去任何存在的保护基团；(b)形成其药学上可接受的盐。同样，可以通过根据本发明的方法制备氟胞嘧啶来合成卡培他滨，然后通过N-偶联氟胞嘧啶(或其合成等同物-例如同样在这种情况下甲硅烷基化氟胞嘧啶是合适的)与相关基团或化合物，衍生氟胞嘧啶的两个可衍生的氮原子，在这种情况下为乳醇(或其合成等同物-例如乙酰化乳醇)。US5,453,497举例说明了从氟胞嘧啶到卡培他滨的相关步骤，由此将氟胞嘧啶甲硅烷基化，然后在适当的条件下(例如路易斯酸性条件，例如SnCl4)与亲电活化的乳醇(例如O-乙酰基保护的乙酰基活化的乳醇)反应以产生中间体化合物，然后适当地进一步N-偶联(这次是外部游离的NH2部分)至合适的烷氧基羰基基团(例如正戊氧基羰基氯)以产生卡培他滨或其保护形式(例如O-乙酰基保护的)，最终可脱保护(例如使用碱性条件)得到卡培他滨。最后，适当地分解卡培他滨和/或形成的合适地药学上可接受的盐。在一实施方案中，药物成分(特别是卡培他滨)的制备方法包括：-通过如本文所定义的方法制备氟胞嘧啶，或其盐或溶剂化物；-N-偶联氟胞嘧啶(或相应的氨基甲酸酯-参见下文)，通过其内部环氮(NH)与乳醇(5-甲基四氢呋喃-2,3,4-三醇)形成相应的N-环状半缩醛胺醚，合适地，通过氟胞嘧啶或其衍生物(例如O-甲硅烷基化胞嘧啶)与乳醇((3R,4S,5R)-5-甲基四氢呋喃-2,3,4-三醇或5-甲基四氢呋喃-2,3,4-三醇)或其衍生物反应(例如，端基活化的半缩醛和/或保护的醇)，合适地，在酸性或路易斯酸性(例如SnCl4)条件下；N-偶联氟胞嘧啶或N-环半缩醛胺醚，通过其外部氮(NH2)与正戊氧基羰基反应以形成相应的氨基甲酸酯，合适地通过使氟胞嘧啶(或其衍生物)或N-环状半缩醛胺醚，与正戊氧基碳酸或其合成的或活化的衍生物反应(例如正戊氧基羰基氯或正戊醇，与相应地氟胞嘧啶异氰酸酯或N-环状半缩醛胺醚结合)，任选地，如果需要：(a)除去任何存在的保护基团；(b)形成其药学上可接受的盐。因此，本发明提供了如本文所定义的药物成分(或其药学上可接受的盐，溶剂化物或合成的等同物)的制备方法，任选地涉及在亲电子氟化反应之后进行一个或多个另外步骤以产生药物成分(或其药学上可接受的盐，溶剂化物或合成的等同物)，合适地偶联步骤和任选地脱保护步骤。此类药物成分合适地包含式I化合物的母核或衍生物。具体实施方案在一具体实施方案中，式I化合物为氟胞嘧啶，或其盐或溶剂化物；式II化合物为胞嘧啶(合适地作为包含胞嘧啶溶液的第一输入负载提供，合适地为其有机酸溶液)；亲电氟化试剂为氟(合适地作为包括氟和氮的第二输入负载提供)；其中胞嘧啶和氟提供给反应混合物，使得氟与胞嘧啶的初始摩尔比在1.2:1至1.6:1之间(合适地，胞嘧啶与氟的相对摩尔流速在0.625至0.833330之间)；其中反应混合物的停留时间合适地为1秒至10秒。在一具体实施方案中，通过本发明的方法形成的氟胞嘧啶(或其盐或溶剂化物)可以或以其它方式转化为药物成分(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)。所述药物成分适当地选自恩曲他滨和卡培他滨，并可合适地涉及实施一个或多个转化步骤将氟胞嘧啶(或其盐或溶剂化物)转化为恩曲他滨或卡培他滨(或其药学上可接受的盐或溶剂合物)。一个或多个转化步骤可涉及N-偶合氟胞嘧啶(或其合成等同物-例如氟胞嘧啶的甲硅烷化衍生物)与相关基团或化合物(例如活化的乳醇和任选地活化的烷基碳酸)，任选地，并且如果需要，进行去保护和/或拆分以提供所需的药物成分。本发明新型的氟化方法可以显著改善相关药物成分的制备过程并适当地改善药物成分的质量。