作为突变型异柠檬酸脱氢酶1抑制剂的异噁唑衍生物的制作方法

技术特征：

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

式中，

Z-Y表示N-O或O-N；

R¹表示任选具有1至3个独立选自下述A组的取代基的苯基，或表示任选具有1至3个独立选自下述A组的取代基的吡啶基；

R²表示-NR²¹R²²、任选具有1至3个独立选自下述B组的取代基的C₁～C₆烷基、任选具有1至3个独立选自下述C组的取代基的C₃～C₆环烷基、或于环内具有1或者2个的独立选自氮原子和氧原子的杂原子的4员至6员的杂环基；

该4员至6员杂环基任选具有1至3个独立选自下述C组的取代基，且于该杂环内任选连接桥接结构,或者1个C₃～C₆环烷基环任选通过螺键连接到所述杂环上；

R²¹及R²²分别独立表示氢原子、C₁～C₆烷基或-C(＝O)R²³；

R²³表示C₂～C₆烯基或C₂～C₆炔基；

R³表示下述式(II)至下述式(IV)中任一个

式中，

R³¹表示可由氢原子、卤素原子、任选被1至3个卤素原子取代的C₁～C₆烷基、C₃～C₆环烷基或C₁～C₆烷基羰基；

R³²表示氢原子或C₁～C₆烷基，或

R³¹及R³²任选一起形成环己烷环；

R³³表示氢原子或C₁～C₆烷基，或

R³²及R³³任选一起形成环丙烷环；

R³⁴表示氢原子或C₁～C₆烷基；

R³⁵表示C₁～C₆烷基；

R³⁶表示氢原子或C₁～C₆烷基；

R³⁷表示氢原子或C₁～C₆烷基，或

R³⁶及R³⁷任选一起形成苯环；

R³⁸表示氢原子或卤素原子；

X表示氮原子或CH；

W表示氮原子或CH；

虚线表示单键或双键，

A组：卤素原子、C₁～C₆烷基和C₁～C₆烷氧基；

B组：卤素原子、羟基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆烷基氨基和二C₁～C₆烷基氨基；

C组：C₂～C₆烯基、卤素原子、羟基、氰基、任选具有1至3个独立选自下述D组的取代基的C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、-NR²¹¹R²¹²、-C(＝O)R²¹³和-SO₂R²¹³；

R²¹¹及R²¹²分别独立表示氢原子或C₁～C₆烷基；

R²¹³表示C₂～C₆烯基或C₂～C₆炔基；

D组：氨基、C₁～C₆烷氧基、二C₁～C₆烷基氨基、氧代基、C₃～C₆环烷基。

2.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中在式(I)中，R¹表示任选具有1至3个独立选自上述A组的取代基的苯基。

3.如权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中在式(I)中，

R²表示任选具有1至3个独立选自上述B组的取代基的C₁～C₆烷基，或环内具有1或2个独立选自氮原子和氧原子的杂原子的4至6员的脂肪族杂环基，

该4至6员的脂肪族杂环基任选具有1至3个独立选自上述C组的取代基。

4.如权利要求1至3中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐，其中在式(I)中，R²表示下列之一，

5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中在式(I)中，R³表示下述式(IV)或下述式(V)，

其中，

R^3a表示氢原子或任选被1至3个卤素原子所取代的C₁～C₆烷基，

R^3b表示氢原子或C₁～C₆烷基，

R^3c表示氢原子或C₁～C₆烷基，

R^3d表示氢原子或C₁～C₆烷基，

R^3e表示氢原子或卤素原子，

虚线表示单键或双键。

6.如权利要求1至5中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐，其中在式(I)中，R³表示下列之一，