药物组合物本发明提供了配制用于药物用途的制剂，其包含如本文所定义的药物成分(或其药学上可接受的盐或溶剂化物)和任选地进一步包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或载体。因此，本发明包括药物制剂，其除活性成分外，还可包含药学上可接受的稀释剂，赋形剂和/或载体。这样的制剂可以用于本发明公开的方法中。另外地或可选地，药物制剂可以包括本领域技术人员公知的缓冲剂，稳定剂和/或其他材料。这样的材料应当是无毒的，并且不应干扰活性成分的功效。载体或其它材料的确切性质将取决于给药途径，其可以是任何合适地途径，例如通过胃肠外途径，特别是通过输注或注射(使用或不使用针)。给药途径可以是皮下注射。给药途径可以是静脉内注射或输注。其它可以使用的给药途径包括通过吸入给药或鼻内给药。提供了一种在载体中包含一种或多种本文公开的活性剂的组合物。所述组合物可以制备成用于给予受试者的单位剂型。给药的量和时间由治疗医师自行决定以实现期望的目的。活性剂可以配制成全身或局部给药。在一个实例中，配制用于胃肠外给药的活性剂，例如皮下或静脉内给药。对于肠胃外给药，可以将活性剂与药学上可接受的肠胃外载体配制成联合或单独提供的溶液、悬浮液、乳液或冻干粉末。这种载体的实例为水、盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液和1-10％人血清白蛋白。也可以使用脂质体和非水性载体例如不挥发性油。载体或冻干粉末可以含有维持等渗性(例如氯化钠，甘露醇)和化学稳定性(例如缓冲液和防腐剂)的添加剂。例如，通过已知或合适的技术将制剂灭菌。用于胃肠外给药的制剂可以含有常见的赋形剂，无菌水或盐水、聚亚烷基二醇如聚乙二醇、植物油、氢化萘等。用于注射的水性或油性混悬剂可以根据已知方法通过使用合适的乳化剂或增湿剂，和悬浮剂来制备。注射用载体可以是无毒稀释剂，例如水溶液或无菌可注射液体。水、林格氏溶液、等渗盐水作为可用的载体或溶剂；溶剂或悬浮液时，可以使用无菌非挥发性油。为了这些目的，可以使用任何种类的非挥发性油，包括天然、或合成、或半合成的脂肪油或脂肪酸；天然或合成或半合成的单-或二-或三-甘油酯。因此，给药组合物可以包括溶解在药学上可接受的载体例如水性载体中的活性剂的溶液。可以使用多种水性载体，例如缓冲盐水。这些溶液是无菌的并且通常没有不希望的物质。这些组合物可以通过常规的公知的灭菌技术灭菌。组合物可以含有药学上可接受的辅料，以接近生理条件，例如pH调节和缓冲剂，毒性调节剂等，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙和/或乳酸钠。这些制剂中活性剂的浓度可广泛变化，并且可以根据所选择的具体给药模式和受试者的需要基于流体体积、粘度和/或体重来选择。用于静脉内或皮下施用的典型药物组合物包括每天每个受试者约0.1至10mg活性剂。用于制备给药组合物的实际方法，无论是用于静脉内或皮下给药还是其它，都是本领域技术人员已知或显而易见的，并在这些出版物中更详细地描述如Remington'sPharmaceuticalScience,19thed.,MackPublishingCompany,Easton,Pa.(1995)。所述活性剂可在施用前以冻干形式提供并再水化，例如，用无菌水或盐水，尽管活性剂质可以以已知浓度的无菌溶液提供。然后可将活性溶液加入到含有0.9％氯化钠的输注袋中，美国药典(USP)，并且通常以0.5至15mg/kg体重的剂量给药。对于治疗用途有效的量，其可以是预防用途，将取决于疾病的严重性和患者健康的一般状态。活性剂的治疗有效量是提供症状的主观缓解或者由临床医生或其他合格观察者指出的客观可识别的改善的量。本发明公开的活性剂可以与另一种活性剂联合给药，无论是同时，单独或顺序给药。其它活性剂可以是本发明的第二活性剂或不属于本发明的活性剂。本发明公开的制剂单次或多次给药，取决于患者所需要和耐受的剂量和频率。在任何情况下，所述组合物应当提供足够量的至少一种本文公开的活性剂以有效地治疗患者，同时考虑到有可能并不是都能实现有效治疗。所述剂量可以给药一次，但可以周期性给药，直到直到达到治疗结果或直到副作用需要停止治疗。剂量可足以治疗或改善疾病的症状或病症，而不会对患者产生不可接受的毒性。控释胃肠外制剂可以制成植入剂，油性注射剂或作为颗粒系统。对于蛋白质输送系统的广泛概述，参见Banga,A.J.,TherapeuticPeptidesandProteins:Formulation,Processing,andDeliverySystems,TechnomicPublishingCompany,Inc.,Lancaster,Pa.,(1995)，其通过引用并入本文。微粒系统包括微球、微粒、微胶囊、纳米胶囊、纳米球和纳米粒子。微胶囊含有治疗性蛋白质作为核心。在微球中，治疗剂分散在整个颗粒中。小于约1μm的颗粒、微球和微胶囊通常分别称为纳米颗粒、纳米球和纳米胶囊。毛细管的直径大约为5μm，只有纳米颗粒能静脉内给药。微粒直径通常为约100μm，并且皮下或肌肉内给药。参见例如Kreuter,J.,ColloidalDrugDeliverySystems,J.Kreuter,ed.,MarcelDekker,Inc.,NewYork,N.Y.,pp.219-342(1994)；和Tice&Tabibi,TreatiseonControlledDrugDelivery,A.Kydonieus,ed.,MarcelDekker,Inc.NewYork,N.Y.,pp.315-339,(1992)，二者通过引用并入本文。聚合物可用于本文公开的离子控制释放活性剂。多种用于控制药物释放的可降解和不可降解的聚合物底物为本领域已知(Langer，AccountsChem.Res.26：537-542,1993)。例如，嵌段共聚物泊洛沙姆407，在低温下作为粘稠但可流动的液体存在，但在体温下形成半固体凝胶。它已经显示是用于制剂和持续释放重组白细胞介素-2和脲酶的有效载体(Johnstonetal.,Pharm.Res.9:425-434,1992；andPecetal.,J.Parent.Sci.Tech.44(2):58-65,1990)。或者，羟基磷灰石已经作为用于蛋白质的控释微载体使用(Ijntemaetal.,Int.J.Pharm.112:215-224,1994)。在另一方面，脂质体用于脂质胶囊药物的控制释放以及药物靶向(Betagerietal.,LiposomeDrugDeliverySystems,TechnomicPublishingCo.,Inc.,Lancaster,Pa.(1993))。已知许多用于控制释放治疗性蛋白质的另外的系统(seeU.S.Pat.No.5,055,303；U.S.Pat.No.5,188,837；U.S.Pat.No.4,235,871；U.S.Pat.No.4,501,728；U.S.Pat.No.4,837,028；U.S.Pat.No.4,957,735；U.S.Pat.No.5,019,369；U.S.Pat.No.5,055,303；U.S.Pat.No.5,514,670；U.S.Pat.No.5,413,797；U.S.Pat.No.5,268,164；U.S.Pat.No.5,004,697；U.S.Pat.No.4,902,505；U.S.Pat.No.5,506,206；U.S.Pat.No.5,271,961；U.S.Pat.No.5,254,342andU.S.Pat.No.5,534,496)。