7.通式VI的化合物或其药学上可接受的盐：

式中，

R⁴、R⁵及R⁶分别独立表示氢原子或卤素原子，

R⁷表示下列之一，

R⁸和R⁹分别独立表示氢原子或C₁～C₆烷基。

8.通式VII的化合物或其药学上可接受的盐：

式中，

R¹⁰、R¹¹和R¹²分别独立表示氢原子或卤素原子，

R¹³表示下列之一，

R¹⁴分别独立表示氢原子或C₁～C₆烷基。

9.化合物或其药学上可接受的盐，该化合物选自：

(2E)-3-(1-{[5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-唑-4-基]羰基}-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸

(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸

(2E)-3-(1-{[5-(叔丁基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-唑-4-基]羰基}-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸

(2E)-3-(1-{[3-(2,4-二氯-6-氟苯基)-5-(2-氟丙烷-2-基)-1,2-唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸

(2E)-3-(1-{[3-(2,4-二氯苯基)-5-(2-氟丙烷-2-基)-1,2-唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸

(2E)-[1-{[5-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-唑-4-基]羰基}-3,4-二氢苯并[cd]吲哚-5(1H)-亚基]乙酸

(2E)-3-(1-{[5-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸

(2E)-[1-{[5-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-3-(2,4-二氯-6-氟苯基)-1,2-唑-4-基]羰基}-3,4-二氢苯并[cd]吲哚-5(1H)-亚基]乙酸

(2E)-[1-{[5-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-3-(2,4-二氯-5-氟苯基)-1,2-唑-4-基]羰基}-3,4-二氢苯并[cd]吲哚-5(1H)-亚基]乙酸

(2E)-[1-{[5-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-3-(2,4-二氯苯基)-1,2-唑-4-基]羰基}-3,4-二氢苯并[cd]吲哚-5(1H)-亚基]乙酸。

10.(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸或者其药学上可接受的盐。

11.(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸叔丁基胺盐。

12.(2E)-[1-{[5-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-唑-4-基]羰基}-3,4-二氢苯并[cd]吲哚-5(1H)-亚基]乙酸或者其药学上可接受的盐。

13.(2E)-[1-{[5-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-唑-4-基]羰基}-3,4-二氢苯并[cd]吲哚-5(1H)-亚基]乙酸叔丁基胺盐。

14.突变型异柠檬酸脱氢酶1抑制剂，该抑制剂包括如权利要求1至13中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐作为活性成分。

15.D-2-羟基戊二酸产生抑制剂，该抑制剂包括如权利要求1至13中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐作为活性成分。

16.药物组合物，该药物组合物包括如权利要求1至13中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐作为活性成分。

17.对抗具有突变型异柠檬酸脱氢酶1基因突变的肿瘤的抗肿瘤剂，该抗肿瘤剂包括如权利要求1至13中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐作为活性成分。

18.如权利要求17的抗肿瘤剂，其中所述肿瘤为脑瘤(包括神经胶质瘤)、急性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤、外周T细胞淋巴瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、胆管癌、原始神经外胚层肿瘤、B淋巴母细胞性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、前列腺癌、结直肠癌或甲状腺癌。

19.如权利要求1至13中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐，用于治疗具有突变型异柠檬酸脱氢酶1基因突变的肿瘤的治疗方法中。

20.如权利要求19的化合物或者其药学上可接受的盐，其中所述肿瘤为脑瘤(包括神经胶质瘤)、急性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤、外周T细胞淋巴瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、胆管癌、原始神经外胚层肿瘤、B淋巴母细胞性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、前列腺癌、结直肠癌或甲状腺癌。

21.如权利要求1至13中任一项的化合物或者其药学上可接受的盐在生产用于治疗具有突变型异柠檬酸脱氢酶1基因突变的肿瘤的药物组合物中的用途。

22.如权利要求21的用途，其中所述肿瘤为脑瘤(包括神经胶质瘤)、急性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤、外周T细胞淋巴瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、胆管癌、原始神经外胚层肿瘤、B淋巴母细胞性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、前列腺癌、结直肠癌或甲状腺癌。