活性剂可以口服给药。活性剂可以液体剂型或固体剂型口服给药。固体剂型的实例是片剂、胶囊、颗粒、粉末、珠和微胶囊。以固体剂量施用的本文公开的活性剂，和或不和至少一种另外的治疗剂，可以与或不与通常用于配制固体剂型例如片剂和胶囊的那些载体一起配制。固体口服剂型可以设计成在胃肠道中的点释放制剂活性成分，其中生物利用度最大化并且循环前降解最小化。可以包含至少一种另外的试剂以促进本文公开的活性物和/或任何另外的治疗剂的吸收。在这种固体剂型中，活性化合物通常与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如乳糖，柠檬酸钠或磷酸二钙和/或一种或多种：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。相似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，例如使用赋形剂如乳糖或高分子量聚乙二醇。本发明的化合物或包含活性化合物的药物组合物可以通过任何方便的给药途径给予受试者，无论是全身/外周还是局部给药(例如在所需作用的位点)。给药途径包括但不限于口服(例如，通过摄取)；颊侧；舌下；透皮的(包括例如通过贴剂、膏药等)；经粘膜(包括例如通过贴剂、膏药等)；鼻内(例如通过鼻喷雾)；眼睛(例如，通过滴眼剂)；肺部的(例如，通过吸入或吹入治疗使用，例如通过气雾剂，例如通过嘴或鼻子)；直肠(例如通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如通过阴道栓)；胃肠外，例如通过注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、下动脉内、心脏内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过植入贮库或贮库，例如皮下或肌内。通过植入贮库或储层，例如皮下或肌内。实施例现在通过以下非限制性实施例说明本发明，并由本文公开的数据支持。材料和设备用于本文概述的实施例中的以下材料获自Sigma-Aldrich。名称CAS号氰基乙醛二甲基缩醛57597-62-3氰基乙醛缩二乙醇2032-34-0溴乙醛缩二乙醇2032-35-1氯乙醛二乙缩醛621-62-5胞嘧啶71-30-7尿嘧啶66-22-85-氟胞嘧啶2022-85-75-氟尿嘧啶51-21-8尿素57-13-6质子，氟和碳核磁共振谱(1H、19F和13CNMR)从Bruker400Ultrashield光谱仪(1HNMR在400MHz、19FNMR在376MHz和13CNMR在101MHz)获得，使用残余溶剂峰作为内标(1HNMR；CHCl3在7.26ppm，19FNMR；CFCl3在0.00ppm和13CNMR；CDCl3在77.16ppm)。NMR谱数据报道如下：化学位移(ppm)、积分、多重性(s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰)、偶合常数(Hz)和分配。在具有精确固体分析探针(ASAP)的XevoQtoF质谱仪(WatersLtd，UK)上进行精确质量分析。熔点使用Gallenkamp装置在大气压下获得，并且未校正。红外(IR)光谱在具有与ATR探针的PerkinElmer1600SeriesFTIR上进行。实施例1-使用批次方法直接氟化胞嘧啶20℃水浴中，将胞嘧啶(1.11g，10mmol)溶解在甲酸中。将氟(10％，在N2中)以25mL/min(7.5mmol/h)通入剧烈搅拌的溶液中。在通入所需量的氟后，真空除去溶剂，并将残余物于水(10mL)中重结晶。过滤所形成的结晶产物，并使用1H和19FNMR光谱进行分析。实施例2-使用连续流动反应器(微反应器)对胞嘧啶的各种直接氟化实验制备1M胞嘧啶在甲酸中的储备溶液并用于氟化。将溶液以2mL/h(2mmol/h)通入微反应器，同时根据表3设定氟流量。收集馏分120分钟，蒸发溶剂，产物于水(5mL)中重结晶。将产物过滤，真空干燥并使用1H和19FNMR光谱进行分析。实施例3-使用连续流动反应器(微反应器)直接氟化胞嘧啶以2mL/h通入1M胞嘧啶溶液，同时以15mL/min(3.75mmol/h)通入氟(10％，在N2中)。反应进行12分钟，将收集的馏分蒸发并于水(4mL)中重结晶。将结晶产物过滤并干燥，得到棕褐色晶体5-氟胞嘧啶(0.27g，52％收率，99％纯度)。实施例4-使用具有不锈钢管反应器的连续流动反应器(更大规模)的胞嘧啶的直接氟化以4.0mL/h(4.0mmol/h)通入1.0M胞嘧啶甲酸溶液，同时以20mL/min(5mmol/h)通入氟(10％，在N2中)。反应进行90分钟，蒸发收集的馏分，残余物用水(7mL)重结晶。过滤后，将产物在减压下干燥，得到5-氟胞嘧啶(0.49g，63％收率)，为褐色粉末。熔点：295-300℃(分解)，([M]+129.0337，要求[M]+：129.0338)；IR(cm-1):3384,3092,2724,1665,1624,1551,1454,1216；1HNMR(400MHz,D2O+DCl)7.83(1H,d,3JHF4.8Hz)；19FNMR(400MHz,D2O+DCl)-169.7(1F,d,3JHF4.8Hz)；13CNMR(100MHz,D2O+DCl):130.67(d,2JCF29.6Hz),135.25(d,1JCF232Hz),147.88,153.65(d,2JCF23.4Hz)；MS(ASAP):111(37％,[M+H-F]+),129(8％,[M]+),130(100％,[M+H]+).结果与讨论本发明人想要3步从商品化学品合成胞嘧啶，随后直接氟化，并评估这种缩短的合成路线放大的适应性和绿色度量。方程式2-发明人提出的氟胞嘧啶的合成第一步涉及溴乙醛缩二乙醇与氰化钠在DMSO中反应，得到所需产物，蒸馏后收率为80％，在文献中已有报道(J.Am.Chem.Soc.1975,97,7152-7157(收率80％,NaCN,DMSO)；J.Org.Chem.1945,10,76-85(收率低)；Just.Leib.Ann.Chem.1978,1946-1962)。该反应使用高浓度的条件，这有望放大。第二步描述了在甲苯或二甲苯溶剂中，如何通过脲和氰基乙醛二乙基缩醛以良好收率缩合获得胞嘧啶。该步骤也已经在先报道过(US5026852)。步骤3是发明人研究的关键。文献中公开了许多胞嘧啶氟化的方法，但大部分由于它们使用无法获得的试剂(CF3OF)已经过时(J.Chem.Soc.Chem.Comm.1972,18)。文献中已经提到胞嘧啶的直接氟化，但直接氟化分离产物的唯一方法是在-50℃下使用无水氟化氢作为溶剂，这使得该方法非常危险并且难以处理(Eur.Pat.Appl.63352,1982)。在另一篇出版物中，Visser等人使用[18F]F2，放射性标记的18F-氟，以检测乙酸中胞嘧啶直接氟化的机制。氟胞嘧啶被观察到以低放射化学产率(20-25％)获得，并且存在各种其它氟化杂环(J.Chem.Soc.Perkin1.,1988,1203；J.Org.Chem.1986,1466)。步骤1：使用氰化物源合成氰基乙醛缩二乙醇。方程式3-使用氰化物合成氰基乙醛缩二乙醇。通过文献方法，从溴乙醛缩二乙醇和氰化钠有效地制备氰基乙醛缩二乙醇(J.Am.Chem.Soc.1975,97,7152-7157)。该反应在二甲基亚砜中在80℃下进行，然后用水淬灭并用乙醚萃取产物。用盐水洗涤醚萃取物多次，真空蒸馏后分离产物，收率80％。这个反应表明这种策略是潜在可行的。步骤2：胞嘧啶的合成Durham以0.1mol(11g)的规模重复了胞嘧啶的文献合成方法(US5026852)，在重结晶后，得到纯胞嘧啶，收率为57％。在该反应中，使用滴液漏斗，在1小时内，将氰基乙醛缩二乙醇加入到脲和乙醇钠在间二甲苯中的回流混合物中。回流3小时后，从混合物中蒸馏出乙醇，将混合物冷却至室温，加入水以溶解胞嘧啶钠盐。分离相后，用1当量的乙酸中和水相，使残余物结晶。过滤结晶产物，用水洗涤并在减压下干燥。以这种方式获得的胞嘧啶足够纯以进一步用于氟化反应。无重结晶，该产品有黄色，但通过1HNMR光谱法检测无明显杂质(图7)。图1显示未重结晶粗品胞嘧啶的1HNMR。在另一批次中，当为20g的规模时使用机械搅拌，得到粗产物的收率为89％。在原始出版物中，溶剂(二甲苯)在没有经过任何处理在下一批次循环利用，导致产率略有提高。检测了一种更绿色的溶剂对甲基异丙基苯，来自天然产物柠檬烯的替代品，以67％未优化的收率获得胞嘧啶。通过优化和强化，该反应可以变成绿色方法。显然，工业上的工艺开发部门给予足够的投资将能够提高产率。方程式4-从氰基乙醛和脲合成胞嘧啶步骤3：氟胞嘧啶的合成胞嘧啶可溶于甲酸，用于直接氟化的优选介质应归于增强反应控制，并且迄今制备的最浓溶液为160g/L(1.45M)，并且有望用于未来的工艺强化。常规批次制备在我们的标准100mL氟化反应器中进行批次氟化。将胞嘧啶溶解在批次反应器中的甲酸中并在氮气中用10％氟以40mL/min(10mmol/h)氟化。在氮气中用10％氟在室温下进行反应，得到粗品混合物，其主要含有所需产物(通过19FNMR光谱法为约50％，δ-170ppm，双重峰)和一个主要的二氟化副产物(δ-114，2JFF279Hz，3JHF6Hz)-131ppm(dd,2JFF279Hz,3JHF3Hz))以及几种其它副产物(图2)。图2显示批次氟化后回收的粗品产物混合物的19FNMR。二氟化的副产物IV在之前的文献中已经提出，但没有19FNMR数据。两个氟原子不是等价的，因此大型的F-F耦合和H-F耦合之间的差异。表2证明了在增加量的氟的情况下胞嘧啶的转化。随着氟的过量增加，二氟化副产物的量也增加。表1：胞嘧啶的分批氟化重结晶能有效地除去所有二氟化有机杂质，但是未反应的原料与所需的氟胞嘧啶产物的分离是非常困难的。因此，反应必须进行至100％转化。在这种情况下，在从水中重结晶后，可以分离所需的单氟化产物作为唯一的氟化产物(图3和4)。在所有原料消耗后，从水中结晶后，分离出氟胞嘧啶，收率38％。基于19FNMR光谱实验，5-氟胞嘧啶从水性重结晶中的回收率很好，因为液体仅含有痕量的所需产物。图3显示通过批次氟化合成的氟胞嘧啶的1HNMR。图4显示通过批次氟化合成的氟胞嘧啶的19FNMR。总之，这些初步结果表明，批次氟化方法可以良好的产率合成氟胞嘧啶，但大量二氟化产物的形成导致相当大的浪费。在如下所述的各种流动反应器系统中了使用连续流动反应器可能导致不同的产物分布和胞嘧啶的氟化。连续流动过程-单通道反应器(0.5mm通道宽度)在我们的实验室中开发单通道微反应器，用于使用元素氟的选择性氟化(图5)。反应器由具有0.5mm深和0.5mm宽的通道的镍或不锈钢板构成，其覆盖透明含氟聚合物(聚(氯三氟乙烯))和不锈钢板。反应器还配备有热交换器通道，以便在需要时能够有效地冷却。通过注射泵引入在合适溶剂中底物的溶液，同时通过质量流量控制器引入氟气。将来自反应器的混合物收集在一圆底烧瓶中，其与用于中和过量的氟的碱石灰尾气吸收装置连接。图5显示在胞嘧啶的连续流动氟化中使用的单通道微反应器的示意图。使用连续流动微反应器系统，在氮气中用10％氟气氟化胞嘧啶。氟对胞嘧啶流量的筛选显示，1.5当量的氟气导致胞嘧啶的完全转化，与批量中类似反应相比，以高的多的收率获得纯的氟胞嘧啶。反应进行约2小时(胞嘧啶流量2mmol/h)，蒸发溶剂，粗产物从4mL水中重结晶，通过1H和19FNMR光谱测定最终产物的组成。表2：胞嘧啶的连续流氟化*还观察到一些其他未鉴定的氟化副产物。所有反应的一种粗产物的1HNMR谱显示，在混合物中存在明显较小量的二氟化副产物(IV.)，这清楚地证明了流动系统相对于批次反应的优势，这是由于F2和反应混合物之间的接触时间减少。连续流动过程-大口径(1.4mmID)不锈钢管氟化尽管有几个多通道反应器被开发用于氟化，但在微反应器中放大可能是具有挑战性的。不是增加通道的数量，增加反应其的直径和体积就可以提供用于放大的更简单的选择。当反应在标准的螺旋的1m长不锈钢管(1.4mmID)中进行时，以4mmol/h速率观察到类似的分离收率(63％)和原料的完全转化。通过两个反应器的显著更长的停留时间(约5分钟对10-15秒)可以解释更好的转化率和更低的氟过量。应注意，这些停留时间涉及液相停留时间(即酸中胞嘧啶)。气相和液相基本上不混溶。表3：不锈钢管反应器中胞嘧啶的氟化*使用HPLC泵代替注射泵。图6为使用不锈钢管连续流动装置对胞嘧啶进行氟化的粗品产物混合物的1HNMR谱图，显示存在二氟化副产物。图7为使用不锈钢管连续流动装置对胞嘧啶进行氟化的粗品产物混合物的19FNMR谱图，显示存在二氟化副产物。图8为使用不锈钢管连续流动装置合成的纯氟胞嘧啶的1HNMR谱图。图9为使用不锈钢管连续流动装置合成的纯氟胞嘧啶的19FNMR谱图。图10为使用不锈钢管连续流动装置合成的纯氟胞嘧啶的13CNMR谱图。图11为使用不锈钢管连续流动装置合成的纯氟胞嘧啶的红外谱图。图12为用于比较氟胞嘧啶的SDBSIR库谱。氟胞嘧啶IMI方法的绿色度量使用我们的初始数据，从相对较小规模的方法中获得，我们能够计算PMI度量，用于与来自5-氟尿嘧啶的确定的氟胞嘧啶合成进行比较。胞嘧啶的合成和氟化的数据示于表4中。表4：DurhamPMI指数/IMI方法步骤名称/编号胞嘧啶氟化(管反应器)底物质量(g)44.220.66试剂质量(g)30.730.28溶剂质量(g)60.005.40水质量(g)70.007.00步骤PMI10.3527.22底物、试剂、溶剂步骤PMI6.8112.94底物和试剂步骤PMI3.781.92溶剂步骤PMI3.0311.02水步骤PMI3.5314.29累积PMI10.3539.81底物、试剂、溶剂累积PMI6.8120.77底物和试剂累积PMI3.785.67溶剂累积PMI3.0315.10水累积PMI3.5319.05方法指标看起来很有前景，考虑到只进行了初始的小规模反应，放大规模我们可以合理地预期更好的收率和产品回收率。与从5-FU三步合成的PMI为87相比，这两个步骤的PMI约为40。最大的废物来源是水(占PMI的48％)，因为第一步涉及从水溶液中沉淀，并且在氟化后，通过从水中重结晶(约10mL/g)纯化产物。有机溶剂的使用不是过量的，并且两种溶剂都可以再循环利用。实际上，水和溶剂消耗的优化应该进一步降低累积PMI，并且可以从总值中减去回收/重复使用的溶剂。结论本发明的方法提供了优于现有技术的显著优点，其包括：从商品化学品中最多3个步骤；所有化学品都很廉价；对流动方法(氟化阶段)的潜在应用，使多步骤方法中有价值的氟化材料损失最小化；氟化发生在最终步骤(后期)；溶剂，反应条件和废物对环境友好；扩大商业吸引力，给予用于各种药物包装的氟胞嘧啶的高容量和价值。当前第1页1 2 3